Метформин при раке молочной железы

Таблица 1 Влияние метформина на общую и безрецидивную выживаемость пациенток с СД,
завершивших лечение по поводу РМЖ

Общее число пациентов / число пациентов с СД, получавших метформин/ число пациентов с СД, не получавших метформин

Влияние метформина на ОВ и БРВ

Bayraktar, 2012, [2]

Не влияет на ОВ (p=0.17) и БРВ (p=0.31)

HER 2 положительный –

Увеличение ОВ (p=0.041) по сравнению с пациентами с СД без метформина

Не влияет на ОВ и БРВ

Не влияет на ОВ и БРВ

Не влияет на ОВ (p=0.61) и БРВ (p=0.462)

Увеличивает ОВ при всех биологических подтипах по сравнению с пациентами с СД без метформина (p=0.0024), увеличивает БРВ при ER + PR+ HER2+ опухолях (p=0.001)

Также в обзоре освещены исследования по применению метформина у женщин, не страдающих СД, перед оперативным лечением по поводу РМЖ, исходя из которых следует, что имеет место снижение Ki 67 на фоне приема препарата 9

Таблица 2 - Исследования по изучению противоопухолевой эффективности метформина в комбинации со стандартной терапией РМЖ, зарегистрированные в CancerClinicalTrials.gov на начало 2017 года.

Химиотерапия AC +/- метформин

Химиотерапия липосомальный доксорубицин + трастузумаб + метформин

Химиотерапия любая +/- метформин

Лапатиниб +/- ГТ +/- метформин

Экземестан + эверолимус + метформин

  1. В.Н. Анисимов, И.Г. Попович, П.А. Егормин, М.Л. Тындык, М.Н. Юрова, М.А. Осипов Перспективы применения антидиабетических бигуанидов для профилактики и лечения рака: результаты доклинических исследований // Вопр. Онкологии. – 2016. – Т.62, №2. – С.234-245.
  2. Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in diabetic patients with triple receptor-negative breast cancer // Cancer. – 2012. – Vol.118. – P.1202–1211.
  3. He X., Esteva F., Ensor J. Et al. Metformin and thiazolidinediones are associated with improved breast cancer-specific survival of diabetic women with HER2+ breast cancer // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23. - p.1771–80.
  4. Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality after breast cancer: a population-based study // Diabetes Care. – 2013. – Vol.36. – P.3018–3026.
  5. Peeters P., Bazelier M., Vestergaard P. et al. Use of metformin and survival of diabetic women with breast cancer // Curr Drug Saf. -2013. – Vol.8. – P.357–63.
  6. Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in patients with type 2 diabetes // Cancer Med. – 2014. – Vol.3. – P.1025–1034.
  7. Kim H., Kwon H., Lee J. Metformin increases survival in hormone receptor-positive, HER2-positive breast cancer patients with diabetes. // Breast Cancer Res. 2015 May 3;17:64.
  8. Niraula S., Dowling R., Ennis M. et al. Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study // Breast Cancer Res. Treat. – 2012. – Vol. - 135(3). – P.821-30.
  9. Bonanni B., Puntoni M., Cazzaniga M. et al. Dual Effect of Metformin on Breast Cancer Proliferation in a Randomized Presurgical Trial // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30(21). – P.2593-600.
  10. Hadad S., Iwamoto T., Jordan L. et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: a pre-operative, window-of-opportunity, randomized trial // Breast Cancer Res. Treat. – 2011. – Vol.128 (3). – P.783-94.
  11. Hadad S., Coates .P, Jordan L. et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: biomarker analysis in a pre-operative window of opportunity randomized trial // Breast Cancer Res. Treat. – 2015. – Vol.150 (1). – P.149-55.
  12. Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777
  13. Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast CancerClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790

Материал подготовлен НОИМТОиР: лаборант-исследователь отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации Михаил А. Осипов


Новое исследование обнаружило: препарат от диабета метформин при трижды негативном раке молочной железы может стать частью комбинированной терапии.

