Миелопролиферативное заболевание при беременности

Под редакцией Соколовой М.Ю.

Код МКБ-10: эссенциальная тромбоцитемия D 47.3, истинная полицитемия D 45, идиопатический миелофиброз D 47.1

Краткие эпидемиологические данные
Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) составляют группу Ph-негативных клонально обусловленных хронических лейкозов миелоидного происхождения, сопровождающихся трансформацией полипотентной стволовой кроветворной клетки и характеризующихся пролиферацией одного или нескольких ростков миелопоэза. (2,3) Эти заболевания обычно встречаются во второй половине жизни, средний возраст пациентов -50-60 лет. Эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) несколько чаще болеют женщины, истинная полицитемия (ИП) более характерна для мужского пола. В последнее время имеется тенденция к увеличению частоты ХМПЗ у женщин детородного возраста. В репродуктивном периоде ЭТ встречается чаще, чем остальные ХМПЗ (1).

Классификация
В соответствии с последней классификацией ВОЗ (2001), среди ХМПЗ выделяют 3 нозологические формы: эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию и идиопатический миелофиброз (ИМ).

Различают следующие стадии ИП:

Стадия 1 - малосимптомная, продолжительностью до 5 лет и более
Стадия 2А - эритремическая развернутая стадия, без миелоидной метаплазии селезенки, 10-20 лет
Стадия 2В - эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки
Стадия 3 - постэритремическая миелоидная метаплазия с миелофиброзом и без него (1)

В развитии ИМ выделяют следующие стадии:

1 .пролиферативная (ранняя/префибротическая)
2. продвинутая (фибротическая/фибротически-склеротическая)
3. трансформация в острый лейкоз (2)

Диагностика

Жалобы и объективные данные Особенностью ХМПЗ является наличие внутригруппового сходства клиникоморфологических изменений на разных стадиях.

Среди общих симптомов ХМПЗ отмечаются так называемые ослабляющие конституциональные симптомы: субфебрилитет, потеря массы тела, повышенная потливость, а также кожный зуд различной степени выраженности, усиливающийся после водных процедур. Сосудистые осложнения, характеризующиеся многочисленными клиническими проявлениями, являются основной причиной, угрожающей здоровью и жизни пациентов с ХМПЗ. Среди микроциркуляторных сосудистых расстройств преобладают нарушения на уровне головного мозга: мучительные мигрени, головокружения, тошнота и рвота, транзиторные ишемические атаки, инсульты головного мозга, психические расстройства, преходящие нарушения зрения и слуха. Кроме того, микрососудистые осложнения проявляются стенокардией, эритромелалгией, характеризующейся приступами острых жгучих болей в пальцах верхних и нижних конечностей с багровым покраснением кожи и отеком. Тромбозы венозных и артериальных сосудов составляют вторую группу сосудистых расстройств при ХМПЗ и нередко являются причиной летальных исходов (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, инсульты головного мозга, инфаркты миокарда и других органов, тромбозы печеночных и нижней полой вены с развитием синдрома Бадда-Киари). Геморрагические осложнения, спонтанные или спровоцированные даже малыми оперативными вмешательствами, варьируют от незначительных (носовые, десневые кровотечения, экхимозы) до непосредственно угрожающих жизни кровотечений (желудочно-кишечные и другие полостные кровотечения). Спленомегалия, являющаяся характерным симптомом всех ХМПЗ, развивается на разных стадиях заболеваний. Причинами увеличения селезенки являются как депонирование избыточного количества клеток крови при ЭТ, 2А стадии ИП, так и развитие экстрамедуллярного гемопоэза при 2В стадии ИП и ИМ. Нередко спленомегалии сопутствует увеличение печени, хотя встречается и изолированная гепатомегалия. Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия) также является общим признаком всех ХМПЗ. Клинически проявляется почечной коликой, мочекаменной болезнью, подагрой, подагрической полиартралгией и их сочетанием. (1,3)

Стадия гематологических исходов, являющаяся проявлением естественной эволюции ХМПЗ, характеризуется развитием миелофиброза разной степени выраженности или трансформацией в острый лейкоз. Кроме того, возможна взаимная трансформация ХМПЗ, поэтому в настоящее время не является ошибкой смена диагнозов ИП, ЭТ или ИМ. (2)

Неблагоприятные исходы беременности при сочетании с ХМПЗ до появления новых препаратов и разработки современных методов лечения наблюдались в 50-60%. Наиболее частыми осложнениями беременности являются самопроизвольные выкидыши на различных сроках, задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. (5, 6)

Эссенциальная тромбоцитемия у 1/3 больных протекает бессимптомно и обнаруживается только при рутинном исследовании анализа периферической крови. Увеличение селезенки, обычно незначительное, наблюдается в 50-56% случаев, а у 20-50% пациентов наблюдается и гепатомегалия. Первыми проявлениями заболевания у 20-35% пациентов являются кровотечения, а у 25-80% (по различным источникам) - тромбозы. (1)

В начальных стадиях ИП основные проявления заболевания связаны с плеторическим синдромом (гиперпродукция эритроцитов), проявляющимся эритроцианотической окраской кожи лица и видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба, резко контрастирующей с обычной окраской твердого неба (симптом Купермана), чувством жара, повышением температуры конечностей. В то же время некоторые пациенты адаптированы к плеторе и могут не предъявлять никаких жалоб. Примерно у 25% больных в дебюте заболевания развиваются венозные тромбозы, инфаркт миокарда или церебральные нарушения, а в 30-40% случаев отмечены проявления геморрагического синдрома. Кожный зуд наблюдается у каждого второго пациента. Выявляется сплено- и гепатомегалия, а также различные проявления тромбогеморрагического синдрома. В фазе гематологических исходов постэритремический миелофиброз развивается у 10-20% больных, трансформация в острый лейкоз встречается в 20-40% случаев. (1,3)

Увеличение селезенки является основным клиническим симптомом при ИМ и встречается у 97-100% пациентов. ИМ долгое время протекает бессимптомно, и спленомегалия выявляется случайно. Наиболее частой причиной обращения к врачу у пациентов с ИМ является слабость, причиной которой является анемия у половины пациентов, в том числе тяжелой степени у 25%. При значительной спленомегалии пациенты часто жалуются на тяжесть в области живота, ощущение сдавления желудка и кишечника, периодические острые боли, вызываемые инфарктом селезенки и периспленитом, Гепатомегалия встречается более, чем у половины больных на момент диагностики. Эволюция ИМ приводит к развитию острого лейкоза у 5-20% больных. (2)

Лабораторно-инструментальное исследование При цитогенетическом исследовании костного мозга при всех ХМПЗ отсутствует филадельфийская хромосома.

ЭТ может быть заподозрена при стойком увеличении количества тромбоцитов более 600x10 9 /л. В костном мозге обнаруживается пролиферация большого количества гиперплазированных многодольчатых мегакариоцитов. Костный мозг обычно нормо- или гиперклеточный. Изменений со стороны эритроидного и гранулоцитарного ростков кроветворения не отмечается.

Наличие ИП следует предположить при повышении уровня гемоглобина более 165 г/л у женщин. Как правило, содержание лейкоцитов и тромбоцитов также увеличено и составляет 10-12х10 9 /л и более 400х10 9 /л соответственно. Как правило, отмечается повышение щелочной фосфатазы в нейтрофилах в 80% случаев и витамина В12 в сыворотке. При исследовании костного мозга определяется типичная картина его гиперклеточности с пролиферацией трех ростков кроветворения и нередко гиперплазией мегакариоцитов.

При ИМ в периферической крови обнаруживаются пойкилоцитоз эритроцитов, дакроциты, нормобласты. В префибротической стадии заболевания анемия умеренная или отсутствует, в то время как для поздних стадий заболевания характерна выраженная анемия. При гистологическом исследовании выявляется коллагеновый фиброз, а в поздних стадиях - остеомиелосклероз, приводящие к уменьшению клеточности костного мозга и приводящие к его недостаточности. (2)

Дифференциальная диагностика В каждом случае необходимо исключить вторичный характер развития тромбо-, эритро- и лейкоцитоза, вызываемое повышением цитокинов в ответ на инфекцию, воспаление, травму тканей и др.

В связи со схожестью клинико-морфологических особенностей необходима как внутригрупповая дифференциация, так и с Ph-положительным лейкозом (хроническим миелолейкозом) на основании клинико-лабораторных данных. (2)

Лечение

Медикаментозная терапия В терапии больных с ХМПЗ отмечается сходная терапевтическая тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. Данных о тактике лечения ХМПЗ во время беременности крайне мало, поэтому, до сих пор не разработаны единые терапевтические подходы к ведению беременности, родоразрешению и послеродовому периоду. В настоящее время применение не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным действием препаратов позволили значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствуют сохранению беременности у пациенток.

Программа лечения ХМПЗ во время беременности:

1) всем беременным с тромбоцитозом назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 75 - 100мг;
2) при уровне тромбоцитов более 600x10 9 /л - рекомбинантный интерферон-α (ИФ-α) вводят в дозе 3 млн ME в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200 - 300x10 9 л;
3) при тромбоцитозе более 400x10 9 л, введение ИФ-α продолжают, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск.
4) антикоагулянты прямого действия (низкомолекулярный гепарин) по показаниям при отклонениях в плазменном звене гемостаза. (4)

Для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендовано использование медицинских компрессионных чулок. Чтобы снизить риск развития кровотечения необходимо отменить прием аспирина за 2 недели до родоразрешения. Региональная анестезия не должна использоваться ранее 12 часов от последней профилактической дозы НМГ, в случае применения лечебной дозы НМГ - не ранее, чем через 24 часа. Начинать прием НМГ можно спустя 4 часа после удаления эпидурального катетера. При плановом кесаревом сечении прием профилактической дозы НМГ необходимо прекратить за один день до родоразрешения и возобновить через 3 часа после окончания операции (или через 4 часа после удаления эпидурального катетера). (6)

В послеродовом периоде, опасном по развитию тромбоэмболических осложнений, необходимо продолжение лечения в течение 6 недель. В связи с тем, что рекомбинантный ИФ-α экскретируется с молоком, грудное вскармливание во время лечения противопоказано. (6)

Показания к госпитализации: при возникновении тромбогеморрагических осложнений.

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) – группа заболеваний, сопровождающихся трансформацией полипотентной стволовой кроветворной клетки и характеризующихся пролиферацией одного или нескольких ростков миелопоэза (табл. 1). Для пациенток с МПЗ характерным является отсутствие филадельфийской хромосомы [1].

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016) МПЗ включают 7 подкатегорий: хронический миелолейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз, хронический эозинофильный лейкоз, неклассифицированные миелопролиферативные неоплазии [2].

Данная группа заболеваний включает потенциально злокачественные состояния. Частота МПЗ составляет 6-9 случаев на 100 тыс. населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 60-70 лет, но для эссенциального тромбоцитоза характерен другой пик заболеваемости – 30 лет [3].

Понимание генетических факторов развития данной группы заболеваний, расширение диагностических возможностей и увеличение среднего возраста наступления беременности обуславливают рост числа случаев выявления МПЗ у женщин, планирующих реализовать репродуктивную функцию.

До настоящего времени не разработано руководство по ведению беременности у таких пациенток. Выбор методик лечения данных состояний вне беременности довольно широк, но в связи с решением женщины реализовать репродуктивную функцию возникает ряд проблем, обусловленных в основном эмбрио- и фетотоксичностью используемых препаратов.

Беременность, которая сама по себе является состоянием, сопровождающимся гиперкоагуляцией, в сочетании с предшествующими нарушениями функций системы кроветворения повышает риск тромботических осложнений.

Наиболее частыми осложнениями беременности у пациенток с МПЗ являются тромботические осложнения (5,2%), кровотечения в антенатальном или послеродовом периоде (5,2%), потеря беременности в І триместре (25-40%), антенатальная гибель плода (10%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – ПОНРП (3,6%), патологическая инвазия плаценты (4,5%).

Эти показатели у данной категории пациенток выше, чем в общей популяции [4]. Стоит особо подчеркнуть, что у них отмечают высокий риск нарушений формирования фето-плацентарного комплекса, непосредственно связанных с патологией формирования спиральных артерий, что может привести к развитию плацентарной дисфункции, синдрома задержки роста плода, преэклампсии [5]. Пристального внимания требуют женщины с мутацией гена JAK2 V617F, поскольку риск тромботических осложнений у них в два раза выше [3].

Поэтому, учитывая указанные факторы, наступлению беременности у пациентки с данной патологией должны предшествовать преконцепционное консультирование и прегравидарная подготовка, с наступлением беременности обязателен перинатальный консилиум акушера-гинеколога и гематолога для определения тактики ведения беременности, родов и послеродового периода.

Целью данного исследования является изучение особенностей ведения беременности у женщин с миелодиспластическим синдромом и разработка рекомендаций по прегравидарной подготовке и менеджменту беременности у данной группы пациенток.

Наиболее важным является алгоритм формирования стратегии преконцепционной подготовки пациентки с МПЗ, состоящий из нескольких этапов.

1-й этап

Во время первого преконцепционного визита следует провести перинатальный консилиум с гематологом, определить группу риска конкретной пациентки и решить вопрос о необходимости циторедуктивной терапии. Критерии высокого риска осложнений беременности у пациенток с МПЗ представлены в таблице 2 [4].

2-й этап

3-й этап

Проводится мониторинг уровня тромбоцитов, гематокрита, объема эритроцитов (PCV). Целевой уровень тромбоцитов составляет 400×10 9 /л.

4-й этап

Циторедуктивная терапия интерфероном‑2α (IFN‑2α) требуется при увеличении PCV, персистирующем тромбоцитозе или наличии у пациентки критериев высокого риска осложнений беременности.

5-й этап

Управление тромботическими рисками:

при отсутствии противопоказаний (бронхиальная астма, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, кровотечение) все пациентки должны получать аспирин в дозе как минимум 75 мг/сут в течение беременности и 6 недель послеродового периода. При наличии болезни Виллебранда прием аспирина не допускается;
терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) рекомендована при наличии указанных факторов высокого риска, а также при персистирующих нарушениях кровотока в маточных артериях. С осторожностью терапия НМГ назначается пациенткам с массивным кровотечением в анамнезе и уровнем тромбоцитов 9 /л;
применение компрессионных чулок в течение беременности и 6-12 недель после родоразрешения.

6-й этап

Материнский мониторинг включает контроль показателей общего анализа крови, мочи, артериального давления ежемесячно до 24 недель беременности и каждые 2 недели после родоразрешения. Фетальный мониторинг включает ультразвуковое исследование (УЗИ) в сроке 12 и 20 недель.

При аномальных показателях доплерометрии кровотока в маточных артериях в сроке 20 недель повторное исследование необходимо провести в 24 недели. При персистирующем нарушении кровотока в маточных артериях после 24 недель следует увеличить дозу НМГ до 40 мг 2 р/сут, в дальнейшем интенсифицировать терапию препаратами IFN‑2α и быть готовыми к досрочному родоразрешению.

7-й этап

Метод родоразрешения определяется индивидуально, при этом необходимо оценить перинатальные риски для плода и матери. Применяются методики для уменьшения кровопотери. Тромбопрофилактика возобновляется сразу после устранения риска массивного кровотечения.

8-й этап

Терапию НМГ и аспирином следует продолжить в течение 6 недель после родоразрешения.

9-й этап

При необходимости терапия гидроксимочевиной, анагрелидом или IFN‑2α может быть возобновлена сразу после родоразрешения, но в таком случае грудное вскармливание необходимо отменить [3].

Пациентка М., 32 года. Из анамнеза: за 3 года до наступления беременности диагностирован синдром Бадда – Киари, который являлся манифестацией МПЗ – идиопатического миелофиброза. Получила курс IFN, прооперирована в объеме установки cava-фильтра с последующим курсом пегилированного IFN в течение 12 мес, поддерживающим курсом продолжительностью 3 мес после годичного перерыва.

После чего пациентка в состоянии клинической ремиссии планировала беременность с преконцепционным перинатальным консилиумом в составе акушера-гинеколога и гематолога.

При наступлении беременности уровень тромбоцитов был 400 000 Ед/мкл. Во время беременности получала аспирин в дозе 75 мг/сут.
В 33 недели родоразрешена путем кесарева сечения в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Масса тела ребенка – 1990 г, оценка по шкале Апгар – 6 баллов.

В послеродовом периоде пациентка получала НМГ в дозе 40 мг/сут в комплексе с компрессией нижних конечностей. Грудное вскармливание сохранено.

Пациентка С., 23 года. Беременность 2-я. В анамнезе: 2 года назад беременность, осложненная преэклампсией, закончилась антенатальной гибелью плода.

Во время данной беременности в сроке 22 недели диагностирована эссенциальная тромбоцитемия. Назначен НМГ в дозе 40 мг/сут, аспирин – 75 мг/сут.

Родоразрешена в 36 недель в связи с дистрессом плода в стадии субкомпенсации, установленным посредством доплерометрии. Антенатально диагностирован синдром задержки развития плода. За сутки до родоразрешения НМГ был отменен. Интраоперационная кровопотеря минимальная – 500 мл.

Масса тела ребенка – 1350 г, оценка по шкале Апгар – 5,5 балла. В послеоперационном периоде пациентке назначен НМГ 40 мг/сут, рекомендована компрессия нижних конечностей.

Актуальность

Результаты исследования

1-й этап

2-й этап

3-й этап

4-й этап

5-й этап

Управление тромботическими рисками:

при отсутствии противопоказаний (бронхиальная астма, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, кровотечение) все пациентки должны получать аспирин в дозе как минимум 75 мг/сут в течение беременности и 6 недель послеродового периода. При наличии болезни Виллебранда прием аспирина не допускается;
терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) рекомендована при наличии указанных факторов высокого риска, а также при персистирующих нарушениях кровотока в маточных артериях. С осторожностью терапия НМГ назначается пациенткам с массивным кровотечением в анамнезе и уровнем тромбоцитов 9 /л;
применение компрессионных чулок в течение беременности и 6-12 недель после родоразрешения.

6-й этап

7-й этап

8-й этап

Терапию НМГ и аспирином следует продолжить в течение 6 недель после родоразрешения.

9-й этап

Выводы

Ведение пациенток с МПЗ требует тщательного планирования на преконцепционном этапе, этапе прегравидарной подготовки, непосредственно во время беременности, при родоразрешении и в послеродовом периоде ввиду большого количества возможных осложнений.
Наиболее вероятные осложнения – тромбоэмболические.
В каждом конкретном случае необходимо рассматривать вопрос о проведении антикоагулянтной, антитромбоцитарной терапии.

Литература

1. Рукавицын О.А., Поп В.П. // Хронические лейкозы. – М., 2004. – С. 44-81.
2. Barbui T., Thiele J., Gisslinger H., Kvasnicka H.M., Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Orazi A. and Tefferi A. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018 Feb; 8(2): 15.
3. Edahiro Y., Ando J., Suzuki T., Fukumura Y., Masuda A., Sakayori S., Takeda J., Maruyama Y., Makino S., Itakura A., Komatsu N. Multiple Placental Infarcts in a Pregnant Woman with Essential Thrombocythemia: A Case Report. Intern Med. 2018 Aug; 10.
4. Pavord S., Hunt B. The obstetric hematology manual. – New York, 2010. – 266 p.
5. Bohlea R.E., Crstoiu M.M., Ionescu C.A., Niculescu-Mizil E., Vldreanu A.M., Voican I., Dimitriu M., Turcan N. Primary myelofibrosis and pregnancy outcomes after low molecular-weight heparin administration: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2017 Nov; 96(46).
6. Management and outcomes of 27 pregnancies in women with myeloproliferative neoplasms // Lapoirie J., Contis A., Guy A., Lifermann F., Viallard J.F., Sentilhes L., James C., Duffau P. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Jun; 26: 1-8.
7. Current challenges in the management of essential thrombocythemia // Kleman A., Singavi A.K., Michaelis L.C. Clin Adv Hematol Oncol. 2017 Oct; 15(10): 773-783.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

Нижченаведені рекомендації надаються в якості ресурсу для медичних працівників Великої Британії; вони засновані на поєднанні фактичних даних, досвіду належної практики та експертних рекомендацій. Пріоритетними напрямками є зниження передачі COVID‑19 серед вагітних і забезпечення відповідного догляду за жінками з підозрою/підтвердженим COVID‑19. .

Нарушения микробиома играют ключевую роль не только в развитии воспалительных заболеваний женских половых органов, но и в формировании иммунного ответа. Антибиотикотерапия, наряду с уменьшением хронических форм и осложнений воспалительных заболеваний женских половых органов, подавляет гуморальное звено иммунной системы. Применение иммуномодуляторов способствует процессам репарации в клетках организма. Ключевые слова: микробиоценоз урогенитального тракта, антибиотикорезистентность, иммуностимуляторы, эндометриоз, Глутоксим. .

В статье изложены общие принципы антибактериальной терапии в гинекологии, приведена современная классификация антимикробных средств. Описаны фармакокинетические свойства, механизм действия, особенности применения препаратов группы аминогликозидов, лекарственные взаимодействия, принципы дозирования, диагностика и коррекция осложнений при использовании. Ключевые слова: антибактериальная терапия, антибактериальные препараты, аминогликозиды, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицин.

Близько 50% жінок у перименопаузальному періоді страждають від клімактеричних розладів, пов’язаних зі зниженням продукції естрогенів та згасанням репродуктивної функції. Для компенсації дефіциту статевих гормонів зазвичай призначається менопаузальна гормональна терапія (МГТ), яка має серйозні обмеження у застосуванні. Сучасною альтернативою МГТ для корекції цих розладів, особливо у жінок з масталгією, підвищеною мамографічною щільністю молочних залоз, порушеннями лібідо, настрою та пам’яті є тканиноселективний регулятор естрогенної активності – тиболон. Ключові слова: постменопаузальний синдром, менопаузальна гормональна терапія, тканиноселективні регулятори естрогенної активності, тиболон.

Читайте также: