Ниволумаб отзывы принимающих при меланоме

Меланома — одна из самых агрессивных и опасных опухолей. Она рано распространяется на близлежащие лимфатические узлы и дает метастазы в различные органы.

Распространенность меланомы постоянно растет во всем мире, в том числе и в России. Еще совсем недавно наличие метастазов и невозможность удалить опухоль хирургическим путем означали для больного неминуемую смерть.

В последние годы появились новые эффективные препараты, которые помогают увеличить выживаемость пациентов с меланомой на поздней стадии. Одно из наиболее перспективных современных направлений — иммунотерапия.

Клетки с поврежденными генами, способные давать рост злокачественной опухоли, постоянно образуются в организме любого человека. Но иммунная система вовремя находит и уничтожает их. Когда количество переродившихся клеток достигает определенной критической величины, защитные механизмы перестают адекватно работать. Иммунные клетки не реагируют на опухоль, не атакуют её.

Также эффективными средствами для борьбы с меланомой на поздних стадиях являются ингибиторы BRAF — белка, который образуется в результате мутации в одноименном гене и запускает процесс бесконтрольного размножения клеток. Поговорим о каждом из этих препаратов подробнее.

Кейтруда

Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Показания к применению Кейтруды:

метастазирующая меланома на поздних стадиях;
неоперабельная меланома;
отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).

Опдиво

Опдиво (другое название — Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител, одобренный FDA в конце декабря 2014 года.

По механизму действия препарат представляет собой аналог Кейтруды. Он блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки.

Показания к применению препарата:

прогрессирующая неоперабельная меланома;
отсутствие эффекта от лечения Ипилимумабом;
меланома, при которой имеется мутация гена BRAF, но применение ингибиторов BRAF не приносит эффекта.

Эффективность Опдиво была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев.

Ервой

Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года.
Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.

Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.

На поверхности иммунных клеток, — Т-лимфоцитов, — находится особый рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит.

При применении Ервоя пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80% и более: это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении раковой интоксикации, повышении качества жизни. Ервой дает более медленный эффект, чем Зелбораф и другие ингибиторы BRAF (см. ниже). Но он действует более продолжительно.

В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул.
Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году.
Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF.
BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста.
В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

избыточное деление клеток;
ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли.
Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF.
Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Показания к применению препарата:

метастазирующая меланома на поздних стадиях;
неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

Европейская онкологическая клиника сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Иммунотерапия интерфероном при меланоме

Интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2) — препараты, которые относятся к классу цитокинов, веществ, которые стимулируют иммунную систему. Их вводят внутривенно или под кожу. Цитокины могут быть назначены в двух случаях:

При меланоме IV стадии. Интерферон и интерлейкин могут уменьшать размеры опухоли примерно на 10–20%. Их можно сочетать с химиопрепаратами.
В качестве адъювантной терапии после операции. Цитокины применяют при меланомах, которые прорастают достаточно глубоко в кожу, в результате чего после хирургического лечения повышен риск рецидива. Интерферон-альфа и ИЛ-2 помогают предотвращать рецидивирование, но пока нет доказательств того, что они повышают выживаемость.

Во время лечения могут возникать такие побочные эффекты, как лихорадка, боли, озноб, депрессия, повышенная утомляемость. Иногда нарушаются функции печени и сердца.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Отзывы об иммунотерапии при меланоме в Европейской клинике

Только больница. Там эту родинку отправят на исследование и скажут о ней всё. Так вот, лечить мне хотели химией. То есть не то, что хотели, а доктор сказала, что точно надо будет проводить химиотерапию. На всякий случай я обратилась в частную клинику, и там мне прямо с порога сказали, что никакой химиотерапии делать нельзя. Она работает только в 10% случаев, а ущерба для организма в десять раз больше чем пользы. Теперь есть препараты иммунотерапии. Это когда организм и сам может справиться, только ему надо помочь. Они есть ещё не во всех больницах, поэтому в предыдущей мне и назначали химию. Но это, что называется, по-старинке. А вот на иммунотерапию я согласилась и приняла решение лечиться здесь. И не зря, как видите. Чувствую себя прекрасно. Само лечение было не сказать чтобы тяжёлым — мне удалили участок кожи, с которого я удаляла родинку (сейчас под лопаткой просто очень светлое пятно с такой тонкой кожей на фоне моего многолетнего загара). А потом препарат. Результат, чтоб не сглазить, наилучший. По последним анализам, болезнь ушла. А вот загорать и кое-что есть мне всё ещё нельзя. Да уже как-то и не хочется, после таких приключений. Не думаю о том, что случилось бы, если бы не эти великие доктора. И никому не советую много думать — просто ищите решения и они найдутся.

О том , как действует

Опдиво (ниволумаб).

10.08.2017

— Здраствуйте. Нужно ли продолжать прием тафинлар до начала другого лечения. Метастазы в легкие 3 шт , восемь месяцев принимаю Nафинлар . В первое время значительное сокращение размеров. Сейчас два умеренно уменьшаются по мм в месяц. Один растет до см в месяц. Врач отменил Тафинлар жду назначения другого лечения. Принимать его или не стоит? Спасибо.

— Добрый день! Если есть возможность, то я бы принимал.

Другое лечение -это Кейтруда, или Опдиво. Нужно начинать как можно быстрее , т.к иммунотерапия начинает действовать не сразу, а в течении 2х и более месяцев.

07.03.2018

— Здравствуйте. Можно ли считать пять дней задержкой между курсаму Опдиво если предписано принимать раз в две недели . Спасибо.

Я не сталкивался с такими ситуациями и ничего об этом не читал. Могу только сказать то, что думаю: Думаю, что ничего страшного не случится. Ингибиторы иногда прерывают на несколько дней, если побочки уж очень сильные, а потом снова возобновляют.

09.08.2018

— Здравствуйте.Писал Вам ранее по лечению метастаз меланомы. Сейчас лечусь Опдиво по полису 9 месяцев . В состоянии ремиссии. В мед учр. предлагают перейти на Кейтруду ввиду отсутствия поставок или лечиться в другом учр. Опдиво. На Ваш взгляд ,может ли переход иметь позитивные или негативные последствия. Или добиваться Опдиво. Спасибо.

НИКАКИХ ПЕРЕХОДОВ! Никто (вообще никто) не сможет предсказать реакцию организма на такой переход. Тем более что ремиссия имеет место быть!
По этому, пинайте их и добивайтесь продолжения лечения!

22.11.2018

— Здравствуйте Вадим. Можно ли считать стабилизацию в лечении меланомы Опдиво окончанием приема этого препарата? Лечусь Опдиво год по полису . Есть положительные результат . Сейчас врач отменяет препарат за отсутствием терапевтического эффекта . Действительно ли нужна остановка? На сколько я знаю, другого лекарства нет и что при прогрессировании будет возврат на предыдущую линию таргетов т.е дабрафениб? Который имел непродолжительное действие и при смене препаратов было быстрое прогрессирование. На сколько я понимаю ремиссия имеет непрогнозируемое время. Прав ли врач ? На что могу еще рассчитывать? Чем могу себе помочь. Прилагаю посл. ПЭТ .Спасибо.

Супер! Т.е. по факту было три метастаза в легком, таф не помог, а после курса Опдиво все пропало. Я правильно понимаю?
Когда был предыдущий ПЭТ КТ ? Можете результат прислать?
Т.е. меня интересует — сколько предположительно времени прошло с момента исчезновения мтс. (это чисто академическо-статистический интерес, т.к. я не могу сказать сколько времени нужно капать Опдиво после их исчезновения).

Но теоретически ВСЕ. Год приема Опдиво, победа… можно заканчивать.

Вот пример: /vse/israel/lechenie-v-israele/diagnostika-melanomy-rossiya-ili-izrail-otzyv-pacyenta/ у Маринки все хорошо на сегодняшний день. Прошло 2,5 года после отмены Опдиво.

Если через какое-то время произойдет рецидив (ну вдруг), то
А) есть Ервой, который включили в ЖНВЛП на 2019г
Б) можно снова пить Таргеты (с окончания приема прошел уже год и даже сейчас их можно снова пробовать)
В) Скоро будут результаты КИ по Релатлимабу (в блоге есть инфа по нему)
С)…. исследования идут

Вот так. Я вас категорически поздравляю!

А теперь история лечения меланомы Опдиво в картинках:

ПЭТ КТ 22.09.2016

Начало курса Тафинлара+Мекинист

ПЭТ КТ 20.02.2017

Продолжаем Тафинлар + Мекинист. Есть положительная динамика. Внизу вставка — это сфотографированная вторая страница заключения.

ПЭТ КТ 25.10.2017

Прогрессирование. Переходим на Опдиво (ниволумаб). Так же две странички

ПЭТ КТ май 2018

Приблизительно с мая начались положительные изменения

ПЭТ КТ сентябрь 2018

Тут интересно про внутрегрудные лимфоузлы.

ПЭТ КТ от 18.11.2018

Полная победа и ремиссия.

Вот так работает иммунотерапия.

Появилось два вопроса, на которые я бы хотел увидеть ответы (мнения) в комментариях:

1 Надо ли продолжать курс Опдиво больше года в случае полной ремиссии?

2 Можно ли чередовать Опдиво и Кейтруду? Я считаю что нельзя.

З.Ы Все крашено перекрашено, т.к. сначала меня попросили не выкладывать результаты ПЭТ КТ и я с перепугу постарался вообще все замазать … лишь бы картинки опубликовать

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома, дакарбазин, ингибиторы, ипилимумаб, Ниволумаб, Опдиво

Яркий дебют Опдиво в меланоме

Заместитель директора по онкологии Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова, д.м.н., профессор Людмила Григорьевна ЖУКОВА рассказала о ярком дебюте Опдиво. Это один из первых препаратов, активирующих противоопухолевый иммунный ответ, продемонстрировавших эффективность не только в отношении меланомы, но и других злокачественных новообразований.

Еще 15 лет назад меланома считалась фатальным заболеванием: общая выживаемость больных метастатической меланомой не превышала 6–9 месяцев 1 . Появление в реальной клинической практике новых иммуноонкологических препаратов (ингибиторы CTLA-4, PD-1) позволило увеличить общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой.

Меланома характеризуется максимальным количеством соматических мутаций. Высокая частота мутаций способствует повышенной экспрессии неоантигенов, которые могут запускать начальные процессы иммунной реакции организма. С последующим введением онкоиммунных препаратов эта реакция усиливается и улучшается ответ на иммунотерапию 2–4 .

Инфильтрация опухоли цитотоксическими (СD8+) Т-лимфоцитами определяет более благоприятный прогноз заболевания. Показатель выживаемости больных метастатической меланомой с высоким уровнем инфльтрации цитотоксическими T-клетками достоверно (р = 0,0001) выше, чем у больных с низким уровнем инфильтрации Т-клеток 5 .

Агрессивная атака меланомы требует активной защиты. Важно поддержать начавшуюся иммунную реакцию.

Ипилимумаб – первый иммуноонкологический препарат, ингибитор рецептора CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов, блокирование которого приводит к активации противоопухолевого иммунитета. В клинических исследованиях у пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб, трехлетняя общая выживаемость составила 22%, при этом кривая далее переходит на плато 6 . Открытие пути CTLA-4 принадлежит Джеймсу Эллисону.

Блокирование рецепторов PD-1, расположенных также на поверхности T-лимфоцитов, является вторым способом активации противоопухолевого иммунного ответа. За открытием этого пути активации стоит Тасуку Хондзе. Открытие этих рецепторов и разработка противоопухолевой терапии, в основе которой лежит ингибирование контрольных точек иммунного ответа, стали настоящим открытием в онкологии, за которое в 2018 г. ученые были удостоены Нобелевской премии по медицине.

Представителем блокаторов PD-1 является ниволумаб (Опдиво) 7 .

Ниволумаб – моноклональное антитело, которое связывается с рецептором PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов и блокирует инактивирующее влияние этого рецептора на иммунный ответ. Опухолевые клетки, экспрессирующие на своей поверхности лиганды к PD-1-рецептору – PD-L1 и PD-L2, не могут ускользать от иммунного ответа 7 .

В рандомизированном клиническом исследовании III фазы CheckMatе 066 сравнивали эффективность монотерапии ниволумабом и дакарбазином у пациентов с BRAF-негативной меланомой. Ниволумаб продемонстрировал преимущество перед дакарбазином. Одногодичная общая выживаемость в группах ниволумаба и дакарбазина составила 71 и 45%, двухлетняя – 58 и 26%, трехлетняя – 51 и 22% соответственно (рис. 1).

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе ниволумаба была выше, чем в группе дакарбазина: одногодичная ВБП – 43 и 7%, двухлетняя – 35 и 6%, трехлетняя – 32 и 3% соответственно. В группе ниволумаба отмечалось снижение риска прогрессирования на 58%, смерти – на 54%. Частота объективного ответа на терапию ниволумабом зарегистрирована в 43% случаев, дакарбазином – в 14% 8 .

Согласно результатам исследования, большинство пациентов обеих групп после прогрессирования заболевания получали дополнительно иммунотерапию препаратами ипилимумаб, пембролизумаб, а также ниволумаб.

Медиана общей выживаемости пациентов группы ниволумаба, получавших после прогрессирования заболевания ипилимумаб, составила 21,5 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) 14,2–28,3). Медиана общей выживаемости у больных группы дакарбазина, получавших после прогрессирования заболевания ниволумаб, достигла 35,4 месяца. Медиана общей выживаемости у больных, получавших после прогрессирования заболевания на фоне терапии ниволумабом последующую иммунотерапию ипилимумабом, составила 17,8 месяца (95% ДИ 11,7–22,1).

Анализ данных общей выживаемости и ВБП в зависимости от выраженности экспрессии PD-L1 показал, что терапия ниволумабом эффективнее, чем терапия дакарбазином, при любом уровне PD-L1.

Летальных исходов, обусловленных нежелательными явлениями, не зафиксировано. Нежелательные явления и частота их возникновения соответствовали ранее полученным результатам клинических исследований не только меланомы, но и других злокачественных новообразований 8 .

Проводились сравнительные исследования, в которых ингибиторы PD-1 сравнивали с ипилимумабом. В исследовании KEYNOTE 006, посвященном сравнительной оценке эффективности пембролизумаба в дозе 10 мг/кг и ипилимумаба, показатели трехлетней общей выживаемости на фоне терапии пембролизумабом были на 10% выше, чем при использовании ипилимумаба, – 48,1 и 37,8% соответственно.

В исследовании CheckMate 067 при сравнении эффективности монотерапии ниволумабом в дозе 3 мг/кг и ипилимумабом больных метастатической меланомой с медианой наблюдения 46,9 месяца четырехлетняя общая выживаемость на фоне применения ниволумаба составила 46% по сравнению с 30% при использовании ипилимумаба. Анализ эффективности терапии в зависимости от BRAF-статуса (дикий тип или мутация) продемонстрировал, что ниволумаб обеспечивает более высокие результаты в отношении четырехлетней выживаемости пациентов как при диком типе BRAF, так и при наличии BRAF-мутации по сравнению с ипилимумабом: 46 против 28% и 50 против 33% соответственно 9 .

Оценка безопасности терапии ниволумабом и ипилимумабом подтвердила лучший профиль безопасности ниволумаба, при этом спектр нежелательных явлений не отличался от ранее продемонстрированного для иммуноонкологических препаратов. Большинство нежелательных явлений были управляемы и разрешились через три-четыре недели 10 .

Безусловно, алгоритм лечения должен быть сугубо индивидуальным. В качестве примера были представлены два профиля пациентов, для которых ниволумаб в качестве препарата первой линии может оказаться наиболее оптимальным.

Профиль пациента 1. Клинические данные: меланома кожи туловища с поражением лимфатических узлов, множественные метастазы в подкожную клетчатку и кожу, солитарный метастаз в легкое, опухоль BRAF-мутированная, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в пределах нормы.

Тем не менее при интерактивном голосовании большинство участников (56,8%) выбрали терапию комбинацией BRAF и МЕК-ингибиторов и лишь 35% – монотерапию ингибиторами PD-1.

Согласно комментариям профессора Л.Г. Жуковой, назначение монотерапии ингибиторами PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) для малосимптомного пациента с наличием BRAF-мутированной опухоли соответствует современным международным представлениям о ведении пациентов с метастатической меланомой в отсутствие признаков висцерального криза.

Профиль пациента 2. Клинические данные: меланома кожи голени с поражением девяти лимфатических узлов; через девять месяцев после операции метастазы в легких; солитарный метастаз в печени 3 см; опухоль BRAF-негативная; ЛДГ – в пределах нормы.

По словам профессора Л.Г. Жуковой, в такой ситуации исходные клинические данные крайне неблагоприятны. Резкое прогрессирование заболевания после иссечения первичной опухоли, множественное поражение лимфоузлов, значимая опухолевая масса дают основание для выбора максимально эффективного варианта лечения. На сегодняшний день это назначение двух иммунопрепаратов.

Итак, ниволумаб в качестве первой линии терапии следует назначать пациенту с BRAF-положительной меланомой в отсутствие значимых симптомов заболевания, уровень ЛДГ в норме или несколько повышен (хуже прогноз). Уровень экспрессии PD-L1 не имеет значения, в том числе при отсутствии данных. Меланома слизистых оболочек. Комплаентный пациент, поскольку возможность обратной связи позволяет обеспечить не только эффективное, но и безопасное лечение.

Завершая выступление, профессор Л.Г. Жукова перечислила основные преимущества препарата ниволумаб (Опдиво) при распространенной меланоме 11–13 :

улучшение объективного ответа и выживаемости;
эффективность, не зависящая от наличия мутации BRAF;
оптимальное место – первая линия терапии;
большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций обратимы при использовании разработанных алгоритмов управления токсичностью;
одинаковая доза и единый режим введения – 3 мг/кг каждые две недели, зарегистрированные в РФ, изучались во всех клинических исследованиях ниволумаба.

Комбинированная иммунотерапия метастатической меланомы

По словам заведующего отделением городской онкологической больницы № 62, к.м.н. Даниила Львовича СТРОЯКОВСКОГО, эффективное ведение больного меланомой иногда напоминает стратегически выверенную и успешно разыгранную шахматную партию.

Как уже отмечалось, ингибиторы различных контрольных точек действуют на разных этапах активации иммунного ответа. Если ипилимумаб, будучи ингибитором CTLA-4, действует на первичной фазе, когда опухолевый антиген презентируется неактивным Т-лимфоцитам, то ингибитор PD-1 ниволумаб работает в опухолевом микроокружении на эффекторной фазе 7 . Логично предположить, что комбинация этих двух препаратов способствует более эффективной работе иммунной системы.

В исследовании CheckMate 064 изучали возможности последовательного применения ниволумаба и ипилимумаба у больных метастатической меланомой независимо от статуса мутации BRAF. В отношении общей выживаемости показано преимущество назначения сначала ниволумаба, затем лечения ипилимумабом с последующим переходом снова на ниволумаб 14 .

Ключевым считается рандомизированное двойное слепое исследование CheckMate 067, в котором сравнивали эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба или ниволумаба в монорежиме и монотерапии ипилимумабом 9 .

945 больных неоперабельной метастатической меланомой, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на три равные группы. 314 пациентов первой группы получали лечение по схеме: ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг каждые три недели, всего четыре введения, затем ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели до прогрессии заболевания или неприемлемой токсичности, 316 пациентов второй группы – ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели до прогрессии заболевания или неприемлемой токсичности и 315 пациентов третьей группы – ипилимумаб 3 мг/кг каждые три недели, всего четыре введения.

Четырехлетняя ВБП составила 37% в группе комбинации, 31% в группе ниволумаба и 9% в группе ипилимумаба.

Экспрессия PD-L1 считается одним из ведущих прогностических маркеров с точки зрения потенциала иммунотерапии. Дополнительный анализ влияния на эффективность терапии уровня экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках показал, что комбинация более эффективна при любом уровне экспрессии: разница в показателях четырехлетней общей выживаемости при PD-L1 ≤ 5% и ≥ 5% составила 7% по сравнению с монотерапией ниволумабом.

В исcледовании CheckMate 511 сравнивали эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба в стандартной и низкой дозе 20 . Пациенты с неоперабельной меланомой стадии III–IV, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы на две группы. Пациенты первой получали комбинацию ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг, четыре введения, пациенты второй – комбинацию ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг.

Показано, что снижение дозы ипилимумаба приводит к уменьшению токсичности терапии: в группе комбинации ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг частота нежелательных реакций 3–5-й степени была на 14,4% меньше, чем в группе комбинации ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг (33,9 против 48,3%).

На момент первичного анализа при минимальном периоде наблюдения 12 месяцев медиана общей выживаемости не достигнута в обеих группах. Одногодичная общая выживаемость в группе комбинации ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг составила 79,7%, в группе комбинации ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг – 81%. В обеих группах также отмечались сопоставимые результаты одногодичной ВБП – 47,2 и 46,4% соответственно. Наблюдение продолжается.

Кому целесообразно назначать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба? Д.Л. Строяковский обсудил два возможных профиля пациентов.

Профиль пациента 1. Клинические данные: меланома кожи туловища; множественные метастазы в подкожной клетчатке и коже; солитарный метастаз в легком; BRAF-мутированная опухоль; ЛДГ выше нормы.

Профиль пациента 2. Клинические данные: меланома кожи спины; множественные метастазы в легких; метастаз в печени 3 см; асимптомный метастаз в головном мозге 1,5 см; опухоль BRAF-негативная; ЛДГ в пределах нормы.

При голосовании 80,9% участников сделали выбор в пользу комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Докладчик отметил, что этот вариант терапии, по данным клинических исследований, действительно наиболее предпочтителен.

Таким образом, в комбинированной терапии нуждаются пациенты со статусом ECOG 0–1, BRAF-негативной и BRAF-позитивной меланомой, ЛДГ в норме или выше нормы, любым PD-L1-статусом, меланомой слизистых оболочек, а также при наличии асимптомных метастазов в головном мозге менее 3 см, но не более пяти очагов.

В завершение Д.Л. Строяковский констатировал, что сегодня комбинация ниволумаба и ипилимумаба демонстрирует наилучшую отдаленную общую выживаемость у больных с практически некурабельным заболеванием.

Ход конем. Опдиво в адъювантном лечении меланомы

Заведующий хирургическим отделением № 10 Научно-исследовательского института клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, профессор кафедры онкологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, председатель Ассоциации специалистов по проблемам меланомы, д.м.н. Лев Вадимович ДЕМИДОВ разыграл эндшпиль. Он представил данные об успешном применении ниволумаба в режиме адъювантной терапии больных меланомой III и IV стадии после полной резекции опухоли.

Результаты исследований и клинический опыт демонстрируют, что выживаемость пациентов с локализованной меланомой стадий II–III остается неудовлетворительной 21 .

На протяжении ряда лет, вплоть до 2017 г., выбор опций адъювантной терапии меланомы ограничивался интерфероном (ИФН) альфа и наблюдением, в США еще ипилимумабом в высокой дозе (10 мг/кг) 22 . Тем не менее в исследованиях применение ИФН далеко не всегда улучшало отдаленные результаты 23 . По словам докладчика, адъювантная терапия значимо не влияет на общую выживаемость.

Впервые существенное улучшение общей выживаемости при адъювантной терапии достигнуто в исследовании ипилимумаба 10 мг/кг: при пятилетнем наблюдении удалось добиться снижения риска прогрессирования заболевания на 24%, а смерти – на 28% по сравнению с плацебо 24 . Это было похоже на шах, хотя переносимость ипилимумаба в такой дозе была недостаточно хорошей – более чем у половины пациентов развились нежелательные явления 3–4-й степени, у 40% – иммуноопосредованные реакции.

Впечатляющие результаты получены при использовании комбинации таргетных препаратов дабрафениба и траметиниба в качестве адъювантной терапии BRAF-мутированной меланомы стадий IIIA/B/C. На фоне применения комбинации таргетных препаратов снижался риск прогрессирования заболевания на 53%, смерти – на 47% по сравнению с плацебо. Однако лечение также сопровождалось высокой частотой нежелательных явлений, потребовавших перерыва в лечении в 66% случаев и полной отмены – в 26% 25 .

Особый интерес представляет исследование адъювантной иммунотерапии ниволумабом (Опдиво). В рандомизированном двойном слепом исследовании CheckMate 238 участвовали 906 больных меланомой стадий III B/C или IV, перенесших полную хирургическую резекцию, без предшествующей системной терапии, со статусом по шкале ECOG 0–1 26 . Они были рандомизированы на две равные группы. В одной группе назначали ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели, далее – каждые 12 недель, начиная с 24-й недели, в другой – ипилимумаб 10 мг/кг каждые три недели, четыре введения, затем – каждые 12 недель, начиная с 24-й недели. Длительность терапии – до года.

Основным показателем эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ). Ниволумаб имел преимущество перед ипилимумабом в отношении прироста БРВ на 13%, а также снижения риска прогрессирования на 34% (рис. 3).

Во всех ключевых подгруппах ниволумаб (Опдиво) продемонстрировал преимущество перед ипилимумабом в отношении эффективности независимо от стадии заболевания, статуса BRAF и уровня экспрессии PD-L1.

Ниволумаб (Опдиво) характеризовался более благоприятным профилем безопасности. Нежелательные явления 3–4-й степени зарегистрированы у 14% пациентов группы ниволумаба и 46% пациентов группы ипилимумаба. Отмена терапии из-за любых нежелательных явлений в группе ниволумаба не превышала 10%, а в группе ипилимумаба составила 43%.

В группе ниволумаба смертельных исходов, связанных с нежелательными явлениями, не зафиксировано. Два летальных исхода, обусловленных нежелательными явлениями, зарегистрированы в группе ипилимумаба (аплазия костного мозга и колит). Но оба случая имели место более чем через 100 дней после последнего введения ипилимумаба 26 .

Профессор Л.В. Демидов также обсудил два профиля пациентов.

Профиль пациента 1. Клинические данные: меланома кожи, толщина по Бреслоу 2 мм с изъязвлением; опухоль BRAF-мутированная; поражение трех лимфатических узлов.

Согласно результатам интерактивного голосования, 58,6% участников сделали выбор в пользу адъювантной терапии ниволумабом, 32,8% – комбинации дабрафениб и траметидин, 5% – ИФН-альфа в разных дозах.

По мнению профессора Л.В. Демидова, оптимальной могла бы стать адъювантная терапия ниволумабом. Терапия ИФН-альфа не влияет на увеличение общей выживаемости и характеризуется высокой токсичностью. Терапия комбинацией дабрафениба и траметидина действительно снижает риск рецидива и смерти, но сопровождается высокой частотой нежелательных реакций и отменой терапии в 26% случаев. Ниволумаб не только значимо снижает риск рецидива, но и демонстрирует хороший профиль безопасности.

Профиль пациента 2. Клинические данные: меланома кожи туловища, толщина по Бреслоу 3 мм без изъязвления; дикий тип BRAF; поражение двух лимфоузлов; солитарный метастаз в подкожной клетчатке; полная резекция опухоли.

Большинство участников симпозиума (73,4%) проголосовало за назначение пациенту с резектабельной меланомой стадии IV адъювантной терапии ниволумабом. По словам профессора Л.В. Демидова, именно ниволумаб в данном случае наиболее предпочтителен, поскольку имеет соответствующие показания и характеризуется доказанными эффективностью и безопасностью. Комбинация дабрафениба и траметидина (как и ИФН-альфа) не рассматривается, поскольку не работает при диком типе BRAF и не изучалась при меланоме стадии IV.

Резюмируя сказанное, профессор Л.В. Демидов подвел итоги исследования CheckMate 238:

Читайте также: