Необратимая электропорация при раке предстательной железы

НаноНож – уникальный медицинский инструмент для уничтожения раковой опухоли методом необратимой электропорации. Позволяет эффективно вылечить рак простаты на первых стадиях болезни в течение одного дня с минимальным риском осложнений.

В большинстве случаев, удаётся сохранить эректильную функцию. Другие виды операций влияют на потенцию, даже при нерво- и сосудосберегающих операциях.

Метод позволяет лечить больных, кому отказано в операции из-за близости образования к важным анатомическим структурам. Когда опухоль находится в сложно доступных и проблематичных местах: поджелудочной и предстательной железе, печени, брюшной полости, почках.

Применяется для лечения как первичных и вторичных опухолей, так и рецидивов рака.

Только ограниченное количество медицинских центров, которые активно внедряют новые технологии в сфере медицины имеют возможность провести операцию с применением этого инструмента. Клиника урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова единственная имеет такую возможность в нашей стране.

Принцип действия НаноНожа

В зону опухоли вводятся нескольких игольных электродов, через которые проводятся ультракороткие импульсы тока высокого напряжения. Перед операцией врач рассчитывает точное число необходимых электродов согласно размеру и особенностям тканей. Разряды тока влекут необратимое разрушение клеточных мембран и гибель клеток, после чего они рассасываются иммунной системой организма.

Операция длится около полутора часов под общим эндотрахеальным наркозом. По завершению на рану (в зоне промежности) накладывается повязка, устанавливается катетер в мочевой пузырь. Мочеиспускание восстанавливается на 5 день, катетер удаляется и пациент выписывается домой. Эффективность лечения оценивается через 3 месяца – проверяется уровень ПСА сыворотки крови.

Преимущества НаноНожа перед другими методиками

В отличие от других малоинвазивных методик, таких как радиочастотная аблация, криоабляция , микроволновая аблация и HIFU , необратимая электропорация не основывается на термальных механизмах. Отсутствуют побочные эффекты, связанные с изменением температуры тканей.

В случае локализованного рака простаты (не выходящего за пределы железы) необратимая электропорация может стать альтернативой обычной хирургической операции ( радикальной простатэктомии ) или лучевой терапии, которые могут привести к эректильной дисфункции , недержанию мочи , воспалению прямой кишки.

Другими несомненными плюсами методики являются:

• минимальная инвазивность – для операции необходимо несколько проколов иглами;
• отсутствие теплового воздействия;
• короткий срок госпитализации ;
• быстрое возвращение к повседневной жизни;
• операция безболезненна в сравнении с другими методами аблации.

Безопасность НаноНожа

НаноНож считается наиболее безопасным методом лечения рака простаты: электрический импульс эффективно разрушает опухолевые ткани без вреда окружающим тканям.Технология прошла сертификацию безопасности Европейского Союза и Американской FDA.

НЕОБРАТИМАЯ ЭЛЕКТРОПОРАЦИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (NANOKNIFE)

Современная медицина стремится к минимально инвазивным способам лечения. В том числе и в лечении рака предстательной железы, который при определенных показаниях и отсутствии противопоказаний может быть вылечен необратимой электропорацией, используя технологию NапоKпife - прицельного уничтожения онкологических клеток вследствие образования нанопор в мембране, используя электрический ток. В литературном обзоре приведена история развития необратимой электропорации, ее применение в хирургии для лечения рака поджелудочной железы, печени, легких, почек и головного мозга. Данная методика достаточно новая и еще не вошла в повседневный арсенал урологов, однако она все чаще используется в странах Европы и Северной Америки и, без сомнения, найдет достойное применение в России.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространенных онкологических патологий в России и занимает 3-е место в структуре онкозаболеваемости. По данным статистики за 2012 г., в России выявлено более 25 тыс. новых наблюдений РПЖ и зарегистрировано более 11 тыс. смертельных исходов.

С возрастом пациента заболеваемость, так же как и смертность, увеличивается в 4 раза. Первичная выживаемость мужчин в России с данной патологией составляет около 40%, что значительно ниже аналогичных показателей в Европе и США [1].

Основным методом хирургического лечения РПЖ является радикальная простатэктомия (открытая, лапароскопическая, робот­ ассистированная). Однако в последнее время все большее распространение получают малоинвазивные операции: брахитерапия, криодеструкция, высокочастотный ультразвук. Хирургическое вмешательство, с одной стороны,должно быть максимально радикальным, с другой- обеспечивать высокое качество жизни пациента после операции: сохранение потенции, нормального мочеиспускания [2, 3].

Одним из таких недавно появившихся методов являетеянеобратимая электропорация. В последние годы специалистами по всему миру накапливается опыт применениянеоб ратимой электропорации для лечения РПЖ. Основным преимущес возможность абляции труднодоступного для традиционного хирургического метода опухолевого очага, расположенного вблизи сосудов, нервных волокон без поражения данных структур и близкорасположенных органов [4, 5].

Принцип необратимой электропорации

Электропорация - процесс образования нанопор в мембранеклетки под действием электрического поля. В зависимости от напряжения создаваемого электричеа

В дальнейшем данная методика начала использоваться дляабляции тканей, в частности опухолевых образований. В исследованиях iп vitгo, а затем iп vivo было показано, что в отличие от других методов абляции при электропорации не происходит повреждений окружающихтканей [9).

Опыт применения необратимой электропорации в онкохирургии

По данным литературы, метод не об ратимой электропорацииполучил широкое применение в лечении опухолей различныхорганов- печени, почек, поджелудочной железы, легких.

Согласно опубликованным данным за 2014 г., при лечении опухолей печени (как первичных, так и метастатических)эффективность достигается в 72-100% наблюдений [12, 13]. Описана безопасная абляция опухоли печени, расположенной в 1 см от главной печеночной вены и главного желчного протока. Осложнения наблюдались в 3% случаев. Выживаемость без рецидивов в течение 12 мессоставила 60%, причем рецидив опухоли чаще был характерен для очагов более 4 см в диаметре (14].

Поджелудочная железа с технической точки зрения являетсятруднодоступным органом. Эпектропорация - одна из методик,позволяющих проводить абляцию без травматизации близкорасположенных органов.

В отношении лечения опухолей легких получено лишь нескопько положительных результатов. Однако в ходе 11 фазы мультицентрового проспективного исследования АLIСЕпоказано, что не обратимая электропорация не эффективна дляданного типа о более чем в половине наблюдений произошло рецидивирование, ремиссия наблюдалась в отношении 30% пациентов. а полная была достигнута лишь 4% [18].

В эксперименте необратимая электропорация исследовалась в отношении опухолей головного мозга [19].

В настоящее время вопрос применения электропорации в лечении опухолей других локапизаций остается открытым. Так, описан случай лечения увеальной меланомы у ребенка [20].

В России опубликовано лишь две работы. описывающие опытп рименения необ ратимой электропорации при лечении ракаподжелудочной железы и метастазов колоректального рака в печень (17, 21].

Опыт применения электропорации при лечении опухопей почек недостаточно велик, чтобы говорить об эффективности метода и отдаленных результатах. Так. при лечении опухолей почек М. Pech и соавт. (22] было показано, что процедура электроnорации относительно безопасна. Причем наиболее эффективна она в отношении опухопей менее 4 см в диаметре. В скором времени будут получены результаты llа­ фазы крупного клинического рандомизированного исследования IRENE, начатопо в 2013 г. на базе отделений урологии. патолопии и радиологии в Университетской больнице Магдебурга. отделение патологии Клиники Оффенбах, которые nомогут оценитьэффективность электропорации в лечении оnухолей почек и выявить основные отдаленные осложнения [23].

Осложнения, которые можно наблюдать в послеоперационном периоде после nроведения nроцедуры необратимой электропорации, можно разделить на две груnnы: сnецифические и несnецифические. Частота возникновения осложнений невелика и составпяет, по данным зарубежной литературы, от 3 до 13,3%. К. Sugimoto и соавт. [24], R. Cheпg и соавт. [25] не описывали специфических осложнений, представляя свой опыт применения данной методики. В числе несnецифических осложне ний можно отметить возникновение тошноты, рвоты, инфекционных ослож нений. сильной боли в области операции.

К тяжелым осложнениям необ ратимой электропо рацииопухопи печени относят ТЭЛА, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, холерею. стриктуру желчевыводящих протоков. тромбоз портапьной вены [26].

Более специфическим осложнением, возникающим непосредственно при подаче электрических импульсов, является непроизвольное сокращение мышц верхнего плечевого пояса [27].

Одним из самых распространенных осложнений, характерных только для процедуры необ ратимой электропо рации, считается развитие н ар во время хирургического вмешательства, пороймогут носить летальный харак тер. Особенно часто данное осложнение возникает при проведении манипуляций на органах. бпизко расположенных к сердцу (печень. поджелудочная железа). Для возникновения аритмиинеобходимо попадание электрического импульса в такназываемый уязвимый период сердечного цикпа- поздняя систола предсердий или желудочков. Отражением данныхпериодов цикла на ЭКГ являются зубцы Т и S. В группе риска находятся пациенты с уже известными морфологическими или функциональными нарушениями сердечного ритма [28]. Иззарегистрированных н арушений описаны желудочковые эктрасистолии [24], суправентрикулярные тахикардии, фибрилляции предсердий, желудочковые тахикардии (27].

После введения в 2008 г. в работу механизмов синхронизации подачи электрического импульса и ЭКГ частота подобных осложнений заметно снизилась (28].

Нананож и предстательная железа: новые возможности?

В настоящее время оnыт применения необратимойэлектропорации в лечении РПЖ не велик. Впервые данная методика в эксперименте была использована G. Oпik и соавт. [29] в 2007 г. и показа ла положительные результаты: произошла полная абляция органа без сопутствующих поражений уретры, прямой кишки, а также рядом расположенных нервов и сосудов [29]. В клинике данная методика была апробированалишь в 201О г. доктором В. Rublпsky (Польша) [6].

Следует отметить. что метод необ ратимой электропорации был успешно апробирован на Cliпical Tгials- официальном реестре клинических исследований США, запущенном Национальной библиотекой США и Национальным институтом здоровья США , включившем более 200 тыс. исследований из 170 стран мира [30].

Официально FDA (Food апd Drug Admiпistгatioп - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) - правительственное агентство, апентство Министерства здравоохранения и социальных услуг США, в задачи которого входит контроль за соблюд ением законодательных норм в области поддержания качества продуктов питания, лекарственных препаратов и косметических средств, разрешило nроводить абляцию методом необратимойэлектролорации (Нанонож) на мягких тканях [31). Однакоотдаленных результатов пока нет.

Из немногочисленных работ. опубликованных в зарубежной литературе, по данному вопросу можно выделить показания к проведению необратимой злектропорации. К ним относятся уровень простатспецифического антигена менее 15 нг/мл, сумма по Глисону 6-7; стадия Т1с­ Т2а no результатам биопсии. Ожидаемая продолжvпельность жизни пациентов более 10 лет [30, 32].

Первые результаты лечения РПЖ методом необратимойэлектропорации были получены от 34 nациентов в 2010 г. Тогда были отмечены отсутствие ракового nоражения органа спустя 6 мес nосле операции у 33 паuиентов из 34 и полная сохранность близкорасположенных сосудов и нервных волокон. Осложнения носили редкий характер -15-18%, среди них имели место транзиторное недержание мочи, инфекции мочевыделительной системы, дизурия и гематурия. Авторы сделали заключение, согласно которому электропорация РПЖ позволяет сохранять потенuию на том уровне, который был у пациента до операции [33].

На сегодняшний день отсутствует достаточная доказательная база эффективности и безоnасности nрименения электропорации при РПЖ, Однако в настоящее время nроводится несколько исследований, результаты которых могут быть учтены в дальнейшем nри разработке клинических рекомендаций и nротоколов лечения. В первую очередь это касается исследования NEAT (NanoKnife Electroporation Ablation Trial), которое начато в 2014 г. в отделении хирургии и интервенционных исследований в Лондоне, Его результаты помогут оценить эффективность метода, а также отдаленные последствия спустя 12 мес после лечения [32].

Следующий этап данного исследования ставит своей целью выяснение различных лобочных эффектов при разных объемах электропорации с использованием шкалы симптомов заболеваний простаты, международного индекса эректильной функции, визуальной шкалы оценки боли, времени катетеризации мочевого пузыря, длительности госпитализации, а также онкологический исход no результатам биопсии и контрольной МРТ. Оценка будет проведена через 1,3 года и 5 лет [30].

За 2016 с было проведено три исследования, nосвященных эффективности необратимой электропорации в лечении РПЖ в Academic Medical Center в Амстердаме. W.Bos и соавт. [З4] изучили гистологические препараты простат 16 пациентов, которым первым этапом была проведена необратимаяэ лектролорация предстательной железы, вторым - ее эктомия. Метод показал свою полную эффективность, обусловливая некроз ткани в области абляции [34].

В другом исследовании в Университетской клинике Лондона М. ValerJo, Y.Cerantola и др. 2016г. участвовали 25 пациентов с РПЖ, пролеченных с использованием необратимой электропорации, которых наблюдали в течение года nосле вмешательства. По результатам биопсий, у 84% больных не обнаружили nризнаков рака предстательной железы. У 94% не отмечено ухудшения мочеиспускания [35].

По данным К.S.Мuггау и соавт., в 2016 г. участвовали 25 пациентов с раком предстательной железы, пролеченных методом необратимой электроnорации. Медиана наблюдения составила 10,9 мес. По результатам биоnсий у 84% больных не обнаружено признаков рака nредстательной железы, из которых 94% не отметили ухудшения мочеиспускания. У 2 паuиентов возникло осложнение в виде инфекции мочевыводящих nутей и эnидидимит, у 14 пациентов отмечены кратковременные симптомы в виде гематурии и инфекции нижних мочевыводящих путей. В 2 (8%) наблюдениях имело место недержание мочи. Из 25 лациентов у 4 (16%) обнаружены раковые клетки в зоне абляции [36J.

В обзоре литературы М.Valerio метод фокальной абляции отмечен как безоnасный и эффективный. К нему может относиться и метод необратимой электропорации. Метод необратимой электропорации имеет низкий процент побочных явлений, таких как недержание мочи (0%> или влияние на эректильную функцию (0%). Медиана наблюдений варьировалась от 4 до 61 мес. При контрольной биопсии раковые клетки обнаруживались от 13,4 до З2,4% наблюдений. Канцерспецифическая выживаемость в двух исследованиях составила 100% [35].

К сожалению, исследований на русском языке пока не опубликовано.

Необратимая электроnорация предстательной железы может стать одним из немногих методов, позволяющих проводить эффективное лечение РПЖ в течение одного дня с минимальным риском развития осложнений, что делает ее развитие более перспективным по сравнению с другими мини-инвазивными методиками. К сожалению. в нашей стране применение данной методики с nомощью аппарата Нананож ограничено техническими возможностями больниц, а также кадрами, сnособными работать с данной методикой. Рак nредстательной железы остается серьезной проблемой мужчин среднего возраста. Основной задачей хирургического лечения, наряду с радикальностью, является сохранение высокого качества жизни лациента. Существующие на данный момент методы лечения не nозволяют гарантировать высокую эффектиsность и отсутствие побочных эффектов, поражения нервов и сосудов. Основываясь на данных литературы, можно говорить о том, что метод необратимой электрпорации характерзизуется меньшим количеством осложнений, меньшим временем госnитализации пациента по сравнению с традиuионными хирургическими методиками, обеслечиввает сохранение высокого качества жизни мужчины сnустя длительное время после оnерации. Именно эти особенности делают электропорацию перспективной методикой для лечения РПЖ.

Однако да настоящего момента не проведено достаточного количества клинических исследований, позволяющих оценить результативность и эффективность этого метода. Результаты, nолученные после их окончания, могут стать основой для разработки клинических исследований и протоколов лечения.

Рак предстательной железы встречается все чаще также и у мужчин молодого возраста. В отличие от доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), раковая опухоль, как правило, болей не вызывает. Поэтому мужчинам после 50 лет рекомендуется ежегодно проводить профилактическое обследование простаты, а пациентам с положительным семейным анамнезом - после 40 лет.

Профилактическое обследование обычно включает в себя определение уровня ПСА (простата-специфический антиген) и пальпацию простаты. Однако, при таком обследовании часто пропускаются многие раковые заболевания или, наоборот, получаются "ложно-положительные" результаты, т.е. обнаруживаются карциномы, которые в действительности таковыми не являются.

В большинстве случаев для уточнения диагноза проводится трансректальная биопсия (через прямую кишку) для получения проб тканей простаты. Однако, при этом исследовании только в 30-35% случаев можно получить окончательный результат. При этой процедуре из простаты обычно берется от 6 до 12 проб тканей. Хотя эта методика широко распространена, она имеет некоторые недостатки: пациенты часто испытывают болезненные ощущения, и точная локализация опухоли чаще всего невозможна. Вмешательство производится через прямую кишку, которая не является стерильной, из нее в простату проникают микробы, что может привести к воспалению простаты (простатиту).

В качестве альтернативы биопсии можно сначала провести неинвазивную диагностику (без биопсии) при помощи эндоректальной магнитнорезонансной томографии (МРТ) и спектроскопии (МРС). Эта методика позволяет доказать наличие карциномы простаты с надежностью более 80%. Кроме того, она дает информацию о локализации вероятной карциномы, в связи с чем последующая биопсия может быть проведена уже прицельно.

3х-мерная трансперинеальная биопсия способствует проведению щадящей, малоинвазивной терапии рака простаты. На основании информации о точном расположении карциномы в простате возможно проведение селективного фокального лечения. При этом разрушаются только регионы, пораженные раком. Здоровые области простаты сохраняются.

После диагноза рака предстательной железы определяется стадия раковой опухоли по степени ее агрессивности и распространению в организме. Для определения степени агрессивности рака проводится гистологическое исследование проб тканей простаты. Для выяснения степени распространения определяют не вышла ли карцинома за пределы капсулы простаты и не произошло ли поражения лимфатических узлов, других органов и костей.

Выбор метода лечения каждого пациента зависит от различных факторов: кроме стадии паховой опухоли принимаются во внимание возраст и состояния здоровья пациента, а также собственное предпочтение пациента.

При карциномах простаты обычно применяется фокальный, т.е. ограниченный только простатой метод лечения.

Стандартной процедурой является удаление предстательной железы хирургическим путем (радикальная простатэктомия).

Все эти методы имеют серьезные побочные эффекты и в большинстве случаев приводят к импотенции, а приблизительно в 50% случаев - к недержанию мочи.

В том случае, если карцинома вышла за пределы капсулы простаты, до сих пор основными методами лечения являлись антигормональная терапия (блокада мужских половых гормонов) или лучевая терапия.

Кардинальные перемены в лечении рака простаты: щадящая терапия, при которой все функции организма остаются работоспособными. Лечение без последующей импотенции и недержания мочи.

Простата - орган, окруженный анатомическими структурами, которые отвечают за эрекцию полового члена и способность контролировать мочеиспускание. Сохранение этих важных структур необходимо для нормальной сексуальной функции и функции мочевого пузыря. Ни одна из обычных методик лечения не может обеспечить защиту этих структур организма, так как при терапии наносится ущерб не только простате, но и прилегающим тканям.

Этот новый метод лечения был разработан итальянскими урологами профессором Кампо, д-ром Бергамасци и д-ром Белецца из Милана.

В течение последних лет проведено успешное лечение большого количества пациентов по методике радиочастотной абляции.

При радиочастотной абляции в простату через тазовое дно помещаются зонды, которые при нагревании разрушают ткани простаты (первичный эффект). Кроме этого, РЧА вызывает воспаление и иммунную реакцию, что приводит к устойчивому разрушению тканей простаты также после завершения процедуры РЧА (вторичный эффект).

Повреждения окружающих тканей удается избежать с помощью мониторного наблюдения за температурой. Для этого в области соединения нервов и кровеносных сосудов, отвечающие за эрекцию и между простатой и прямой кишкой помещаются тепловые зонды. Во течение всей процедуры измеряется температура. Таким образом, можно избежать превышения критической температуры в 55°С и сохранить важные структуры организма.

Необратимая электропорация является новым методом для целенаправленного разрушения клеток с помощью сильных локализованных электрических полей, которые приводят к гибели клеток. При помощи электрических полей в несколько тысяч вольт клеточные мембраны открываются до такой степени, что достигается разрыв клетки. Этот процесс соответствует процессу индуцированного апоптоза (естественной смерти клетки).

В процессе необратимой электропорации неклеточные структуры компонентов ткани не повреждаются. Матрица тканей, состоящая из волокон коллагена и эластина, протеогликанов и т.д., сохраняется полностью. Так как кровеносные и лимфатические сосуды и уретра кроме клетоточной структуры имеют также сложную и стабильную матрицу тканей, они могут полностью самовосстановиться: разрушенные клетки образуются снова внутри матрицы. Нервы также не уничтожаются.

Вероятно, здесь играет роль изоляция нервов посредством миелиновой оболочки и малого поперечного диаметра аксонов.
При других методах лечения, при которых разрушаются все элементы тканевой структуры, происходит некроз ткани (расплавление всех компонентов ткани). В конечном итоге этот процесс постепенно ликвидируется посредством воспалительной реакции окружающих некроз тканей, что может занять многие месяцы. Этот процесс связан с воспалительными болями, а после спада некроза происходит рубцевание, которое в свою очередь осложняет дальнейшее лечение.

Процесс необратимой электропорации не вызывает некроз тканей, поэтому при этом виде терапии не происходит воспалительной реакции. При лечении "наноножом" удается избежать боли и образования рубцов. Кровоснабжение области, в которой проводится терапия, сохраняется, поэтому происходит быстрое очищение от разрушенных клеток.

Полное заживление после лечения занимает около 14 дней.

Процедура необратимой электропорации предстательной железы проводится под общим наркозом и занимает от 30 минут до нескольких часов, в соответствии с результатами обследования. Пребывание в больнице не является обязательным, но рекомендуется для безопасности пациента.

В отличие от метода РЧА метод необратимой электропорации простаты ("нанонож") является абсолютно новым, поэтому опыта накоплено еще довольно мало. Но уже известно, что ни у кого из пациентов, прошедших лечение "нанонож", до сих пор не появились такие побочные эффекты, как импотенция или недержание мочи.

Особые показания к лечению "наноножом": рецидив рака предстательной железы после простатэктомии, лучевой терапии и/или терапии с помощью сфокусированного ультразвука

Важным применением "наноножа" является лечение рецидивов рака простаты после простатэктомии и/или лучевой терапии или после терапии с помощью сфокусированного ультразвука. Такие рецидивы могут быть выборочно уничтожены с помощью "наноножа" без значительных побочных эффектов.

Лечение "наноножом" возможно даже в случае выхода карциномы за пределы капсулы простаты. Также возможно лечение инфильтрации семенных пузырьков и тазового дна. Результаты экспериментов на животных показывают, что возможно даже лечение инфильтрации прямой кишки.

Решение о соответствующем методе лечения пациента (РЧА или "нанонож") может быть принято только после МРТ и 3х-мерной биопсии простаты.

Мы предлагаем пациентам два новейших метода щадящей малоинвазивной терапии рака простаты, при которых все функции организма остаются работоспособными.

Решение о соответствующем методе лечения пациента может быть принято только после предварительной специальной диагностики.

Если вы хотите пройти диагностику или лечение опухоли головного мозга в клиниках Германии, отправьте нам заявку, напишите на адрес электронной почты [email protected] , или позвоните по телефонам в Москве: +7 (965) 337-40-66 или +7 (495) 755-70-12.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.В. Амосов, Д.В. Еникеев, Д.В. Чинёнов, Г.Е. Крупинов, Я.Н. Чернов, А.С. Тивтикян

1. Maksimova T.M., Belov V.B. The morbidity and mortality of malignant neoplasms in Russia and certain foreign countries. Problems of social hygiene, public health and history of medicine. 2012;1:9–12. Russian (Максимова Т.М., Белов В.Б. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в России и некоторых зарубежных странах. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2012;1:9–12).

2. Chevallier D., Amiel J. The treatments of localized prostate cancer: the impact on sexuality. Ann. Urol. (Paris). 2006;40(2)53–56.

3. van Tol-Geerdink JJ., Leer J.W., van Oort I.M., van Lin E.J., Weijerman P.C., Vergunst H., Witjes J.A., Stalmeier P.F. Quality of life after prostate cancer treatments in patients comparable at baseline. Br. J. Cancer. 2013;108(9):1784–1789.

4. Wendler J.J., Ganzer R., Hadaschik B., Blana A., Henkel T., Köhrmann K.U., Machtens S., Roosen A., Salomon G., Sentker L., Witzsch U., Schlemmer H.P., Baumunk D., Köllermann J., Schostak M., Liehr U.B. Working Group for Focal and Microtherapy, Academy of the German Society of Urology.

5. Bos W., Bruin D., Muller B., Varkarakis I., Karagiannis A., Zondervan P., Laguna Pes M., Veelo D., Savci Heijink C., Engelbrecht M., Wijkstra H., Reijke T., Rosette H. The safety and efficacy of irreversible electroporation for the ablation of prostate cancer: a multicentre prospective human in vivo pilot study protocol. BMJ Open. 2014;4(10)e006382.

6. Rubinsky B. Irreversible Electroporation. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2010.

7. Benov L.C., Antonov P.A., Ribarov S.R. Oxidative Damage of the Membrane Lipids after Electroporation. Gen. Physiol. Biophys. 1994;13:85–97.

8. Mir L.M., Orlowski S., Belehradek J. Jr, Paoletti C. Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur. J. Cancer. 1991;27(1):68–72.

9. Wang P.L., Hu L.N., Yang X.J., Li J., Sun C.X., Xiong L.,Yao C.G., Wang S.B. Pathological studies of tissue damage in experimental rabbit liver cancer induced by energy controllable steep pulses. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2005;13(7):516–519.

10. Jourabchi N., Beroukhim K., Bashir A., Tafti B., Kee S, Lee E., Irreversible electroporation (NanoKnife) in cancer treatment. Gastrointest. Interv. 2014;3:8–18.

11. Turgunova N.D., Martemyanova N.I. A study of electroporation opportunities for the treatment of malignant tumors. News of higher schools. Physics. 2013;56;4-2:309–311. Russian (Тургунова Н.Д., Мартемьянова Н.И. Исследование возможностей электропорации для лечения злокачественных опухолей. Известия Высших Учебных Заведений. Физика. 2013;56(4-2):309–311).

12. Li D., Kang J., Golas B.J., Yeung V.W., Madoff D.C. Minimally invasive local therapies for liver cancer. Cancer Biol. Med. 2014;11(4):217–236.

13. Yeung E.S., Chung M.W., Wong K., Wong C.Y., So E.C., Chan A.C. An update on irreversible electroporation of liver tumours. Hong Kong Med. J. 2014;20(4):313–316.

14. Cannon R., Ellis S., Hayes D., Narayanan G., Martin R.C. 2nd Safety and early efficacy of irreversible electroporation for hepatic tumors in proximity to vital structures. J. Surg. Oncol. 2013;107(5):544–549.

15. Martin R.C. 2nd, McFarland K., Ellis S., Velanovich V. Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer: potential improved overall survival. Ann. Surg. Oncol. 2013;20(3):443–449.

16. NCT01939665. PANFIRE - Pilot-study: Irreversible Electroporation (IRE) to Treat Locally Advanced Pancreatic Carcinoma

18. Ricke J., Jürgens J.H., Deschamps F., Tselikas L., Uhde K. Kosiek O., De Baere T. Irreversible electroporation (IRE) fails to demonstrate efficacy in a prospective multicenter phase II trial on lung malignancies: the ALICE trial. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2015;38(2):401–408.

19. Neal R.E. 2nd, Rossmeisl J.H. Jr, D’Alfonso V., Robertson J.L., Garcia P.A., Elankumaran S., Davalos R.V. In vitro and numerical support for combinatorial irreversible electroporation and electrochemotherapy glioma treatment. Ann. Biomed. Eng. 2014;42(3):475–487.

20. Mandel Y., Laufer S., Belkin M., Rubinsky B., Pe’er J., Frenkel S. Irreversible electroporation of human primary uveal melanoma in enucleated eyes. PLoS One. 2013;8(9).

22. Pech M., Janitzky A., Wendler J.J., Strang C., Blaschke S., Dudeck O., Ricke J., Liehr U.B. Irreversible electroporation of renal cell carcinoma: a first-in-man phase I clinical study. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2011;34(1):132–138.

23. Wendler J.J., Porsch M., Nitschke S., Köllermann J, Siedentopf S., Pech M., Fischbach F., Ricke J., Schostak M., Liehr U.B. A prospective Phase 2a pilot study investigating focal percutaneous irreversible electroporation (IRE) ablation by NanoKnife in patients with localised renal cell carcinoma (RCC) with delayed interval tumour resection (IRENE trial). Contemp. Clin. Trials. 2015;43:10–19.

24. Sugimoto K., Moriyasu F., Takeuchi H., Ando M., Sano T., Mori T., Furuichi Y., Kobayashi Y., Nakamura I. Case study to assess the safety of irreversible electroporation near the heart. Springerplus. 2015;4:74.

25. Cheng R.G., Bhattacharya R., Yeh M.M., Padia S.A. Irreversible Electroporation Can Effectively Ablate Hepatocellular Carcinoma to Complete Pathologic Necrosis. J. Vasc. Interv. Radiol. 2015;26(8):1184–1188.

26. Philips P., Hays D., Martin R.C.G. Irreversible electroporation ablation (IRE) of unresectable soft tissue tumors: learning curve evaluation in the first 150 patients treated. PLoS One. 2013;8(11)e76260.

27. Ball C., Thomson K.R., Kavnoudias H. Irreversible Electroporation. Anesth. Analg. 2010;110(5):1305–1309.

28. Mali B., Gorjup V., Edhemovic I., Brecelj E., Cemazar M., Sersa G., Strazisar B., Miklavcic D., Jarm T. The effect of electroporation pulses on functioning of the heart. Med. Biol. Eng. Comput. 2008;46(8):745–757.

29. Onik G., Mikus P., Rubinsky B. Irreversible electroporation: implications for prostate ablation. Technol. Cancer Res. Treat. 2007;6(4):295–300.

30. NCT01835977. Multi-Center Randomized Clinical Trial Irreversible Electroporation for the Ablation of Localized Prostate Cancer