Экспрессия е-кадгерина при раке молочной железы

E-cadherin представляет собой клеточный адгезионный белок, который играет важную роль в эпителиальной дифференцировке. Данные из модельных систем показывают, что E-cadherin является мощным ингибитором инвазии / опухоли рака молочной железы. Было установлено, что в соответствии с этой ролью в прогрессировании рака молочной железы частичная или полная потеря экспрессии E-cadherin коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы. Ген E-cadherin (CDH1) расположен на хромосоме человека 16q22.1, регионе, который часто страдает от потери гетерозиготности при спорадическом раке молочной железы. Инвазивные лобулярные карциномы молочной железы, которые обычно полностью отрицательны к E-кадгерину, часто показывают инактивирующие мутации в сочетании с потерей гетерозиготности аллеля CDH1 дикого типа. Мутации были обнаружены на ранних неинвазивных стадиях, что связывание мутаций E-cadherin с потерей контроля роста клеток и определение CDH1 в качестве опухолевого супрессора для подтипа лобулярного рака молочной железы. Канальные раковые опухоли в целом показывают гетерогенную потерю экспрессии E-cadherin, связанную с эпигенетической транскрипционной регуляцией. Предполагается, что микроокружение на инвазивном фронте временно подавляет транскрипцию E-cadherin. Это может быть связано с индукцией неэпителиальных кадгеринов.

Злокачественный рак молочной железы — это заболевание, возникающее в проточном и лобулярном эпителии молочной железы. Межклеточные взаимодействия имеют решающее значение для процессов динамической дифференциации, периодически активируемых в течение жизни в нормальном грудном эпителии, а также для индукции и поддержания дифференцированных тканей у взрослых. В последние несколько лет наблюдается повышенный интерес к адгезии клеток-клеток, опосредованной E-кадгерином, и адгезии клеток-внеклеточных матриц в качестве основных медиаторов эпителиальной дифференцировки.

E-кадгерин представляет собой гликопротеин с большим внеклеточным доменом, содержащим пять субдоменов мозаичного кадгерина, одноимпульсный трансмембранный сегмент и короткий консервативный цитоплазматический домен, который взаимодействует с несколькими белками, которые в совокупности называют катенинами. Некоторые из этих catenins относятся к семейству белков Armadillo, тогда как α-catenins являются молекулами, связанными с вирусом. Центральный домен броненосца либо β-катенина, либо плакоглобина (γ-катенин) непосредственно взаимодействует с карбокси-терминальным цитоплазматическим доменом белка E-cadherin. Одни и те же молекулы броненосца также взаимодействуют с α-катенином, а последние прямо и косвенно связаны с нитчатым актином. Другой бронхиальный катенин, p120ctn, взаимодействует с более мембранно-проксимальным цитоплазматическим доменом кадгеринов. 120-процентный белок участвует в укреплении адгезионных соединений, содержащих кадгерин [1]. В то время как β-catenin является протоонкогеном благодаря его важной роли в сигнальном пути Wnt [2], E-cadherin оказывает сильную роль, препятствующую вторжению, в линии опухолевых клеток и в модельных системах опухоли in vivo [3,4,5 , 6]. Принудительная экспрессия E-кадгерина уменьшала пролиферацию различных клеточных линий карциномы молочной железы [4,7]. Недавно была обнаружена предраковая гиперпролиферация и устойчивая активация каскада Ras-MAPK в коже с тканеспецифической абляцией α-catenin [8].

Грудь E-cadherin выражается у нормальных взрослых в эпителиальных клетках просвета, тогда как экспрессия P-кадгерина ограничивается миоэпителиальными клетками [9,10]. Временная подавление E-cadherin была обнаружена у почтенных дольков, вторгающихся в строму ткани груди [11]. Изменения в нормальной картине экспрессии комплекса E-cadherin / catenin были обнаружены при различных раковых заболеваниях человека. При раке молочной железы, вообще говоря, частичная или полная потеря экспрессии E-cadherin коррелирует с потерей характеристик дифференциации, приобретением инвазивности, увеличением степени опухоли, метастатическим поведением и плохими прогнозами [12,13,14,15]. Однако, принимая во внимание два основных гистологических подтипа рака молочной железы, были найдены различные способы модуляции экспрессии E-cadherin. В то время как инфильтрирующие протоковые раки молочной железы в основном не показывают или только гетерогенно уменьшенную экспрессию E-cadherin, инфильтративные дольковые карциномы молочной железы (ILC) в большинстве случаев (85%) полностью являются E-cadherin-negative [9,16,17,18,19 ]. Другими работниками сообщалось о значительно меньшем отношении E-кадгерин-отрицательных по сравнению с E-кадгерин-положительными образцами ILC [19,20]. Это расхождение может быть частично связано с диагностическим изменением применительно к лобулярным карциномам [21].

В дополнение к потере экспрессии E-кадгерина в ILC наблюдалась одновременная потеря экспрессии α-катенина и экспрессии β-катенина [22]. Интересно, что в меньшинстве (15%) случаев ILC сохраняется экспрессия E-cadherin и catenins. Однако в этих случаях экспрессия E-кадгерина является нетипичной, поскольку она неполяризована (то есть опухолевые клетки окрашиваются по всей поверхности), указывая на дисфункцию нормальных адгезионных свойств клеток [19,20,22]. Интригующим является вывод о том, что, хотя первичные протоковые и лобулярные раковые опухоли молочной железы могут проявлять частичную или полную потерю экспрессии E-кадгерина, их производные метастазы могут проявлять сильную экспрессию E-кадгерина [23, 24]. Это говорит о том, что переходные механизмы подавления E-кадгерина могут быть вовлечены в злокачественные раковые образования без необратимых мутаций гена E-cadherin. Наблюдаемые переключатели экспрессии кадгерина в клеточных линиях рака молочной железы и опухолях также важны [25, 26]. Высококачественные поражения протоковой молочной железы с уменьшенной экспрессией E-cadherin могут проявлять аномальную экспрессию P-кадгерина в люминальных клетках. Более того, снижение экспрессии E-кадгерина в клетках рака молочной железы часто связано с неправильной экспрессией N-кадгерина и кадгерина-11, которые обычно экспрессируются в мезенхимальных клетках. Принудительная экспрессия N-кадгерина в клетках рака молочной железы с положительным E-кадгерином коррелирует с инвазией и подвижностью, что указывает на то, что N-кадгерин играет важную роль в продвижении этих злокачественных признаков [26].

Усилия на аллелотип рака молочной железы показали одновременную потерю гетерозиготности (LOH) на множественных хромосомных участках, причем LOH при 16q является одним из наиболее распространенных событий (52,3%) при спорадическом раке молочной железы [27]. Это указывает на значительную роль генов в этой хромосомной области для создания спорадического рака молочной железы. Ген E-cadherin (CDH1) относится к хромосоме человека 16q22.1 [28]. Соматически приобретенные мутации в CDH1 были обнаружены у примерно 56% дольковых опухолей молочной железы, как правило (> 90%) в сочетании с потерей аллеля дикого типа, в то время как мутации в первичных карциномах грудной железы [28,29] не обнаружены. Большинство из этих соматических мутаций приводят к преждевременным стоп-кодонам в результате вставок, делеций и бессмысленных мутаций. По прогнозам, большинство этих мутаций сдвига рамки и бессмыслицы генерируют секретированные фрагменты E-кадгерина, функциональность этого основного белка клеточной клеточной клетки теряется. Другие связанные с раком мутации E-cadherin также приводят к повреждению белков. Отличительная инвазивная картина роста, характерная для лобулярного рака молочной железы, полностью совместима с этой функциональной инактивацией. Обнаружение того, что потеря иммунореактивности E-cadherin и соответствующих мутаций уже присутствует в ранних неинвазивных лобулярных карциномах in situ (LCIS), интригует [18]. Это указывает на подлинную роль супрессора опухоли для E-cadherin во время спорадического развития рака молочной железы, в дополнение к ранее описанной роли супрессора вторжения. Экспериментальное доказательство эффективности роли в контроле клеточной пролиферации происходит из экспериментов in vitro и in vivo с E-кадгерин-отрицательными клетками рака молочной железы. Принудительная экспрессия E-кадгерина в этих клетках приводила к значительному ингибированию роста как в клеточной культуре, так и в виде опухолей у мышей [4]. Эта уменьшенная способность к росту может быть связана с повышенной экспрессией ингибитора циклинзависимой киназы p27KIP1 [7].

Однако молекулярная основа смешанных типов проточных / лобулярных опухолей молочной железы остается загадочной. Такой смешанный тип рака молочной железы встречается как на стадии развития, так и на месте. Это может указывать на то, что лобулярный компонент в этих конкретных опухолях молочной железы может происходить из карциномы протоков (in situ или инфильтративные варианты) через инактивацию E-кадгерина. Это было бы полностью совместимо с более ранними результатами в карциномах со смешанными желудочками, где мутации E-cadherin наблюдались исключительно в диффузном компоненте опухолей [30].

Можно ожидать, что полная потеря экспрессии E-cadherin приведет к увеличению уровней свободного цитоплазматического или ядерного β-catenin. Ядерные формы β-катенина накапливаются в колоректальных раках из-за мутаций в сигнальном пути Wnt, в том числе мутации мутаций аденоматозного полипоза и стабилизации мутаций β-catenin [2]. Результатом является взаимодействие β-катенина с факторами транскрипции семейства фактора лимфоидного фактора-Т-клеточного фактора в ядре и модуляцией экспрессии генов. Сопутствующая потеря экспрессии α-катенина и экспрессия β-катенина в ILC с мутированным геном CDH1 [22], однако, исключает возможную активацию передачи сигналов Wnt путем накопления свободного цитоплазматического или ядерного β-катенина в этих конкретных случаях рака молочной железы. Действительно, в последнее время стало ясно, что клеточные линии либо лобулярного, либо протокового происхождения с потерей экспрессии E-cadherin не показывают усиленной передачи сигналов Wnt [31]. Тем не менее экспрессия стабилизированной транскрипционно-активной формы β-катенина в молочной железе трансгенных мышей приводила к дифференцировке нормальной железы и индуцировала легкорастущие аденокарциномы с избыточной экспрессией как c-Myc, так и cyclin D1 [32]. Удивительно, но для ILC с дефектным комплексом E-cadherin / catenin, но без детектируемых мутаций E-cadherin до сих пор не было найдено доказательств мутационной инактивации α-catenin или β-catenin [33]. В конфликте с мутационными данными из первичных опухолей также сообщается, что 20% (3/15) линий рака молочной железы протокового происхождения несут инактивирующие мутации E-cadherin в сочетании с LOH [31]. Причина этого расхождения в настоящее время неясна: это может быть отражением отклонения от гистопатологического диагноза или может быть обусловлено гетерогенностью опухолей в первичных карциномах протоков с едва заметным меньшим количеством клеток типа ILC с мутациями E-cadherin. Более того, существование клеточных линий рака молочной железы протоков с потерей функционального E-кадгерина может быть результатом клонирования in vitro клонирования из-за преимущества роста, обеспечиваемого инактивацией гена E-cadherin.

Часто встречающаяся инактивация гена CDH1 в спорадическом ILC груди, а также высокая частота многоцентрового и двустороннего ИЛК или LCIS сильно предполагали, что E-кадгерин является хорошим кандидатным геном-супрессором-кандидатом для фракции наследственных форм рака молочной железы [34 , 35]. Мутации E-cadherin зародышевой линии были идентифицированы в ряде семей с унаследованной предрасположенностью к диффузному раку желудка [36,37]. Подмножество пациентов с этим унаследованным синдромом рака, также называемое наследственным диффузным синдромом рака желудка, проявляет другие виды рака, такие как рак молочной железы и колоректального рака. Конституционные мутации CDH1 в одной семье до сих пор были связаны с развитием метахронного диффузного рака желудка и рака молочной железы лобулярного подтипа [38]. Причина очевидного преобладания рака желудка в этих семьях пока неизвестна; это может быть следствием дифференциальной эффективности инактивации второго аллеля генетическими или эпигенетическими механизмами [39]. Пациенты с диагнозом LCIS последовательно показывают LOH на 16q22.1 и потерю экспрессии E-cadherin, и соматические мутации в гене CDH1 клеток LCIS действительно были зарегистрированы [18,22]. Тем не менее, никакие конституционные мутации не могли быть идентифицированы в большой серии LCIS [40].

Для большинства первичных опухолей молочной железы и клеточных линий гистотипа протоков нельзя было идентифицировать мутации E-cadherin, несмотря на то, что эти опухоли часто демонстрируют поразительно уменьшенный ген E-cadherin и экспрессию белка. Возможные механизмы для объяснения этой сокращенной экспрессии включают перегруппировки хроматина, гиперметилирование и изменения в трансфакторном связывании [41, 42]. Было продемонстрировано, что гиперметилирование промотора CDH1 и перекрывающегося островка 5 CpG коррелирует с потерей экспрессии E-кадгерина на уровне транскрипции для различных линий рака молочной железы и первичных раковых опухолей молочной железы [43]. Кроме того, недавно было сообщено о нескольких инфильтративных дольковых раковых опухолях с метилированными промоторными последовательностями CDH1 [20]. Это могло бы служить вторым событием инактивации гена в сочетании с LOH или соматическими мутациями CDH1, хотя предполагалось также, что метилирование биаллелей также происходит. Лечение двух линий клеток рака молочной железы с помощью ингибитора метилирования ДНК 5-аза-2′-дезоксицитидина приводило к незначительной регуляции уровня мРНК и белка E-cadherin [43]. Интересно отметить, что гетерогенное метилирование этого 5′-CpG-острова, как сообщается, заметно возрастает при злокачественной прогрессии от карциномы протоков in situ до метастатических поражений [44]. Эти эпигенетические изменения кажутся динамическими, поскольку их можно имитировать in vitro в зависимости от микроэнвайронных условий, благоприятствующих либо гомотипической клеточной адгезии (рост как сфероиды), либо инвазии in vitro [45].

Однако пока неясно, можно ли экстраполировать прямое участие гиперметилирования в качестве преобладающего механизма в подавлении экспрессии гена E-cadherin для большинства случаев рака молочной железы, показывая промотор метилированного гена. Действительно, интригует, что экспрессия E-cadherin не может быть восстановлена ​​в гибридах соматических клеток, возникающих в результате слияния между позитивными клеточными линиями E-cadherin и линиями клеток с метилированным неактивным промотором E-кадгерина [46]. Помимо этой доминантной репрессии была замечена невозможность реактивации экспрессии E-кадгерина обработкой 5-аза-2′-дезоксицитидином, что указывает на то, что потеря экспрессии мРНК E-кадгерина связана не только с гиперметилированием [47]. Поддержка механизма транспрессии действует недавно, идентифицируя транскрипционный фактор Snail, связывающийся непосредственно с E2-коробками в промоторе E-cadherin и сильно подавляющий его транскрипцию [48,49]. Улитка высоко экспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы с отрицательной обратной связью с E-кадгерином, в том числе с метилированными островами 5 CpG. В этом контексте интересно отметить, что высокая экспрессия интегрин-связанной киназы в эпителиальных клетках молочной железы индуцировала эпителиальный → мезенхимальный переход, который был связан с потерей экспрессии E-кадгерина [50]. Недавно выяснилось, что связанная с интегрином киназа активирует промотор Унайла в клеточных линиях колоректального рака с мутациями аденоматозных полипозных коликов [51]. Более того, сообщалось, что транскрипция гена E-cadherin ингибируется в клетках рака молочной железы сверхэкспрессией erbB2, протоонкоген часто сверхэкспрессируется при раке молочной железы [52]. Трансформирующий фактор роста-β, который играет важную тормозную роль в лобулоальвеолярном развитии при сверхэкспрессии in vivo в молочной железе [53], также способен подавлять транскрипцию E-кадгерина в клетках молочной железы [54, 55]. Поэтому наиболее интересно, что двуручный белок SIP1 (ZEB2) с цинковым пальцем с двусторонним связыванием, который первоначально изолирован на основе его взаимодействия с трансформирующими β-регулируемыми белками Smad-фактора роста, может подавлять E-кадгерин и индуцировать инвазивность [ 56]. Различные E-cadherin-отрицательные линии рака молочной железы и толстой кишки выражают SIP1, в том числе с метилированным промотором E-кадгерина. Поэтому может оказаться целесообразным искать Улитки и SIP1-индуцирующие факторы в микроокружении инвазивных частей злокачественных опухолей молочной железы.

Сегодня, несомненно, инактивация E-cadherin играет важную роль в развитии части спорадического рака молочной железы. Высокий уровень полной и необратимой инактивации E-кадгерина в инфильтративном дольковом раке молочной железы свидетельствует о роли E-кадгерина в качестве подлинного опухолевого супрессора в этом специфическом гистологическом подклассе спорадических молочных желез. Это подтверждается также тем фактом, что E-cadherin уже инактивирован в раннем неинвазивном LCIS, что противоречит модели с ограниченной ролью E-cadherin как только подавителя вторжения. Гетерогенная потеря экспрессии E-кадгерина обычно наблюдается при раке молочной железы протоков. Это отрицательное регулирование, по-видимому, обратимо на уровне транскрипции, что позволяет повторно экспрессировать на вторичном метастатическом участке опухоли. По мере того, как основные механизмы и соответствующие ключевые молекулы становятся последовательно идентифицированными, это открывает возможность разработки противоопухолевых и анти-инвазионных стратегий, направленных на функциональное усиление E-кадгерина при раке молочной железы.

ILC = инфильтративные лобулярные карциномы молочной железы; LCIS ​​= дольковая карцинома in situ; LOH = потеря гетерозиготности.

Исследователи из онкологического центра Джона Хопкинса Киммела (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center) обнаружили, что белок клеточной адгезии, Е-кадгерин , позволяет клеткам рака молочной железы выживать, когда они проходят через организм и образуют новые опухоли, процесс, называемый метастазированием. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature .

Введение

Выводы, полученные в результате лабораторных экспериментов и на мышиной модели, помогают объяснить, как метастазирование работает при самой распространенной форме рака молочной железы, инвазивной протоковой карциноме . Е-кадгерин, по-видимому, ограничивает молекулярный стресс в раковых клетках и позволяет им выживать достаточно долго для образования новых опухолей. Открытие поможет разработать новые методы профилактики рецидива рака молочной железы у пациентов.

Актуальность проблемы

Подавляющее большинство случаев смерти от рака молочной железы и других заболеваний вызвано метастазированием; следовательно, предотвращение метастазирования является важной целью исследования рака. С научной точки зрения, метастазирование характеризуется многими отдельными стадиями, в том числе, когда раковые клетки проникают в здоровую ткань молочной железы, выходят из первичной опухоли, проникают и выживают в кровеносных сосудах, проникают в новые органы, затем выживают и образуют новую опухоль в отдаленном органе, таком ​​как легкие.

Материалы и методы обследования

Ученые изучили роль E-кадгерина в трех экспериментальных моделях инвазивного протокового рака, которые представляют общие подтипы рака молочной железы человека: люминальный, базальный и тройной негативный рак молочной железы. Эти подтипы имеют разные паттерны экспрессии генов и разные средние результаты у пациентов. Ученые проверили роль Е-кадгерина во время инвазии рака.

Результаты научной работы

Раковые клетки высвобождаются из первичной опухоли в начале метастазирования, и ученые были сосредоточены на том, как раковые клетки слипаются на молекулярном уровне через белок Е-кадгерин.

При некоторых раковых заболеваниях, таких как форма рака молочной железы, известная как инвазивная дольковая карцинома , генетические мутации, которые устраняют E-кадгерин, по-видимому, имеют ключевое значение для возникновения метастазирования.

Однако другие виды рака, такие как инвазивная протоковая карцинома, наиболее распространенная форма рака молочной железы, ответственная за более чем 80% всех диагнозов рака молочной железы, сохраняют этот белок или даже экспрессируют его, — несоответствие, которое ученые не могли объяснить.

Во всех трех моделях потеря гена Е-кадгерина значительно увеличила способность раковых клеток проникать в здоровые ткани. Однако потеря Е-кадгерина саботировала каждую другую биологическую стадию метастазирования во всех трех моделях рака молочной железы, как в лабораторных экспериментах, так и на моделях на животных. Клетки без Е-кадгерина терялись во время миграции и гибли в большом количестве на каждом этапе после выхода из первичной опухоли. Эвальд сообщает, что те немногие, кому удалось мигрировать и выжить, не размножались в новых органах и редко образовывали новые опухоли. Исследования показывают, что около 99% клеток, которые покидают первичные опухоли, умирают и никогда не образуют новые опухоли. Результаты исследования показывают, что раковые клетки молочной железы нуждаются в адгезивных соединениях, чтобы в конечном итоге выжить.

Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен

Инвазивный дольковый рак составляет до 15% всех форм инвазивного рака молочной железы (РМЖ).

По нашим наблюдениям его истинная частота выше, особенно с учетом наличия полей долькового рака в опухолях с преобладающим протоковым строением.

Последние 20 лет ряд исследователей отмечают повышение частоты долькового РМЖ у женщин в возрасте младше 50 лет, особенно у применяющих гормонозаместительную терапию.

Нет существенных особенностей клинического течения этого варианта рака, хотя отмечено более частое вовлечение центральных отделов молочной железы, а также мультицентричное или билатеральное поражение.

Иногда возникают трудности диагностики этой опухоли. Это обусловлено спецификой гистологического строения долькового рака в отдельных случаях. Прежде всего это наличие массивных полей фиброза в скиррозных подвариантах опухоли, что не позволяет получить информативный материал при пункционной биопсии. Частый мультицентричный тип роста опухоли, состоящей из очень мелких очагов поражения, затрудняет проведение прицельной биопсии.

Для инвазивного долькового рака характерным является пролиферация мелких однотипных клеток, в той или иной степени потерявших способность к адгезии между собой (фото 52, 53).

Фото 52. Инвазивный дольковый рак молочной железы G1. Строение опухоли повторяет строение ацинусов молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 53. Инвазивный дольковый рак молочной железы G2. Опухоль состоит из солидных участков, имеющих тенденцию к формированию долек. Гематоксилин-эозин, х 200

Типичной является инфильтрация фиброзной стромы в виде линейных тяжей или концентрических структур вокруг нормальных протоков (фото 54, 55, 56).

Фото 54. Инвазивный дольковый рак молочной железы скиррозного строения G2. Опухоль имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака формируют отдельные цепочки и цуги. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 55. Инвазивный дольковый рак молочной железы скиррозного строения G2. Опухоль имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака формируют отдельные цепочки. Имеется инвазия жировой ткани. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 56. Инвазивный дольковый рак молочной железы скиррозного строения G2. Переневральная опухолевая инвазия. Гематоксилин-эозин, х 200.

Выделяют несколько вариантов роста долькового рака: солидный, альвеолярный и вариант плеоморфного долькового рака. В основе этого роста лежит потеря опухолевыми клетками Е-кадгеринов.

В спорных случаях с целью дифференциальной диагностики между протоковым и дольковым раком молочной железы рекомендовано проводить иммуногистохимическое исследование с антителом против белка Е-кадгерина. Протоковый рак экспрессирует этот белок, а дольковый рак нет.

В некоторых случаях строение рака настолько меняется, что его трудно отличить от крупноклеточной лимфомы (фото 57-59).

Фото 57. Инвазивный дольковый рак молочной железы G3. Опухолевые клетки весьма похожи налимфоциты, отмечается диффузная инфильтрация. Размеры клеток разные, однако преобладают мелкие клетки. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 58. Инвазивный недифференцированный рак, вероятно из клеток долек. Клетки рака полиморфные, цитоплазма скудная, однако они более мелкие, чем в протоковом раке, и располагаются разрозненно. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 59. Инвазивный дольковый рак молочной железы G2. Клетки рака мелкие и формируют отдельные цепочки. В строме очаги гиалиноза. Гематоксилин-эозин, х 200

В 70-95% инвазивного долькового РМЖ отмечают позитивную экспрессию рецептора эстрогена, в то время как в протоковом раке этот рецептор выявляют в 70-80% случаев (фото 60). Рецептор прогестерона в обоих гистологических вариантах рака определяют с одинаковой частотой — 60-70%.

Фото 60. Инвазивный дольковый рак молочной железы. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, х 200

В высокодифференцированном дольковом раке молочной железы экспрессия рецептора эстрогена является наиболее высокой доходя до 100%. В плеоморфном варианте долькового рака (G3) уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов снижается до 10%.

Пролиферативная активность долькового рака молочной железы обычно более низкая, чем протокового. Гиперэкспрессию онкобелка HER-2/neu отмечают крайне редко и только в плеоморфном подварианте долькового рака.

Исследование долькового рака с помощью проточной цитометрии позволило получить данные, свидетельствующие о том, что около 50% случаев долькового РМЖ являются диплоидными.

Другие методы исследования, такие как цитогенетические или сравнительная геномная гибридизация, подтвердили снижение частоты хромосомных аномалий в дольковом раке по сравнению с протоковым. Наиболее частым геномным изменением долькового рака является потеря длинного плеча 16-й хромосомы (выявляют в 63-87% всех случаев).

Ген, кодирующий Е-кадгерин, находится в локусе 16q22. Нормальная работа этого гена обусловливает образование белка, обеспечивающего адгезию зрелого эпителия и дифференцировку клеток. Выявлена четкая корреляция между делецией 16q и потерей экспрессии Е-кадгерина.

Данные иммуногистохимического исследования долькового рака свидетельствуют о том, что в 80-100% случаев происходит полная потеря способности к синтезу указанного белка. В то же время при протоковом раке данные изменения отмечают только в 30-60% случаев.

Учитывая результаты молекулярного анализа, можно отметить, что отсутствие экспрессии к Е-кадгерину в раковых клетках коррелирует с мутацией в сочетании с инактивацией аллеля дикого типа. Альтернативные механизмы также могут вызывать повреждение самого белка и/или кадгеринассоциированных белков.

Изучение ранних стадий развития рака выявило потерю гетерозиготности 16q и экспрессию Е-кадгерина в смешанном протоково-дольковом раке и дольковом раке in situ. Это может быть важным для понимания онкогенеза рака молочной железы и свидетельствует о реальном предшественнике инвазивного рака. Помимо указанных геномных изменений отмечена потеря ряда других, соседних с 16q, локусов.

Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук

Предметы

Эта статья была обновлена

Аннотация

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC), подтип рака молочной железы, отрицательный по рецептору эстрогена (ER), отрицательный по рецептору прогестерона (PR) и отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), имеет плохой прогноз. Хотя корреляция между уровнем экспрессии E-кадгерина и исходом была продемонстрирована среди всех типов рака молочной железы, мало что известно о значимости уровней экспрессии E-кадгерина в TNBC.

Методы:

Всего 574 пациента, перенесших резекцию первичного рака молочной железы, за исключением инвазивных лобулярных карцином, были включены в это исследование. Экспрессии ER, PR, HER2 и E-кадгерина оценивали иммуногистохимией. Мы изучили связь между TNBC и другими клинико-патологическими переменными и оценили значимость экспрессии E-кадгерина.

Результаты:

Среди 574 случаев рака молочной железы 123 (21, 4%) выявили тройной негативный фенотип. Пациенты с TNBC испытывали более частые метастазы в лимфатические узлы ( P = 0, 024) и худший прогноз ( P 70%. Экспрессия е-кадгерина считалась положительной, когда баллы составляли ± 2, и отрицательной, когда баллы составляли ± 1 (рис. 1А). Случай только с цитоплазматическим окрашиванием был определен как E-кадгерин-отрицательный.

( A ) Иммуногистохимическое определение E-кадгерина. ( B ) Корреляция между тройным отрицательным фенотипом и общей выживаемостью или интервалом без заболевания в серии рака молочной железы. ( C ) Вероятность выживания пациентов с раком молочной железы в связи с экспрессией E-cadherin. ( D ) Общая выживаемость пациентов с резектабельным раком молочной железы в соответствии с клинической стадией.

Изображение в полном размере

статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием статистического программного обеспечения SPSS 13.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Мы исследовали связь между TNBC и другими клинико-патологическими переменными, а также значимость различных прогностических маркеров, используя критерий χ2 и критерий χ2 для тенденции в зависимости от ситуации. Ассоциация с выживанием была первоначально проанализирована с помощью графика Каплана – Мейера и логарифмического теста, а также с помощью регрессионного анализа Кокса для корректировки других прогностических показателей. Значение Р

Выживаемость пациентов с тройным негативным раком молочной железы. ( А ) Корреляция между экспрессией Е-кадгерина и общей выживаемостью или интервалом без заболевания в тройном негативном фенотипе. ( B, C ) Общая выживаемость или безрецидивный интервал в зависимости от клинической стадии.

Изображение в полном размере

Таблица в натуральную величину

обсуждение

Сообщается, что частота TNBC составляет 15–26% всех случаев рака молочной железы (Carey et al, 2006; Rakha et al, 2007). Среди 574 случаев рака молочной железы в этом исследовании мы определили 123 (21, 4%) пациентов с тройным отрицательным фенотипом. Эти пациенты с TNBC демонстрировали частые метастазы в лимфатические узлы и лимфатическую инвазию и имели значительно худшие результаты по сравнению с пациентами без TNBC. На основании многомерного логистического регрессионного анализа 574 случаев рака молочной железы было показано, что подтип TNBC является независимым прогностическим фактором. Эти данные подтвердили, что TNBC имеет высокую биологическую злокачественность, как сообщалось ранее (Sorlie et al, 2001, 2003; Rakha et al, 2007).

Снижение экспрессии E-кадгерина было связано с плохим исходом ( P

• 
  

Предметы , Электромиография - ЭМГ Мышцы , Заболевания спинного мозга Аннотация Дизайн исследования: Экспериментальная конструкция. Цели: В этом описательном исследовании представлены мышечные реакции как верхних, так и нижних конечностей во время сегментарной стимуляции T11-12. Окружение: Нейро Лаборатория Техасского женского университета (Школа Физиотерапии, Техас, США). Методы: В общей сложности 13 здоровых людей были электрически стимулированы с помощью поверхностных электродов. В испытании 1 регистр

Предметы , Рак молочной железы Скрининг рака Генетическая предрасположенность к болезням , Рак простаты Эта статья была обновлена Аннотация Фон: Мы смоделировали эффективность персонализированного подхода к скринингу на рак простаты и молочной железы на основе возраста и полигенного профиля риска по сравнению со стандартным подходом, основанным только на возрасте. Методы: Мы сравнили количество случаев, которые можно выявить путем скрининга в популяции, проходящей персонализированный скрининг, с популяцией, проходящей скрининг только на основании возраста. Предполагалось, что риск полигенного з

Предметы В-клеточная лимфома Вирус герпеса Патология Поправка к этой статье была опубликована 01 июля 2010 г. Аннотация Первичная выпотная лимфома представляет собой крупноклеточную лимфому полостей тела, связанную с вирусом герпеса человека 8 (HHV-8). Подробные крупномасштабные клинико-патологические исследования редко сообщаются, и основной механизм лимфомагенеза остается неуловимым. В настоящем отчете мы изучили клинико-демографические, иммунофен

Предметы , Гемопоэтические факторы роста клеток Гепатоциты Воспаление Интерлейкинс Аннотация Источник циркулирующего эритропоэтина (ЭПО), медиаторы и механизмы, участвующие в усилении экспрессии гена ЭПО во время острофазовой реакции, до сих пор недостаточно изучены. Острая фазовая реакция была вызвана введением внутримышечного скипидарного масла (TO) или внутрибрюшинного липополисахарида (LPS) мышам дикого типа и интерлейкина (IL) -6-нокаут (KO). Животных убивали в разные моменты времени и

Предметы Болезнь генетики Механизмы болезни , Неврологические проявления Патология Аннотация Синдром Ашера (USH) включает группу аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений, характеризующихся двойным сенсорным нарушением аудиовестибулярной и зрительной систем. Три основных клинических подтипа (USH тип I, USH тип II и USH тип III) различаются на основании степени потери слуха, наличия или отсутствия вестибулярной дисфункции и возраста начала пигментного ретинита (RP). Со времени к

Предметы , CD4-позитивные Т-клетки , Сотовая сигнализация Цитокины Старение Аннотация Хотя старение CD4 Т-клеток играет важную роль в иммуносенесценции, механизм этого процесса остается неясным. Здесь мы показываем, что специфический для Т-клеток дефицит менина приводит к преждевременному старению CD4 Т-клеток, что сопровождается ассоциированным со