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет 10-15% всех случаев заболевания.

Он наиболее распространен среди молодых женщин, представительниц некоторых национальностей и женщин с мутациями в гене BRCA1.

ТНРМЖ очень агрессивный и плохо поддается лечению из-за отсутствия всех трех основных мишеней; варианты терапии ограничены.

Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Nature от 6 марта, два препарата для лечения других заболеваний могли бы существенно улучшить результаты при этом раке.

Эти два препарата — гипогликемическое средство метформин против сахарного диабета II типа и гем, применяемый для лечения редких заболеваний. Теперь исследователи хотели бы выяснить, насколько эффективна их комбинация при ТНРМЖ.

Метформин обладает противораковым действием

Метформин является препаратом первой линии для лечения сахарного диабета II типа и одним из наиболее часто назначаемых препаратов в Соединенных Штатах и Европе.

Недавно было обнаружено, что метформин обладает противораковым действием, то есть может подавлять рост злокачественных опухолей. Однако некоторые раковые клетки более чувствительны к метформину, чем другие. Почему — неизвестно.

К сожалению, до настоящего времени никто не мог сказать, кому подойдет лечение метформином, а у кого опухоль окажется устойчивой к этому препарату.

Гем-сенсибилизированные опухоли лечатся метформином

Гем для лечения редких заболеваний продается под торговой маркой Panhematin.

Он назначается для лечения порфирий — группы редких болезней, которые могут проявляться со стороны нервной системы и кожных покровов.

Группа доктора Рознер использовала гем для подавления продукции белка BACH1, имеющего тенденцию к высокой экспрессии при трижды негативном раке молочной железы. Благодаря современным инструментам биоинформатики ученые обнаружили, что BACH1 играет важную роль в распространении данного вида рака. На следующем этапе исследования ученые применили гем на мышах для снижения продукции BACH1 и сенсибилизации ТНРМЖ к метформину — это удалось. Животные, которых лечили комбинацией гема и метформина, демонстрировали значительное замедление роста новообразований.

Эта комбинация лекарств может подавлять опухолевый рост при других видах рака с повышенной экспрессией BACH1, включая рак легких, почки, матки и простаты.

Новое лечение трижды негативного рака молочной железы

Сегодня жизненно необходимы дополнительные исследования для изучения потенциальных эффектов комбинации гема и метформина при трижды негативном раке молочной железы у людей. По словам доктора Элис Полис, регионального директора по хирургии молочной железы в округе Вестчестер Института здравоохранения Нортвелла, эти первоначальные результаты исследований выглядят многообещающими.

Для лечения других типов рака груди, включая HER2-положительные, эстроген- и прогестерон-положительные опухоли, разработан ряд методов таргетной терапии.

Но все они малоэффективны при ТНРМЖ из-за недостатка соответствующих клеточных рецепторов, на которые нацелены таргетные препараты. Поэтому в большинстве случаев женщинам остается рассчитывать на высокотоксичную химиотерапию.

Ранняя диагностика рака груди на первом месте

Чтобы способствовать улучшению результатов, требуется ранняя диагностика и правильно подобранное лечение. Как и другие типы рака молочной железы, ТНРМЖ лучше поддается терапии и имеет лучший прогноз при выявлении на ранних стадиях.

Ключевое условие для этого — маммография. Например, в Соединенных Штатах USPSTF рекомендует всем женщинам от 50 до 74 лет проходить маммографию каждые два года, но при наличии некоторых факторов риска начинать следует раньше. Нужно помнить о генетическом риске у женщин, чьи близкие родственники страдали раком груди, яичников, маточных труб или раком брюшины. Некоторые из этих случаев связаны с мутациями в гене BRCA1 или BRCA2, первый из которых повышает риск трижды негативного рака молочной железы.

Не забудьте спросить своего врача о скрининге!

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Исследования, проведенные Университетом Саскачевана в Канаде, обнаружили, что Метформин лекарственный препарат от диабета может уменьшить развитие резистентности (множественной лекарственной устойчивости) в клетках рака молочной железы и может вызвать обратное сопротивление после его возникновения.

Тера Арнасон, Ph.D. — доцент и ученый-клиницист в колледже медицины, она возглавила исследование. Результаты исследований были опубликованы в журнале PLOS ONE.

Сопротивление множественной лекарственной устойчивости (MDR) возникает, когда несколько видов рака развивают устойчивость к химиотерапевтическим препаратам. MDR является значительным фактором в провале многих видов химиотерапии, и это часто является терминальным событием. Это явление опасно для людей с раком крови и солидными опухолями, в том числе с раком молочной железы.

Как и почему раковые клетки становятся резистентными к лекарствам, остается важным вопросом в исследованиях раковых заболеваний. Ответ предоставит потенциальные решения по предотвращению резистентности.

Антипролиферативный эффект на раковые клетки

Арнасон и команда стремились исследовать влияние метформина на MDR при использовании вместе с первичной обработкой.

Метформин является препаратом, используемым для лечения диабета 2 типа, когда диета и физические упражнения не помогли контролировать уровень сахара в крови. Метформин помогает снизить уровень сахара в крови, улучшая работу организма.

В предыдущих исследованиях было показано, что метформин оказывает антипролиферативное действие на опухолевые клетки, что означает, что препарат ингибирует рост и распространение раковых клеток.

По имеющимся сведениям, у людей с диабетом 2 типа и раком, принимающих метформин, было зарегистрировано 31% случаев появления новых видов рака. Также было предложено использовать метформин, чтобы принести пользу выживанию всех причин у людей с раком молочной железы.

Команда планировала оценить механизмы, которые способствуют антипролиферативному воздействию метформина, и проверит, может ли использование предварительной обработки метформина приносить пользу или мешают появлению резистентности.

Они использовали широко изученные линии клеток рака молочной железы MCF7 и тестировали их на устойчивость к доксорубицину для химиотерапии, чтобы оценить антипролиферативный эффект метформина.

Сопротивление отменено после использования метформина

Арнасон и его коллеги обнаружили, что метформин оказывает антипролиферативное действие на MCF7, включая клетки, устойчивые к доксорубицину.

Развитие резистентности к лекарственным средствам было уменьшено или пропадало в клетках, которые предварительно обработаны метформином. И, эксперименты, индуцированные в культурах клеток и мышиных моделях агрессивного рака молочной железы, что MDR было отменено после его начала использованием метформина.

Вместе результаты исследования показывают, что метформин можно использовать в качестве терапии для предотвращения или отмены MDR.

«Мы продемонстрировали, что монотерапия метформином оказывает антипролиферативное действие на множественные клеточные линии, в том числе на резистентность к доксорубицину.

Будущая работа команды будет включать анализ раковых клеток в течение многих месяцев, чтобы определить, является ли эффект метформина краткосрочным или долгосрочным.

Полный текст:

  • Аннотация
  • Об авторах
  • Список литературы
  • Cited By

д.б.н., ведущий научный сотрудник отдела канцерогенеза и онкогеронтологии

1. Berstein L.M. Antidiabetic biguanide metformin and cancer incidence, Diabetes mellitus, 2010, Vol. 3, pp. 45–48.

2. Berstein L.M., Vasilyev D. A., Iyevleva A.G. et al. Potential and real ‘antineoplastic’ and metabolic effect of metformin in diabetic and nondiabetic postmenopausal females, Future Oncol., 2015, Vol. 11, No. 5, pp. 759–70.

3. Dilman V.M., Sofronov V.N., Anisimov V.N. et al. elimination of phenformin immunosuppression caused by 1,2 – dimethylhydrazine in rats, Probl. in Onc., 1977, Vol. 23, No. 8, pp. 50–54.

4. Dilman V.M., Anisimov V.N., Effect of treatment with phenformin, diphenylhydantoin or L-DOPA on life span and tumor incidence in C3H/Sn mice, Gerontology, 1980, Vol. 26, pp. 241–246.

5. Dilman V.M., Berstein L.M., Yevtushenko T. P. et al. Preliminary evidence on metabolic rehabilitation in cancer patients, Arch. Geschwulstforsch., 1988, Vol. 58, pp. 175–183.

6. Dilman V.M., Berstein L.M., Zabezhinski M. A. et al. Inhibition of DMBA-induced carcinogenesis by phenformin in the mammary gland of rats, Arch. Geschwulstforsch, 1978, Vol. 48, pp. 1–8.

7. Anisimov V.N. Influence of Buformin and diphenin on life span, estrous function and frequency of spontaneous tumors in female rats, Probl. in Onc., 1980, Vol. 26, No. 6.

8. Anisimov V.N., Alexandrov V.A., Belous N.M., Vasileva I.A. Buformin inhibit transplacental blastomogenic effect of nitrosomethylurea in rrats, Bull. of Exp. Biol. and Med., 1980, Vol 89, No. 7, pp. 88–90.

9. Anisimov V.N., Belous N.M., Vasileva I. A., Dilman V.M. Phenformin inhibits of mammary tumor development induced by of N – nitrosomethylurea in rats, Exp. Onc., 1980, Vol. 2, No. 3, pp. 40–43.

10. Alexandrov V., Anisimov V., Belous N. et al. The inhibition of the transplacental blastomogenic effect of nitrosomethylurea by postnatal administration of buformin to rats, Carcinogenesis, 1980, Vol. 1, pp. 975–978.

11. Anisimov V.N. Do metformin a real anticarcinogen? A critical reapraisal of experimental data, Ann. Transl. Med., 2014, Vol. 2, No. 6, p. 60. doi: 10.3978/j. issn. 2305-5839.2014.06.02.

12. Anisimov V.N. Metfomin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short? Oncotarget, 2015, Vol. 6, No. 37, pp. 39398–39407. doi: 10.18632/oncotarget. 6347.

13. Chan A. T. Metformin for cancer prevention: a reason for optimism, Lancet Oncol., 2016, Vol. 17, No. 4., pp. 407–409. doi: 10.1016/S1470–2045 (16) 00006-1.

14. Bolin L., Zeying F., Susan M. et al. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells, Cell Cycle, 2009, Vol. 8, pp. 2031–2040.

15. Cheong J. Dual inhibition of tumor energy pathway by 2-deoxyglucose and metformin. Is effective against a broad spectrum of preclinical cancer models, Mol. Cancer Therap., 2011, Vol. 10, No. 12, pp. 2350–2362.

16. Phoenix K., Vumbaca F., Claffey K. Therapeutic metformin/AMPK activation promotes the angiogenic phenotype in the ERalpha negative MDA-MB-435 breast cancer model, Breast Cancer Res. Treat., 2008, Vol. 113, pp. 101–111.

17. Ilipoulos D., Hirsch H. A., Struhl K. Metformin decreases the doses of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types, Cancer Res., 2011, Vol. 71, pp. 3196–3201.

18. Hirsch H., Iliopoulos D., Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, Vol. 110, pp. 972–977.

19. Osipov M. A., Semiglazova T.U., Popovich I. G. Efficacy of paclitaxel, metformin, melatonin and their combinations in on the growth of transplantable HER–2 positive breeat tumor in female FVB/N mice, J. Malignant Tumors, 2016, Vol. 4(s), p. 324.

20. Wang Y., Wei J., Li L. et al. Combined use of metformin and everolimus is synergistic in the treatment of breast cancer cells, Oncol. Res., 2015, Vol. 22, No. 4, pp. 193–201.

21. Zhuang Y., Miskimins W. Cell cycle arrest in Metformin treated breast cancer cells involves activation of AMPK, downregulation of cyclin D1, and requires p27Kip1 or p21Cip1, J. Mol. Signal, 2008, Vol. 3, pp. 18.

22. Lau Y., Du X., Rayannavar V. Metformin and erlotinib synergize to inhibit basal breast cancer, Oncotarget, 2014, Vol. 5, No. 21, pp. 10503–17.

23. Berstein L., Yue W., Wang J., Santen R. Isolated and combined action of tamoxifen and metformin in wild-type, tamoxifenresistant, and estrogen-deprived MCF-7 cells, Breast Cancer Res. Treat., 2011, Vol. 128, No. 1, pp. 109–17.

24. Ashour A., Sayed-Ahmed M., Abd-Allah A. et al. Metformin rescues the myocardium from doxorubicin-induced energy starvation and mitochondrial damage in rats, Oxid. Med. Cel. Longev., 2012, Vol. 17:34195.

25. Soo J., Ng C., Tan S. et al. Metformin synergizes 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) combination therapy through impairing intracellular ATP production and DNA repair in breast cancer stem cells, Apoptosis, 2015, Vol. 20, No. 10, pp. 1373–87.

26. Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMPactivated protein kinase in mechanism of metformin action, J. Clin. Invest., 2001, Vol. 108, No 8, pp. 1167–1174.

27. Xianbin C., Xi H., Xiaojun T. et al. Metformin Induced AMPK Activation, G0/G1 Phase Cell Cycle Arrest and the Inhibition of Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinomas In Vitro and In Vivo, PLoS One, 2015, Vol. 10, No. 7: e0133349.

28. Shackelford D., Shaw R. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression, Nat. Rev. Cancer, 2009, Vol. 9, No. 8, pp. 563–575.

29. Mei P., Kwame O., Darko Т. et al. Combination of Metformin with Chemotherapeutic Drugs via Different Molecular Mechanisms, Cancer Treatment Reviews, 2017. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.01.005.

30. Jia Y., Ma Z., Liu X. et al. Metformin prevents DMH-induced colorectal cancer in diabetic rats by reversing the warburg effect of breast cancer cells, Oncol. Res., 2015, Vol. 22, No. 4, pp. 193–201.

31. Pierotti M. A., Berrino F., Gariboldi M. et al. Targeting metabolism for cancer treatment and prevention: Metformin, an old drug with multi-faceted effects, Oncogene, 2013, Vol. 32, No. 12, pp. 1475–1487.

32. Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda, Cancer Prev. Res. (Phila), 2010, Vol. 3, Nol. 9, pp. 1060–1065.

33. Brown K., Hunger N., Docanto M. Simpson E. Metformin inhibits aromatase expression in human breast adipose stromal cells via stimulation of AMP-activated protein kinase, Breast Cancer Res. Treat., 2010, Vol. 123, pp. 591–596.

34. Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C. Menendez J. A. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells, Cell Cycle, 2009, Vol. 8, pp. 88–96.

35. Evans J.M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A.M. et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients, BMJ, 2005, Vol. 330, pp. 1304–5.

36. Landman G., Kleefstra N., van Hateren G. Metformin associated with lower cancer mortality in type-2 diabetes: ZODIAC – 16, Diabetes care, 2010, Vol. 33, No. 2, pp. 322–326.

37. Bosco J., Antonsen S., S rensen H. Metformin and incident breast cancer among diabetic women: a population-based casecontrol study in Denmark, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2011, Vol. 20, No. 1, pp. 101–11.

38. Libby G., Donnely L., Donnan P. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes, Diabetes Care, 2009, Vol. 32, pp. 1620–1625.

39. Bodmer M., Meier C., Krahenbuhl S. et al. Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer, Diabetes Care, 2010, Vol. 33, pp. 1304–8.

40. Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality after breast cancer: a population-based study, Diabetes Care, 2013, Vol. 36, pp. 3018–3026.

41. Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in patients with type 2 diabetes, Cancer Med., 2014, Vol. 3, pp. 1025–1034.

42. Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in diabetic patients with triple receptornegative breast cancer, Cancer, 2012, Vol. 118, pp. 1202–1211.

43. Peeters P., Bazelier M., Vestergaard P. et al. Use of metformin and survival of diabetic women with breast cancer, Curr. Drug Saf., 2013, Vol. 8, pp. 357–63.

44. He X., Esteva F., Ensor J. et al. Metformin and thiazolidinediones are associated with improved breast cancer-specific survival of diabetic women with HER2+ breast cancer, Ann. Oncol., 2012, Vol. 23, pp. 1771–80.

45. Kim H., Kwon H., Lee J. Metformin increases survival in hormone receptor-positive, HER2-positive breast cancer patients with diabetes, Breast Cancer Res., 2015, Vol. 17, p. 64.

46. Семиглазова Т. Ю., Клименко В. В., Филатова Л. В. и др. Маркеры эффективности предоперационной таксансодержащей химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы // Вопр. онкологии. 2013. Т. 59. № 3. С. 363–368.

47. [Semiglazova T. J., Klimenko V. V., Filatova L.V. i dr. Markery effektivnosti predoperatsionnoy taksansoderzhashchey khimioterapii mestnorasprostranennogo raka molochnoy zhelezy, Vopr. onkologii, 2013, Vol. 59, No. 3, pp. 363–368. (In Russ.)].

48. Sao J., Shana L., Sharon H. Metformin and Pathologic Complete Responses to Neoadjuvant Chemotherapy in Diabetic Patients With Breast Cancer, J. Clin. Onc., 2009, Vol. 27, pp. 3297–3302.

49. Van Der Laat A. Neoadjuvant metformin along with systemic therapy increase pathological complete responses in breast cancer: Results of a cross-sectional study, Hospital Mexico, Costa Rica, J. Clin. Oncol., 2016, Vol. 34, e12519.

50. Niraula S., Dowling R., Ennis M. et al. Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study, Breast Cancer Res. Treat., 2012, Vol. 135, No. 3, pp. 821–30.

51. Bonanni B., Puntoni M., Cazzaniga M. et al. Dual Effect of Metformin on Breast Cancer Proliferation in a Randomized Presurgical Trial, J. Clin. Oncol., 2012, Vol. 30, No. 21, pp. 2593–600.

52. Hadad S., Iwamoto T., Jordan L. et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: a pre-operative, window-of-opportunity, randomized trial, Breast Cancer Res. Treat., 2011, Vol. 128, No. 3, pp. 783–94.

53. Hadad S., Coates. P., Jordan L. et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: biomarker analysis in a pre-operative window of opportunity randomized trial, Breast Cancer Res. Treat., 2015, Vol. 150, No. 1, pp. 149–55.

54. Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer, ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT02506777.

55. Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast Cancer, ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT02506790.



Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.



Лекарственный препарат метформин, используемый почти двумя миллионами поляков, страдающим сахарным диабетом, может иметь в своем составе очень ядовитое химическое соединение, которое провоцирует развитие онкологических заболеваний, - сообщило польское издание Dziennik Dziennik Gazeta Prawna.

Эксперты издания ссылаются на два независимых источника, подтвердивших эту версию. Столь громкое заявление стало причиной переполоха в фармацевтическом мире - были запланированы встречи специалистов Европейского агентства по лекарственным средствам с представителями всех стран-членов ЕС, чиновников министерства здравоохранения Польши, национальных консультантов в области эндокринологии, экспертов Национального института лекарственных средств, фармацевтов, сотрудников управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов.



"Мы очень серьезно относимся к этому вопросу. Лучшие специалисты в Польше рассмотрят, что делать дальше", - цитирует издание источник из Министерства здравоохранения.

Метформин является очень популярным препаратом, его принимают во всем мире, по некоторым данным, 120 миллионов человек. Он назначается пациентам при диабете второго типа, его также используют для лечения диабета первого типа. Он активирует ферменты под названием АМР-активированная протеинкиназа, что помогает удерживать уровень сахара в крови под контролем.

По словам профессора Збигнев Фиялек из Варшавского медицинского университета, в течение десяти лет возглавлявшего Национальный институт лекарств, об этом веществе говорили как о чудодейственном лекарстве, которое не только лечит диабет, но продлевает жизнь, омолаживает организм. Его поддерживает консультант по диабету из Нижней Силезии профессор Раймунд Адамиец, указавший на удивительные целебные свойства метформина. Его уже очень давно неофициально называют мощным препаратом против старения благодаря его способности повышать метаболизм. Так, исследователи из США доказали, что препарат вызывает умеренный стресс в организме, что заставляет сенсоры восстанавливать метаболический баланс, нарушенный с возрастом. Результаты этого исследования опубликованы в журнале Cell Reports.



Однако о фактах загрязнения вещества указали два не зависимых друг от друга источника в Азии и Германии. Они утверждают, что при производстве препарата используется токсичный химикат N-нитрозодиметиламин (NDMA). Он оказывает негативное влияние на печень и обладает канцерогенным эффектом. Достаточно упомянуть тот факт, что NDMA вводят подопытным крысам для ускорения развития рака.

В качестве успокоения польское издание сообщает, что загрязняющие вещества не были обнаружены в лекарствах, имеющихся в Польше. Как сообщают СМИ, министр здравоохранения Польши Лукаш Шумовский заявил, что препарат не будут отзывать с рынка. По его словам, пока речь идет не о загрязнении, а о выявлении субстанции, которая, вероятно, стала побочным продуктом синтеза. Несмотря на это, эффекты для пациентов при лечении были положительными, и прекращение приема лекарства может грозить более негативными последствиями, нежели продолжение его использования. Дополнительные исследования препарата продолжаются.

О возможном применении бигуанидов как противоопухолевых средств исследователи стали задумываться достаточно давно, о чем свидетельствует тот факт, что доступные публикации такого рода появились, по крайней мере, более полувека назад. При этом бигуаниды рассматривались в тот период как химические соединения определенного класса (по аналогии с некоторыми дезинфектантами и антималярийными средствами), и не привязывались к диабету.

Единственным представителем антидиабетических бигуанидов, используемым в медицине, в настоящее время является диметилбигуанид, или метформин. Помимо лечения диабета, он применяется в терапии поликистоза яичников и неалкогольного ожирения печени/стеатоза. По имеющимся расчетам, метформином пользуются не менее 100 млн человек ежедневно (http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin), чему в немалой степени способствовали сведения о практическом отсутствии риска развития каких-либо серьезных осложнений у больных, длительно принимавших этот препарат. На протяжении 20-25 лет в клинике применялись фенетил – (фенформин) и бутил – (буформин) дериваты бигуанидов, которые, однако, были удалены из обращения в 1970-80 х гг. практически во всех странах мира из-за ассоциированных с ними случаев молочнокислого ацидоза.

Проведению этих исследований способствовали, как минимум, три основных обстоятельства:

а) связь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с ухудшением прогноза у онкологических больных;

б) сведения о более низкой онкологической заболеваемости у лиц, стра дающих диабетом, лечившихся метформином, по сравнению с пациентами, использовавшими инсулинотерапию и препараты сульфонилмочевины;

В отстаивании значимости уровня инсулинемии немалая заслуга принадлежит канадским исследователям, возглавляемым Памелой Гудвин (P.Goodwin). Являясь руководителем проектов в области рака молочной железы при Университетской клинике Торонто, д-р.

Надо сказать, что отмечаемое на протяжении достаточно длительного времени увеличение частоты сахарного диабета является основанием для беспокойства в отношении роста числа и большей агрессивности течения других основных неинфекционных заболеваний, включая рак, что подтверждено материалами недавнего консенсуса, подготовленного экспертами Американской Диабетической Ассоциации и Американского Таблица


Противоракового Общества [18]. Вопрос о том, модифицируются ли каким-либо образом онкологическая заболеваемость или смертность в зависимости от варианта терапии диабета, стали изучать относительно недавно. Сознательно акцентируя внимание на метформине, можно систематизировать накопленные данные на основании того, проводилось ли исследование в отношении всех новообразований или же опухолей отдельных локализаций. При анализе en masse было обнаружено снижение риска возникновения онкологических заболеваний [13] или смертности от них [14; 16] у больных, лечившихся метформином, в сравнении с лечившимися другими антидиабетическими препаратами. Кроме того, было отмечено, что выявленный благоприятный эффект нарастал по мере увеличения длительности приема метформина и количества принятого препарата за все время лечения [13; 16]. Оценка по локализационному принципу выявила определенную вариабельность результатов (в частности, в отношении рака молочной и предстательной железы) и отметила их большее постоянство (позитивный эффект приема метформина), преимущественно, в случае рака толстой кишки и гепатобластомы. Наконец, поскольку сравнение, как правило, велось с последствиями терапии инсулином и дериватами сульфонилмочевины – этот анализ подчеркнул желательность учета различий в механизмах действия и точках приложения сравниваемых антидиабетических препаратов [15; 17]; так, метформину приписывается способность ограничивать некоторые эффекты инсулина, в то время как препараты сульфонилмочевины усиливают секрецию последнего.

Возможно, не менее, а еще более важным оказался тот факт, что, как выяснилось, в течение недавнего времени в экспериментах in vitro, действие бигуанидов и, в частности, метформина нельзя сводить только к непрямому механизму (коррекции инсулинорезистености и гиперинсулинемии).

Среди работ профилактической направленности должны быть отмечены данные об использовании бигуанида при уже упоминавшемся поликистозе яичников, как факторе риска рака тела матки, и при атипической (единичные наблюдения) и простой гиперплазии эндометрия [1; 22]. Нельзя также пройти мимо т.н. Plotina и Milano Study, реализуемых в Италии в целях предупреждения рака молочной железы и наметивших привлечь для этого 16 000 женщин [23].

Это позволило прийти к выводу о репарации нарушений в передаче эстрогенного сигнала/восстановлении гормоночувствительности опухолевой ткани под воздействием метформина и, соответственно, о возрастании шансов на более эффективную гормонотерапию заболевания у данной группы пациенток [28].

Участие стероидного компонента в реализации эффектов бигуанидов не исчерпывается только значимостью рецепторного аппарата. Накоплены сведения о влиянии метформина на активность ароматазы [29; 30], его воздействии на экскрецию эстрогенов у больных раком молочной железы [31] и на уровень белков, связывающих стероиды и обеспечивающих их транспорт [32]. Все эти параметры, наряду с атрибутами инсулинорезистентности, морфологическими, трансляционными (экспрессия mTOR, AMPK/LKB1, p53, MAPK, ИПФР-1, VEGF и др.) [3, 20] и ПЭТ-характеристиками [33] опухолевой ткани, сведениями по фармакогенетике [34] и т.д., могут быть причислены к числу маркеров индивидуальной чувствительности и резистентности к метформину, рациональный отбор которых, не исключено, будет способен дополнительно обосновать применение препаратов данной группы при злокачественных новообразованиях и улучшить результаты лечения.

Кроме проблемы предсказания чувствительности к метформину, уточнения максимально переносимой дозы, предупреждения нежелательных реакций (которые, что уже отмечалось, как правило, незначительны), весьма важен пока не полученный ответ на вопрос о том, насколько те закономерности, которые присущи реакции на метформин при гипергликемии, сохраняют свое значение в условиях нормогликемии, т.е. у большинства онкологических больных, а также уточнение, за счет какого из механизмов (непрямого или прямого, см. выше) преимущественно реализуется потенциальный противоопухолевый эффект препарата.

Хотя с позиций сегодняшнего дня наиболее разумным считается признание возможности сочетания двух упомянутых механизмов, не исключено, что в будущем отбор новых лекарственных средств данной группы для применения в онкологии будет осуществляться на основе осознанной селекции лишь по одному из них.

Читайте также: