Нарушение гемостаза при лейкозах

Острые лейкозы - самая частая форма опухолевых заболеваний у детей [1]. В структуре злокачественных опухолей острые лейкозы составляют около 32%[4]. Среди острых лейкозов превалируют острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) - до 80% [3]. С начала 90-х годов XX века в России стандартом в лечении ОЛЛ стал протокол ALL-BFM-90, что позволило кардинально изменить исходы острых лейкозов, еще совсем недавно считавшимися абсолютно фатальными заболеваниями [6,7]. Так, в настоящее время ремиссия при острых лимфобластных лейкозах достигает 95%. Вместе с тем предусмотренная протоколом ALL-BFM-90 интенсивная химиотерапия, в частности, высокие дозы метотрексата, циклофосфана и антрациклинов, приводят к развитию тяжелых осложнений - инфекционно-септических, органотоксических, требующих высококачественной сопроводительной терапии [5]. В последнее время недостаточное внимание уделяется не менее тяжелому осложнению, сопутствующему ОЛЛ, - геморрагическому синдрому, который наряду с прочими осложнениями препятствует проведению терапии в полном объеме, негативно влияя на результаты лечения больных. Данные литературы свидетельствуют о несвоевременной и недостаточной диагностике нарушений системы гемостаза и их коррекции у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии [1]. Генез геморрагического синдрома при гемобластозах у детей сложен, поскольку имеет прямую взаимосвязь с основным злокачественным процессом, противоопухолевым лечением и осложнениями. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение роли нарушений системы гемостаза в развитии геморрагического синдрома у детей с ОЛЛ.

Материалы и методы: под наблюдением находилось 53 ребенка в возрасте от 1 до 14 лет; распределение детей по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Анализ возраста пациентов показал, что ОЛЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей дошкольного возраста (37,6%), различия между группами достоверны χ 2 = 19,544 (р 2 = 2,28 (р>0,05).

Исследование системы гемостаза пациентам проводилось на высоте клинических проявлений (до начала лечения) и в динамике заболевания. Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания представлен на рис. 1.

Таблица 1. Распределение детей с ОЛЛ по возрасту и полу

Рис. 1. Клинические проявления ОЛЛ в дебюте заболевания

Состояние системы гемостаза оценивалось по показателям активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового (ПТВ) по Quick (1935) и тромбинового времени (ТВ), эхитоксового времени (ЭВ); уровень растворимого фибрина в плазме оценивали с помощью орто-фенантролинового теста по Елыкомову В.А. и Момоту А.П., концентрацию фибриногена в плазме - по Clauss, активность антитромбина III - амидолитическим методом, скрининг нарушений в системе протеина С - по оценке нормализованного отношения (НО), XII-а зависимого лизиса эуглобулинов - по Еремину Г.Ф. и Архипову А.Г., лизис эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой по Gidron et al. (1978) в модификации Лычева В.Г., Дорохова А.Е. с подсчетом индекса резерва плазминогена, уровень плазминогена амидолитическим способом [2].

Результаты проведенных нами ранее исследований системы гемостаза у детей с ОЛЛ на высоте клинических проявлений с помощью стандартизованных высокоинформативных методов показали наличие разнонаправленных сдвигов по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). В связи, с чем пациенты были разделены на две группы. Первую группу (1) составил 26 пациент, у которых уровень РФМК не превышал 150 мкг/мл, вторую группу (2) - 27 пациента с уровнем РФМК выше 150 мкг/мл.

Результаты

В дебюте заболевания, до химиотерапии, у больных обеих групп отмечался геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже, кровоизлияний на слизистых оболочках и имел одинаковую степень выраженности (2,3±0,1 и 2,3±0,3 балла соответственно, р>0,05).

Анализ показателей гемостаза (табл. 2) до лечения показал, что у больных 1 группы отмечалась тромбоцитопения, умеренная активация внутрисосудистого свертывания крови по показателям АТПВ и уровню тромбинемии, параллельно регистрировалась гипокоагуляция по ПТВ, ТВ, ЭВ и депрессия фибринолиза со снижением резерва и уровня плазминогена. Исходные показатели у пациентов группы 2 характеризовались также тромбоцитопенией, но у больных данной группы установлена выраженная активация внутрисосудистого свертывания крови по показателям АПТВ и уровню РФМК, снижение физиологических антикоагулянтов, сопровождающиеся, как и у больных группы 1 угнетением фибринолиза, снижением резерва и уровня плазминогена.

Таблица 2. Исходные показатели гемостаза у больных с ОЛЛ (Х ± m)

Количество тромбоцитов в крови, x10 9 /л

Примечание: * - достоверность отличий от показателей в группе сравнения.

В динамике, на фоне терапии, у больных группы 1 отмечается повышение числа тромбоцитов на протоколе I с последующей положительной тенденцией. Показатели АПТВ сменились на гипокоагуляцию, на фоне прироста РФМК в 1,5 раза, по сравнению с исходными показателями. По ПТВ, ЭВ гипокоагуляция усиливалась с максимальной выраженностью на протоколе I. Концентрация фибриногена достоверно снижалась, по сравнению с исходным уровнем, а затем нормализовалась. Эти изменения сопровождались снижением активности АТ III к окончанию протокола II. Исходная депрессия фибринолиза сохранялась на всех этапах химиотерапии в этой группе больных. Динамика показателей гемостаза больных первой группы представлена на рис. 2.

Результаты исследования системы гемостаза у пациентов второй группы представлены на рис. 3.

На фоне лечения у больных группы 2 показатели АПТВ на протоколе I меняются на гипокоагуляцию, уровень РФМК снижается в 2 раза, по сравнению с исходными показателями. В динамике, на протоколе II отмечается незначительное повышение свертывающей активности крови. Замедление свертывания крови по ПТВ, ТВ и ЭВ было зарегистрировано до лечения и в динамике достоверно не изменялось. Гипокоагуляция по ПТВ и ЭВ, свидетельствуют о снижение синтеза факторов протромбинового комплекса, что обусловлено инфильтрацией печени бластными клетками. Также на протоколе I происходит достоверное снижение концентрации фибриногена с последующей нормализацией. Исходно низкая активность АТ III, сочеталась с угнетением фибринолиза не только по внутреннему, но и по внешнему механизмам. Клинически в данной группе больных чаще регистрировались: тромбогеморрагический синдром, инфекционно-токсические и полиорганные поражения - печеночная, легочно-сердечная и почечная недостаточность.

Рис. 2. Показатели гемостаза на фоне химиотерапии у больных группы 1

Примечание: * - достоверность отличий от исходных показателей

Рис. 3. Показатели гемостаза на фоне химиотерапии у больных группы 2

Примечание: * - достоверность отличий от исходных показателей

Выводы

Таким образом, у детей с ОЛЛ развиваются сложные нетипичные нарушения в системе гемостаза в дебюте заболевания и усугубляются на фоне проведения химиотерапии. Установлена различная степень нарушений свертывающей активности крови, от умеренного до выраженного ее повышения, а у отдельных больных - развитие ДВС-синдрома. В связи с этим диагностика нарушений системы гемостаза у детей с ОЛЛ необходима до программной химиотерапии и в динамике для своевременной коррекции выявленных нарушений с целью предупреждения тромбогеморрагических осложнений.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ЛЕЙКОЗЕ

В конце ХХ века в России для лечения данного заболевания был принят протокол ALL-BFM-90, благодаря чему значительно изменился исход острых лейкозов, которые еще недавно считались абсолютно фатальными заболеваниями, но также предустановленное им лечение ведет к тяжелым последствиям – инфекционно-септическим, органотоксическим осложнениям [3,5,6]. В данный момент ремиссия достигает 93%.

Нельзя забывать таком опасном осложнении острых лейкозов – геморрагическом синдроме(ГС), который отрицательно сказывается на итоге лечения больных и не позволяет проводить лечение в полной мере.

Информация из литературных источников говорит о неполном и не вовремя начинающемся распознавании нарушений системы гемостаза и их корректировка у людей с острым лейкозом во время химиотерапии [1,5]. Возникновение геморрагического синдрома при острых лейкозах - сложный вопрос, так как имеет прямую связь с самим опухолевым процессом, лечением и осложнениями. Учитывая вышеизложенное, необходимо изучать воздействие нарушения системы гемостаза на развитие геморрагического синдрома у пациентов с острым лейкозом.

Геморрагический синдром - это важнейшее проявление острых лейкозов. Он вызван тромбоцитопенией (вытеснение костного мозга), повышением проницаемости стенки сосудов (тяжелая анемия – расстройство питания эндотелия и сосудистой стенки vasa vasorum; тромбоцитопения – расстройство питания сосудов со стороны эндотелия), дефицитом свертывающих факторов ( нарушение синтеза плазменных факторов свертывания крови из-за инфильтрации печени бластами).

Нарушения свертываемости при опухолевых заболеваниях системы крови обусловлены самой неоплазией [6]; механизмы часто обсуждаются в литературе. По мнению одних исследователей, ГС чаще всего бывает вызван развитием амегакариоцитарной тромбоцитопении по причине угнетения нормального кроветворения [7]. Другие авторы причиной ГС считают возможность бластных клеток выделять тканевой фактор и активированные факторы свертывания, а также раковые прокоагулянты, являющиеся прямыми активаторами факторами свертывания II и Х. Также лейкемические клетки, находящиеся в периферической крови, производят множество фибринолитических и антифибринолитических средств, которые приводят к повышенному свертыванию крови, понижение фибринолитической активности и возникновению продуктов фибринолиза [3, 8]. Существенную роль имеет выделение цитокинов и других метаболитов, вызывающих дефект эндотелия сосудов и усиливающих адгезию и агрегацию тромбоцитов [1,3]. Тромботические осложнения у лиц с острыми лейкозами соотносят в первую очередь с тем, что при гиперлейкоцитозе в остром периоде заболевания возникает агрегация лейкоцитов в микрососудистом русле, что приводит к ДВС-синдрому, который усугубляет лейкостаз и развивается полиорганная недостаточность [3].

Начальная стадия острого лейкоза с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% пациентов, проявляется различными профузным кровотечением (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.)

В развернутой (второй) стадии острого лейкоза геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера [8].

Полиморфная, полихромная сыпь (от петехий до экхимозов), локализованная несимметрично, включая слизистые оболочки.

При остром лимфоидном лейкозе вследствие уничтожения опухолевой массой эритроидного ростка.

Кровотечения (по времени возникновения ранние).

При остром миелоидном лейкозе вследствие первичного поражения эритроидного ростка.

При парентеральном введении препаратов появляются значительные по размерам кровоизлияния в местах инъекций. В последней стадии на месте данных кровоизлияний в стенке ЖКТ появляются язвенные и некротические изменения. Ярко проявляющийся геморрагический синдром зафиксирован при промиелоцитарном лейкозе.

Частота встречаемости данной формы лейкозов у взрослых - 3,7 % случаев, у детей промиелоцитарный лейкоз отмечается очень редко. Эта форма ярко демонстрирует геморрагический синдром, который зачастую является одним из первых симптомов промиелоцитарного лейкоза. У больных промиелоцитарным лейкозом появляются кровоизлияния на местах травм, эпистаксис, маточные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы. В развитии геморрагий немаловажную роль играют сами лейкозные клетки, которые содержат большое количество тромбопластина на своей поверхности и в цитоплазматических гранулах. При разрушении лейкозных клеток потенцируется развитие синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания крови из-за высвобождения фактора свёртывания крови III и лизосомальных протеаз вне клетки.

Геморрагический синдром зачастую отсутствует при остром лимфобластном лейкозе.

В 15-20% случаев геморрагический синдром является основным фактором, приводящим к гибели пациентов из-за массивных кровотечений и кровоизлияний, так самая частая причина гибели пациентов с острым лейкозом - апоплексический удар, легочное кровотечение. Это связано с несколькими обстоятельствами. Первое, что ведет к данным последствиям - при острых лейкозах в различных органах и тканях, в том числе в сосудистой стенке, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. Это говорит о том, что в стенке кровеносного сосуда появляется кроветворная ткань, из-за чего стенка сосуда становится хрупкой, что является базой для геморрагий. Второе, у пациентов появляется тромбоцитопения, данное явление при условии повреждения сосудистой стенки является основанием для длительного кровотечения [7].

Система гемостаза у пациентов с острым лейкозом страдает еще до начала лечения и ее состояние ухудшается на фоне терапии по программе, нарушения имеют разнонаправленный характер.

В первой стадии болезни и после лечения они вызваны активацией внутрисосудистого свертывания крови с умеренной и высокой тромбинемией.

Типы кровоточивости при остром лейкозе - микроциркуляторный и смешанный.

В начале заболевания геморрагический синдром вызван тромбоцитопенией, а в ходе проведения химиотерапии и использованием факторов свертывания крови и становлением синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания [2].

Тяжелая аплазия кроветворения, вызванная лейкозным процессом, является причиной развития бактериальных инфекций в первично-активной фазе заболевания [9]. Поскольку инфекции и тромбогеморрагические осложнения, в том числе зависящие от самого лейкозного процесса, могут повысить летальность, актуальными остаются вопросы дальнейшего изучения патогенеза острых лейкозов и разработки методов ранней диагностики осложнений.

Список литературы:

1) Алексеев Н.А., Воронцов И.М. // Лекозы у детей - Л.: Медицина. - 1988. - С. 248.

2) Рощик A.C., Колесникова О.И., Волоскова Н.И. Роль нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. II Проблемы патологии системы гемостаза, Барнаул, 2007, с. 187-190.

3) Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. // Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва - Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2007. - Т.6, №4. - С. 13.

4) Третяк Н.М. Гематологія / Н.М. Третяк – К.: Зовнішня торгівля, 2005. – 240 с.

5) Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

6) Холмогорова О.П., Гуляева И.Л., Асташина Н.Б. Стоматологический статус пациентов с хроническим лейкозом // Международный студенческий научный вестник. – 2017. - № 4-9. – С. 1304-1307.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Желобов Владимир Геннадьевич, Туев Александр Васильевич, Некрутенко Людмила Александровна, Агафонов Александр Валерьевич

Цель. Изучение некоторых причин нарушений в свертывающей системе крови у больных острыми лейкозами . Материалы и методы. Исследованы показатели системы гемостаза , состояние липидной пероксидации и антиокислительной защиты у 45 больных острыми лейкозами . Нарушения в системе гемостаза у больных острыми лейкозами касаются всех его составляющих. Кроме гипопродукции тромбоцитов, связанной с метаплазией костного мозга и депонированием тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени, достаточно актуальной причиной тромбоцитопении является потребление последних в условиях формирующегося ДВС-синдрома. Следует отметить, что нарушения в коагуляционном звене гемостаза обнаружены и во внутреннем его звене, что может быть маркером повреждения эндотелия при злокачественных заболеваниях крови. Эндогенным фактором, повреждающим эндотелий, является формирующийся при гемобластозах, осложненных анемиями, прооксидантный стресс . Выводы. Результатом активации липидной пероксидации и угнетения антиокислительной защиты является повреждение эндотелия. Нестабильность клеточных мембран и системное поражение эндотелия проявляется снижением его вазодилатирующей функции и инициацией процессов свертывания крови.

METABOLIC DISORGANIZATION AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS CAUSES OF IMPAIRED HEMOSTASIS IN ACUTE LEUCOSES

Aim. To study some causes of impaired blood coagulation in patients with acute leucoses. Materials and methods. Hemostasis indices, lipid peroxidation and antioxidant defense status were studied in 45 patients with acute leucoses. Disturbances in the system of hemostasis among patients with acute leucoses concern all the constituents. Besides hypoproduction of platelets connected with bone marrow metaplasia and platelet deposit in the enlarged spleen and liver, consumption of the latter in conditions of DIVC-syndrome is an actual cause of thrombocytopenia. It should be noted that disturbances in coagulation component of hemostasis are revealed also in its internal component that can serve as a marker of endothelial lesion in malignant blood diseases. Prooxidant stress formed in hemoblastoses complicated by anemias is an endogenous factor damaging endothelium. Conclusion. Endothelial lesion is a result of lipid peroxidation activation and antioxidant defense inhibition. Instability of cellular membranes and systemic endothelial lesion are manifested by decrease in its vasodilating function and initiation of blood coagulation processes.

УДК 616.155.392 - 036.11 - 06: 616.151.5 - 02

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ДЕЗОРГАНИЗАЦИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ

В. Г. Желобов*, А. В. Туев, Л. А. Некрутенко, А. В. Агафонов

Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А Вагнера, г. Пермь, Россия

METABOLIC DISORGANIZATION AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS CAUSES OF IMPAIRED HEMOSTASIS IN ACUTE LEUCOSES

V. G. Zhelobov*, A. V. Tuev, L. A. Nekrutenko, A. V. Agafonov

Perm State Academy of Medicine named after Academician E. A. Wagner, Perm, Russian Federation

Цель. Изучение некоторых причин нарушений в свертывающей системе крови у больных острыми лейкозами.

Материалы и методы. Исследованы показатели системы гемостаза, состояние липидной пероксидации и антиокислительной защиты у 45 больных острыми лейкозами. Нарушения в системе гемостаза у больных острыми лейкозами касаются всех его составляющих. Кроме гипопродукции тромбоцитов, связанной с метаплазией костного мозга и депонированием тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени, достаточно актуальной причиной тромбоцитопении является потребление последних в условиях формирующегося ДВС-синдрома. Следует отметить, что нарушения в коагуляционном звене гемостаза обнаружены и во внутреннем его звене, что может быть маркером повреждения эндотелия при злокачественных заболеваниях крови. Эндогенным фактором, повреждающим эндотелий, является формирующийся при гемобластозах, осложненных анемиями, прооксидантный стресс. Выводы. Результатом активации липидной пероксидации и угнетения антиокислительной защиты является повреждение эндотелия. Нестабильность клеточных мембран и системное поражение эндотелия проявляется снижением его вазодилатирующей функции и инициацией процессов свертывания крови.

Ключевые слова. Лейкоз, прооксидантный стресс, дисфункция эндотелия, система гемостаза.

[Желобов В. Г. (*контактное лицо) - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии; Туев А. В. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии; Некрутенко Л. А. -доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии; Агафонов А. В. - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии].

Conclusion. Endothelial lesion is a result of lipid peroxidation activation and antioxidant defense inhibition. Instability of cellular membranes and systemic endothelial lesion are manifested by decrease in its vasodilating function and initiation of blood coagulation processes.

Key words. Leucosis, prooxidant stress, endothelial dysfunction, hemostasis system.

Патологические сдвиги в системе гемостаза при острых лейкозах разнообразны по механизмам развития, включают в себя всю гамму патологических изменений - от нарушений тромбоцитарно-сосудистого звена с микроциркуляторными кровотечениями до ДВС-синдрома с полиорганной недостаточностью [1, 2].

Целью настоящего исследования является изучение некоторых причин нарушений в свертывающей системе крови у больных острыми лейкозами.

Материалы и методы

Обследовано 45 больных острыми лейкозами, среди которых диагноз острого лим-фобластного лейкоза (ОЛЛ) установлен 20 пациентам. В 25 случаях верифицирован диагноз острого миелобластного лейкоза (ОМЛ).

Группу сравнения составили 25 практически здоровых лиц в возрасте от 30 до 60 лет. Исследуемые группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Диагноз острых лейкозов устанавливался при наличии анемического, геморрагического, интоксикационного синдромов, а также симптомокомплекса опухолевой пролиферации с клиникой лимфаденопатии, спленоме-галии и гепатомегалии. Решающее значение в диагностике ОЛЛ имело исследование периферической крови, костного мозга, а также цитохимическая и иммунофенотипическая маркировка бластных клеток.

Кроме тщательного клинического обследования, изучения показателей периферической крови и костного мозга, параметров ге-

мостаза, оценивалось состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокислительной активности (АОА) крови.

Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате SONOS - 4500 (Hewlett Packard, США) линейным датчиком 5,5-7,5 МГц по методике Celermajer et al. [7].

Исследование вышеперечисленных параметров осуществлялось по мере верификации диагноза до начала цитостатической терапии.

Результаты и их обсуждение

Количество тромбоцитов у пациентов как с ОЛЛ, так и с ОМЛ было значительно меньше по сравнению с контролем. Причиной столь значимой тромбоцитопении является инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками с угнетением миелоидного ростка кроветворения.

Второй изучаемый показатель, представляющий тромбоцитарное звено гемостаза -спонтанная агрегация тромбоцитов (САТ) -также был существенно меньше аналогичного параметра группы сравнения при обоих морфологических вариантах заболевания, что указывает на наличие при острых гемо-бластозах снижения агрегационных свойств тромбоцитов.

Значительные нарушения были обнаружены при исследовании коагуляционного звена системы свертывания крови. При ОЛЛ они проявлялись тенденцией к удлинению аутокоагуляционного теста (АКТ10) и существенным увеличением продолжительности протромбинового времени (ПТВ) (p=0,008). У больных ОМЛ выявленные нарушения в системе гемокоагуляции выражены сильнее, что проявлялось значительным удлине-

нием АКТ10 (£=0,0007) и ПТВ (р=0,0005) по сравнению с контролем, а также достоверным увеличением ПТВ (р=0,038) в сравнении с аналогичным показателем больных ОЛЛ.

Оценка времени Хагеман-зависимого фибринолиза (ХЗФ) при острых лейкозах позволяет констатировать его удлинение при обоих вариантах патологического процесса, что свидетельствует об угнетении базального фибринолиза.

Выявленная при злокачественных опухолях крови, независимо от морфологического варианта болезни, тромбоцитопения, лабораторные признаки гипокоагуляции и угнетение фибринолиза вместе с имеющимся геморрагическим синдромом смешанного типа позволяют обозначить обнаруженные изменения как ДВС-синдром в фазе гипокоа-гуляции с угнетением фибринолиза. Это обстоятельство подтверждается также наличием признаков гипертромбинемии с положительным протамин-сульфатным и этаноловым тестами при увеличении концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов у 6 пациентов с ОЛЛ (30%) и у 10 с ОМЛ (40%).

Одновременно с изменением параметров гемостаза у больных острыми лейкозами существенный дисбаланс был обнаружен в системе ПОЛ-АОА. Увеличение концентрации малонового диальдегида (МДА) плазмы при обоих вариантах заболевания свидетельствует об активации липидной пероксидации.

Одновременно с увеличением концентрации перекисей липидов при острых лейкозах происходит падение антиокислительного потенциала как плазмы, так и эритроцитов. При этом более значимые изменения обнаружены со стороны АОА эритроцитов. Концентрация МДА плазмы достоверно превышала аналогичный показатель группы сравнения и составила 1,5б±0,20 и 1,47±0,0б нмоль/мл у больных ОЛЛ и ОМЛ соответственно. Антиокисли-

тельная активность плазмы и эритроцитов у больных достоверно меньше, чем у здоровых.

Существенных различий параметров липидной пероксидации в зависимости от морфологического варианта заболевания не обнаружено.

Нарушение эндотелийзависимой вазо-дилатации (ЭЗВД) обнаружено у 14 пациентов с ОЛЛ, что составило 70%. Прирост диаметра артерии в ответ на реактивную гиперемию был существенно снижен и составил всего 7,9б±4,08% ((£=0,0012 с группой сравнения). В группе больных ОМЛ эндотели-альная дисфункция (ЭД) выявлена у 23 человек (92%). Увеличение диаметра плечевой артерии после реактивной гиперемии было еще меньше и составило всего 5,91±2,б9%.

Нарушения в системе гемостаза у больных острыми лейкозами касаются всех его составляющих. Изменения тромбоцитарного гемостаза обусловлены наличием тромбоци-топении и дисфункции тромбоцитов. Можно обсуждать несколько причин снижения количества тромбоцитов. Кроме их гипопродук-ции, связанной с метаплазией костного мозга и депонированием тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени, достаточно актуальной причиной тромбоцитопении является потребление последних в условиях формирующегося ДВС-синдрома [1, 4, 6].

Активация коагуляционного механизма свертывания крови при острых гемобласто-зах осуществляется преимущественно по внешнему механизму за счет поступления в кровоток тканевого опухолевого тромбо-пластина и раковых прокоагулянтов, способных активировать VII и Х факторы свертывания [4]. Удлинение ПТВ, свидетельствующее о фазе гипокоагуляции, формируется вследствие потребления плазменных компонентов системы свертывания при активации внутрисосудистой коагуляции, а также, возможно, из-за дисфункции печени, связанной с ее опухолевой метаплазией [5].

Следует отметить, что нарушения в коа-гуляционном звене гемостаза обнаружены и во внутреннем его звене, о чем свидетельствует удлинение АКТ10. Последний параметр может быть маркером повреждения эндотелия при злокачественных заболеваниях крови. В научной литературе описано повреждающее действие эндотелиального пласта под действием цитокинов, бактериальных и вирусных эндотоксинов, фактора некроза опухоли, лейкоцитарных протеаз [1].

Эндогенным фактором, повреждающим эндотелий, может стать формирующийся при гемобластозах, осложненных анемиями, про-оксидантный стресс [5].

Нарушения в коагуляционном гемостазе у здоровых сопровождается закономерной активацией плазминовой системы. У больных кроме физиологического механизма активации фибринолиза нельзя исключить активаторное воздействии на плазминоген протеиназ опухолевых лейкоцитов [1]. Однако компенсаторные возможности системы фибринолиза не безграничны, и на определенном этапе формируется ее депрессия, что проявляется удлинением времени Х11а-кал-ликреин-зависимого лизиса.

Определенный дисбаланс в функционирование плазминовой системы вносит прооксидантный стресс, на что указывают обнаруженные при математической обработке отрицательные связи между концентрацией МДА плазмы и временем ХЗФ при ОЛЛ и ОМЛ (г=-0,49, р=0,042 и г=-0,40, p=0,048), а также положительная корреляция между АОА плазмы и эритроцитов и временем ХЗФ при ОЛЛ (г=0,51, p=0,039 и г=0,46, p=0,045).

Формирование нарушений в системе гемостаза при острых лейкозах также может быть обусловлено развитием прооксидант-ного стресса с последующим системным поражением эндотелия [4]. Последним обстоятельством можно объяснить наличие тесных связей между ЭД и концентрацией МДА

плазмы и эритроцитов (г=-0,65, p=0,009 и г=-0,80, p=0,004 соответственно) и ЭД и АОА эритроцитов (г=0,70, p=0,006).

1. Наличие у больных острыми лейкозами лабораторных признаков гипокоагу-ляции и угнетения базального фибриноли-за, наряду с положительными этаноловым и протамин-сульфатным тестами, а также увеличение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов вместе с геморрагическим синдромом позволяет обозначить обнаруженные изменения как проявление синдрома внутрисосудистого свертывания крови.

2. Опухолевая прогрессия при острых ге-мобластозах сопровождается формированием прооксидантного дисбаланса, проявляющегося активацией липидной пероксидации, а также угнетением и потреблением антиокислительных субстанций, что не зависит от морфологического варианта лейкоза.

3. Прооксидантный стресс участвует в формировании нестабильности клеточных мембран и системном поражении эндотелия, что проявляется снижением его эндотелийрелаксирующей функции и, возможно, инициацией нарушений свертывания крови.

1. Баркаган З. С. ДВС-синдром и тромботи-ческая тромбоцитопеническая пурпуры при онкогематологических заболеваниях. Проблемы клинической медицины 2005; 1: 22-24.

2. Быкова Н. А, Ларионов В. И, Соколов А. В, Воробьева Н. А. Гемореологические подходы в оптимизации антибактериальной терапии у онкологических больных. Тромбоз, гемостаз и реология 2003; 1: 50-62.

3. Желобов В. Г. Некрутенко Л. А, Зозуля Н. И. Патогенетические аспекты нарушений гемостаза при хронических лейкозах. Пермский медицинский журнал 2003; 3-4: 145-150.

4. Папаян Л. П. Современные представления о механизме регуляции свертывания крови. Тромбоз, гемостаз и реология 2003; 2: 7-11.

5. Петухов И. В. Активные формы кислорода в прогрессировании хронического мие-лолейкоза: перспективы применения на-

туральных антиоксидантов. Терапевтический архив 2000; 8: 64-67.

6. Тарасова Н. Л., Скольская О. Ю, Владимирова С. Г. Состояние эндотелия и гемостаз при острых лейкозах. Терапевтический архив 2011; 7: 74-78.

7. Celermajer D. S, Sorensen К. E., Gooch V. M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 8828: 1111-1115.

Читайте также: