Ниволумаб при раке желудка

Роль иммунной системы

Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.

Иммунотерапия: вакцины против рака

Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.

В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).

Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.

В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность . В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.

Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.

Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.

Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.

Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).

В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].

Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.

Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.

1. Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-1433.
2. Burnet FM. Cancer: a biological approach. Brit Med J. 1957; 1: 841-847.
3. Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970; 13: 1-27.
4. Thomas L. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive states. Sherwood Lawrence, MD New York, Paul B. Hoeber, Inc., 1959, 667 pp.
5. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-998.
6. Van der Bruggen, Traversari C, Chomez P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991; 254: 1643-1647.
7. Inoue H, Mori M, Honda M, et al. The expression of tumor-rejection antigen ‘MAGE’ genes in human gastric carcinoma. Gastroenterology. 1995; 109: 1522-1525.
8. Fukuyama T, Yamazaki T, Fujita T, et al. Helicobacter pylori, a carcinogen, induces the expression of melanoma antigen-encoding gene (Mage)-A3, a cancer/testis antigen. Tumor Biol. 2012; 33: 1881-1887.
9. Yang J, Li ZH, Zhou JJ, et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice. Chin J Cancer. 2010; 29: 359-364.
10. Masuzawa T, Fujiwara Y, Okada K, et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer. Int J Oncol. 2012; 41: 1297-1304.
11. Yamaue H, Tanimura H, Tsunoda T, et al. Clinical application of adoptive immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes induced from tumor-infiltrating lymphocytes. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25: 978-989.
12. Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002; 8: 1767-1771.
13. Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006; 26: 2237-2242.
14. Jiang JT, Shen YP, Wu CP, et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 6155-6162.
15. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209.
16. Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 16: 1662-1672.
17. Segal N. Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002).
18. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Prc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4275-4280.
19. Duraiswamy J, Kluger H, Callahan MK, et al. Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors.Cancer Res. 2013; 369: 122-133.
20. Callahan M, Bendell J, Chan E, et al. Phase I/II, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined with ipilimumab advanced or metastatic solid tumor. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS3114).
21. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144.
22. Robert C, Ribas A, Wolchok JD,e t al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384: 1109-1111.
23. Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer. Annals Onc. 2014; Suppl 5: v1-v41.

Поделиться |

Опдиво — это коммерческое название препарата ниволумаб. Он относится к группе иммунопрепаратов — ингибиторов контрольных точек. Иммунотерапия — одно из наиболее современных и перспективных направлений в лечении рака. В настоящее время ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легкого, почки и при некоторых других онкологических заболеваниях.

Что такое иммунотерапия рака?

Иммунотерапия — это совокупность методов лечения, которые направлены на то, чтобы активировать иммунную систему и заставить ее уничтожать опухолевые клетки. Бурное развитие этого направления в последние годы происходит благодаря достижениям молекулярной генетики, генной инженерии. Многие исследователи и врачи возлагают на иммунотерапию большие надежды. Зачастую она помогает продлить жизнь пациентов с запущенным раком, которым не помогают классические химиопрепараты.

В настоящее время в онкологии применяют разные виды иммунотерапии: противораковые вакцины, перепрограммированные T-лимфоциты, цитокины, онколитические вирусы.

Отдельную группу составляют ингибиторы контрольных точек, которые можно одновременно отнести к иммунопрепаратам и таргетным препаратам. Каждый из этих препаратов имеет определенную мишень — молекулу (контрольную точку), которая подавляет работу иммунной системы и мешает ей атаковать опухоль.

В корме контрольные точки нужны для того, чтобы иммунитет мог сдерживать себя и не атаковать здоровые ткани. Это предотвращает аутоиммунные заболевания. Раковые клетки могут использовать контрольные точки для защиты.

Какую контрольную точку блокирует опдиво?

Однако, на поверхности T-лимфоцитов есть особые белки-рецепторы — PD-1. Опухолевые клетки могут выставлять на своей поверхности белок-лиганд этого рецептора — PD-L1. PD-1 и PD-L1 подходят друг к другу, как ключик к замочку. В итоге T-лимфоцит не может активироваться и не атакует опухоль.

Ниволумаб блокирует белок PD-1, в итоге T-лимфоцит больше не получает отрицательного сигнала. Он снова способен активироваться и уничтожать раковые клетки.

При каких онкологических заболеваниях применяют опдиво?

В настоящее время доказано, что опдиво может принести пользу при ряде онкологических заболеваний. Его применяют отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Меланома. Ниволумаб часто применяют при меланоме на поздних стадиях, нередко его назначают в комбинации с другим ингибитором контрольных точек — ервоем (ипилимумабом). Показания к применению препарата:

• Меланома, которая не может быть удалена хирургическим путем, либо имеет метастазы.
• Меланома, которая была удалена хирургическим путем, но успела дать метастазы.
• Для предотвращения рецидива после того, как была удалена меланома и пораженные раковыми клетками лимфатические узлы.

Немелкоклеточный рак легкого. Опдиво применяют, если опухоль сопровождается метастазами, и если не помогает химиотерапия препаратами платины (на фоне лечения опухоль растет, состояние пациента ухудшается). Если в раковых клетках выявлены определенные мутации, лечение начинают соответствующими таргетными препаратами, если они не помогают — назначают ниволумаб.

Рак почки. Опдиво назначают при злокачественных опухолях почек на поздних стадиях, когда не помогают другие препараты.

Рак мочевого пузыря. Препарат применяют при уротелиальной карциноме, локальной или с метастазами, если опухоль растет на фоне терапии химиопрепаратами на основе платины.

Рак головы и шеи. Ниволумаб может быть эффективен при плоскоклеточном раке, который рецидивировал или метастазировал, если неэффективны химиопрепараты.

Рак печени. Препарат применяют при гепатоцеллюлярной карциноме, утратившей чувствительность к сорафенибу.

Колоректальный рак. Опдиво может помочь взрослым и детям старше 12 лет, страдающим раком толстой и прямой кишки, который метастазировал и не реагирует на препараты: фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан.

Лимфома Ходжкина. Препарат может помочь, если опухоль прогрессирует или рецидивировала после:

• аутологичной трансплантации стволовых клеток и лечения препаратом брентуксимаб ведотин;
• применения, как минимум, трех видов лечения, включая аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

В настоящее время продолжаются исследования эффективности препарата опдиво при различных онкологических заболеваниях.

Как применяют ниволумаб?

Препарат производится в виде раствора для внутривенных инфузий. Используют обычную капельницу или порт-систему, если она была имплантирована пациенту по показаниям. Процедура в среднем продолжается один час.

У некоторых пациентов возникает реакция на инфузию, она проявляется в виде таких симптомов, как лихорадка, озноб, зуд, покраснение и сыпь на коже, нарушение дыхания, сильная слабость, головокружение. О любых неприятных ощущениях нужно сообщить врачу. Доктор может замедлить скорость инфузии или прекратить ее совсем.

Периодичность процедур бывает разной:

• Если ниволумаб применяют отдельно: 1 раз в 2 недели.
• Если ниволумаб применяют в сочетании с ипилимумабом: 1 раз в 3 недели — первые 4 дозы; затем 1 раз в 2 недели.

Лечение продолжают до тех пор, пока оно приносит положительный эффект, и у пациента не возникают серьезные побочные эффекты.

Как контролируют состояние пациента во время лечения?

В целом все таргетные препараты, включая ниволумаб, считаются более безопасными по сравнению с химиопрепаратами. Тем не менее, опдиво иногда может вызывать серьезные и даже опасные для жизни осложнения. Поэтому к курсу лечения нужно правильно подготовиться, а во время него регулярно контролировать состояние пациента.

На этапе подготовки проводят обследование. Врач задает пациенту некоторые вопросы, чтобы выяснить важную информацию:

• Были ли у вас прежде аллергические реакции на лекарства?
• Принимаете ли вы сейчас какие-либо препараты, витамины, БАДы?
• Была ли у вас пересадка органов?
• Были ли у вас когда-либо диагностированы аутоиммунные заболевания?

Женщина должна сообщить врачу, если она беременна или подозревает у себя беременность, если кормит ребенка грудью.

Во время курса лечения придется регулярно сдавать общий и биохимический анализы крови: это нужно, чтобы контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, функцию почек и печени.

Какие возможны побочные эффекты?

Чаще всего при применении опдиво возникают такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, боли в мышцах, костях и суставах, диарея, снижение аппетита, головные боли, повышенный риск инфекции дыхательных путей, кашель, тошнота, зуд и сыпь на коже, лихорадка, боли в спине и животе, запоры.

В более редких случаях возможны более серьезные осложнения:

• Воспаление и процессы рубцевания в легких (пневмонит). Проявляется в виде упорного кашля, одышки, болей в груди.
• Воспаление в кишечнике (колит) с образованием язв. Проявляется в виде диареи, увеличения количества стула, примесей крови, сильных болей в животе.
• Воспаление печени (гепатит). Проявляется в виде желтухи, сильной тошноты и рвоты, потемнения мочи, болей под правым ребром, повышенной кровоточивости.
• Проблемы с эндокринной системой (гипофизом, щитовидной, поджелудочной железой, надпочечниками). Наиболее распространенные симптомы: повышенная утомляемость, упорные головные боли, увеличение или снижение веса, головокружение, обмороки, нарушение памяти, повышенная раздражительность, запоры, выпадение волос, увеличение количества мочи, постоянная жажда, снижение сексуального влечения.
• Нарушения со стороны почек (нефрит, почечная недостаточность). Возможные симптомы: уменьшение количества мочи, примесь крови в моче, отеки в области лодыжек, снижение аппетита.
• Нарушения со стороны кожи. Проявляются в виде сыпи, зуда, волдырей, язв на слизистых оболочках.
• Воспаление мозга (энцефалит). Проявляется в виде лихорадки, головных болей, слабости, повышенной утомляемости, спутанности сознания, напряжения мышц шеи, галлюцинаций, судорог.
• Нарушения со стороны нервной системы. Проявляются в виде слабости, онемения и покалывания в руках и ногах. Могут возникать параличи.
• Нарушения со стороны глаз. Проявляются в виде болей, покраснения глаз, нарушения четкости зрения, двоения изображения.

Предотвратить эти состояния помогает правильное применение препарата, с учетом всех показаний и противопоказаний, тщательный контроль состояния пациента.

Ниволумаб и беременность

Беременность во время лечения препаратом опдиво и в течение 5 месяцев после завершения курса противопоказана. Если пациент находится в репродуктивном возрасте и планирует вести половую жизнь, нужно подобрать вместе с врачом эффективные способы контрацепции.

Кормить ребенка грудью также запрещено во время лечения и в течение 3 месяцев после него.

Неизвестно, влияет ли лечение ниволумабом на репродуктивную функцию. Если пациент планирует в будущем иметь детей, нужно сообщить об этом врачу.

Ниволумаб и вакцины

Во время курса лечения и в течение 6 месяцев после него нельзя делать прививки живыми вакцинами.

Вопросами лечения рака желудка занимаются многочисленные лаборатории, ученые, врачи. И последние десятилетия намечается значительный прогресс в этом вопросе, заметный, правда, больше в теории, чем на практике. Для многих больных заявленные прогнозы все еще остаются не вполне благоприятными. Соответственно, на фоне того, что иммунотерапия при лечении различных видов рака, в том числе почки, молочной и предстательной железы все больше специалистов проявляют интерес к вопросам применения этого метода в лечении рака желудка.

Принципы иммунотерапии

Основная задача иммунной системы – различать “чужие” клетки и организмы и изолировать их от “своих”. Соответственно, иммунотерапия предполагает, что с раковыми клетками будет бороться сам иммунитет. Правда, для этого организму необходима определенная помощь. После того, как впервые была выдвинута подобная теория, далеко не все восприняли ее серьезно, некоторые ученые напрочь отвергали даже возможность проведения экспериментов в этой области. Но вскоре способность иммунитета самостоятельно бороться с раковыми клетками была доказана, теория была полностью подтверждена на практике стала неотъемлемой частью системы иммуноредактирования рака.

Весь процесс иммунного ответа условно делят на три фазы. Это фаза устранения, равновесия и избегания. На первом этапе рост клеток опухоли может привести к некоторым изменениям в окружающих зонах, в том числе и к их локальному повреждению. В это же время иммунная система секретирует цикотины и Ɣ-интерфероны и сдерживает процесс образования новых клеток опухоли. Следующий процесс – антигенпрезентирующие дендритные клетки приступают к поглощению опухолевых антигенов, тем самым активируя Т-лимфоциты, которые и отвечают за иммунный ответ.

Самым сложным и продолжительным этапов в иммуноредактировании является этап равновесия. В этой фазе все клетки имеют динамический баланс. Но, так как в это время наблюдается генетическая нестабильность при которой раковые клетки могут быть вполне устойчивыми, они выживают и приобретают резистентность, следствием чего является фаза избегания.

При изучении иммунотерапии значимым этапом был процесс выделения первого антигена опухоли, который бы распознавался Т-клетками. Для этого был клонирован ген MAGE, который, собственно, и кодирует антигены. Эти опыты и доказали саму возможность использования иммунотерапии для лечения рака, заставив клетки иммунной системы самостоятельно находить и уничтожать “чужие” клетки.

Вакцина против рака

Такая вакцина используется для того, чтобы активировать клетки иммунной системы, улучшить ее способности распознавать раковые клетки и уничтожать их, стимулируя опухолеспецифичные Т-лимфоциты. Весь процесс выглядит примерно следующим образом: используя антиген-презентирующие клетки Т-клетки распознают опухолевые антигены. Как правило, антигены имеют довольно специфические признаки, это пептиды, расположенные внутри клетки, но на поверхности клетки имеются молекулы, которые легко распознаются Т-клетками.

В процессе изучения этого вопроса были обследованы несколько тысяч опухолевых антигенов. Но особое внимание привлек именно ген MAGE, который впервые был обнаружен у больных меланомой. Но он может быть представлен в самых различны опухолях, а также на нормальных, здоровых клетках, где ген совершенно не проявляет себя. Остальные возможные антигены являются пептидами, которые возникли вследствие каких-либо мутаций, могут быть представлены антигенами дифференцировки, избыточной экспрессии и вирусные антигены.

При раке желудка MAGE экспрессируется в 38% случаев. При проведении доклинических исследований было выявлено, каким именно образом Helicobacter pilori осуществляет индуцирование экспрессии МАGE-3. Первые опыты проводились на модели рака желудка мышей. Как следствие – была получена регрессия опухоли. На следующем этапе ученые провели исследование на 22 пациентах, имеющих диагноз рак желудка. В этой фазе исследований использовались пептиды VEGF-R1 и VEGF-R2, которые применялись совместно с цисплатиной и S-1. Итоговый результат – частичная регрессия у 55% пациентов, увеличение общей выживаемости. Дополнительно в ходе исследований было выявлено, что опухолевые антигены, которые связаны с HER2/neu, могут значительно повлиять на развитие иммунотерапии и результативность вакцинации против рака.

Еще одним видом иммунотерапии является адоптивная иммунотерапия, при которой у больного выявляют опухолевые Т-клетки и культивируют их вне организма. Затем они возвращаются пациенту уже генетически модифицированные и в несколько увеличенном количестве. В качестве активированных киллеров используются различные типы клеток, среди которых имеются и лимфоциты, особенностью которых является инфильтрация опухолей.

В одном из последних исследований принимали участие 44 больных раком желудка. Для лечения использовались тумор-ассоциированные лимфоциты, в одном случае применялась химиотерапия, а в другом – нет. Более высокая общая выживаемость наблюдалась в группе, где тумор-ассоциированные лимфоциты использовались вместе с химиотерапией. Здесь же была проверена и теория использования цитокин-индуцированных киллеров, которые были обработаны in vitro. Здесь результат был более высокий, чем при использовании только химиотерапии. При этом отмечается, что большое значение имеет специфика обработки киллеров, благодаря чему значительно уменьшается количество побочных эффектов, которые возможны при применении иммунотерапии, в том числе и жизнеугрожающих последствий лечения.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Для того, чтобы снизить негативные последствия от применяемого лечения, требуется регулировать активность Т-клеток. Для этого в процесс лечения включены несколько контрольных точек, помогающих более явно и своевременно определить возможные проблемы. Ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 и РD-1, они возникают на поверхности Т-клеток, где после активации они и передают негативный сигнал. Таким образом, осуществляется блокада этих антител, что влияет на активность самих Т-клеток, которые работают при большинстве разновидностей опухолей.

В геномных атласах рака не так давно были определены 4 опухолевых подтипа адекарциномы желудка:

• позитивные по вирусу Эпштейна-Барр;
• микросателлитные нестабильные;
• геномно-стабильные;
• с хромосомой нестабильности.

Использование подобной классификации значительно упрощает работу врача при выборе наиболее эффективного лечения. Так, подгруппа с вирусом Эпштейн-Барр, к которой относится около 15% больных раком желудка, имеет более высокую экспрессию РD-L1. Этот показатель сигнализирует о выраженном присутствии иммунных клеток, а, значит, применение ингибиторов иммунных контрольных точек будет вполне оправданным.

Тремелимумаб

Вторая фаза исследований проходила для 18 больных с раком желудка. В этом случае использовался тремелимумаб. Результат был не столь ожидаемым, но все же с положительной динамикой. Объективный ответ удалось получить лишь у 5% больных, медиана выживаемости в этом случае – 4,8 месяцев.
На основании проведенных исследований возникло предположение, что одновременное использование двух ингибиторов может обеспечить более высокий результат. В итоге был представлен новый препарат MEDI 4736, который является моноканальным антигеном IgG1. Его задача – связаться с РD-L1, препятствуя его соединению с РD-1 и СD-80. Данные, полученные на предварительном этапе, показали отличный результат, с высокой эффективностью препарата при большом количестве различных опухолей, среди которых имеется и рак желудка. На сегодня все еще продолжаются исследования MEDI 4736, используемого в качестве монотерапии и в связке с иммуномодуляторами.

Ниволумаб

Применение Ниволумаба обеспечило достаточно высокую эффективность лечения при многих видах опухоли. Это антитело является хорошим блокатором, который препятствует взаимодействию РD-1 и РD-L1. Этот препарат изначально был одобрен для лечения меланомы (нерезектабельной или метастатической), после прогрессирования при применении ипилимумабе. Несколько позже Ниволумаб одобрили и в качестве препарата для 2-й линии лечения рака легкого. Как показали исследования, Ниволумаб оказался более эффективным по сравнению с доцетакселом при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого.

Сейчас активно проводятся исследования по применению ниволумаба в качестве самостоятельного препарата или его использование комплексного применения при лечении рака желудка. Первые полученные данные показали, что использование двойной блокады РD-1 и СТLА-4 обеспечивало повышенный выброс цитокинов и приводило к увеличению пролиферации определенных Т-клеток по сравнению с блокадой лишь одного из рецепторов. Соответственно, такие показатели привели к новым этапам исследования, где ниволумаб может использоваться в монотерапии или в комплексе с ипилимумабом при лечении метастатического рака желудка, мелкоклеточного рака легкого и некоторых других видов опухолей.

Пембролизумаб

Еще один из эффективных препаратов для лечения рака – пембролизумаб. Он является гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, роль которого – блокировать совместную работу PD-1 с PD-L1 и PD-L2. На этапе исследований этот препарат показал достаточно высокие результаты. У 135 пациентов с метастатической меланомой общий ответ составил 26%,. К тому же, как показали лабораторные исследования применение пембролизумаба имеет управляемый профиль токсичности. В связи с вышеперечисленным, FDA одобрило пембролизумаб как средство для лечения меланомы. После этого были проведены исследования по применению препарата для лечения больных раком желудка. Исследования проводились среди 165 пациентов. Среди них 65 человек были PD-L1 позитивными, больше половины из них (39 человек) каждые 2 недели получали лечение в виде пембролизумаба. И у 41% в итоге отмечается уменьшение опухоли. При этом было проедено некоторое разделение на азиатскую и неазиатскую группы.

Результат азиатской популяции – 32%, неазиатской – 30%. ПО заверению самих больных и их врачей, пациенты достаточно легко перенесли лечение. Важным фактором в этом случае послужило то, что каждый из них предварительно также проходил различные этапы избавления от раковой опухоли, и, как правило, такое лечение было достаточно серьезным.

Подводя итоги

На данный момент иммунотерапия является одним из основных методов лечения многих видов рака. Несмотря на то, что первые прогнозы были вовсе не оптимистичными, результаты проведенных исследований позволили смело заявлять о том, что именно такой метод лечения может стать передовым. Особенно это касается меланомы, где особо отмечено улучшение выживаемости. А вот лечение рака желудку требует дополнительного изучения, проведения лабораторных исследований, тестирований на различных группах и в различных условиях. К тому же, изучение этого вопроса могло бы помочь в выявлении тех биомаркеров, которые были бы максимально эффективны при использовании иммунотерапии. В этом случае возможно увеличение числа пациентов с положительным результатом от применяемого лечения. К тому же, этот метод поможет выявить больных, у которых более вероятно развитие токсичности, а, значит, определить экономическую выгоду от применяемого лечения будет намного проще.