Медуллярный рак мутация гена

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Рак щитовидный железы возникает при патологическом разрастании клеток в органе. Основной функцией органа является выработка гормонов для нормальной работы всего организма. Существует нескольких форм рака щитовидной, среди которых меньше всего распространен медуллярный рак щитовидной железы (диагностируется у 5% пациентов). При этой форме рака происходит ненормальное разрастание С-клеток, для заболевания характерными симптомами являются покраснение лица, расстройство стула. Также медуллярный рак протекает более агрессивно, в сравнении с другими формами, метастазирует в рядом расположенные лимфоузлы, может поражать трахею, мышцы, реже метастазы обнаруживаются во внутренних органах.

Код по МКБ-10

Медуллярный рак щитовидной железы в МКБ 10 относится ко II классу (новообразования) и стоит под кодом С73.

Код по МКБ-10

Причины медуллярного рака щитовидной железы

Основной причиной развития данной формы рака считаются модификации генов. Именно в генах заложена информация, которая и управляется нашим организмом. Специалисты полагают, что развитие опухоли в ряде случаев заложено генетически.

Медуллярный рак щитовидной железы могут спровоцировать нарушение работы органа (чрезмерная выработка гормонов, аутоиммунные заболевания), а также лучевая терапия в прошлом.

Женщины больше подвержены этой форме рака.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

К развитию медуллярного рака приводят С-клетки, из которых состоит щитовидная железа. Эти клетки производят кальцитонин, необходимый для обменных процессов в организме.

При изменении структуры ткани, увеличении железы начинается аномальное разрастание С-клеток и повышенная выработка кальцитонина, в результате диагностируется медуллярный рак щитовидной железы.

Симптомы медуллярного рака щитовидной железы

При всех формах рака щитовидной железы наблюдаются похожие симптомы – прощупываемое образование спереди шеи. На первых этапах новообразование не беспокоит человека, но через некоторое время появляется болезненность, голос становится хриплым, затрудняется дыхание, глотание, увеличиваются лимфоузлы.

Примерно в половине случаев выявляются метастазы в прилегающих лимфатических узлах, в 20% случаях раковые клетки поражают отдаленные органы, чаще всего поражаются кости, печень, легкие.

Первым признаком патологии является опухоль в области шеи (спереди), медуллярный рак щитовидной железы характеризуется ранним метастазированием, и нередко на него могут указывать увеличенные шейные лимфоузлы.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Медуллярный рак щитовидной железы крайне агрессивная форма рака, опухоль слишком быстро развивается, на ранних стадиях рак уже распространяется на прилегающие лимфоузлы, со временем рак поражает отдаленные органы (чаще всего кости).

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Медуллярный рак щитовидной железы представляет опасность, в первую очередь, своим быстрым развитием – на начальных стадиях рак уже метастазирует и может поражать шейные лимфоузлы. При раннем выявлении раковой опухоли и метастаз, правильно назначенном комплексном лечении, жизни пациента ничего не угрожает.

Если заболевание выявлено на поздних стадиях, лечение направлено преимущественно на улучшение качества жизни пациента.

С ростом медуллярной опухоли метастазы также могут распространяться в легкие, печень, кости.

[20], [21], [22], [23], [24]

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы

Для осмотра голосовых связок пациента с подозрением на медуллярную карциному, используется ларингоскоп, назначаются анализы крови, УЗИ или КТ щитовидной железы, также во время осмотра методом пальпации врач определяет новообразование и определяется с дальнейшей диагностикой.

Медуллярный рак щитовидной железы вызван аномальным ростом С-клеток, которые продуцируют кальцитонин, именно высокий уровень этого гормона может быть связан с развитием патологического процесса в щитовидной. Высокий уровень кальцитонина в крови связан с тем, что С-клетки продолжают производить его, именно этот гормон является своеобразным онкомаркером, который указывает на развитие медуллярной опухоли.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

При подозрении на медуллярный рак щитовидной железы назначается анализ крови, которые поможет выявить онкомаркеры.

Повышенный уровень кальцитонина может указывать на развитие медуллярной карциномы. Если уровень этого гормона повышен после курса лечения, скорее всего, есть отдаленные метастазы.

На метастазы также может указывать повышенный уровень паратиреоидного гормона.

Стоит отметить, что анализ крови не всегда достоверно указывает на рак, иногда при раковых процессах уровень гормонов в норме и, наоборот, у здорового человека. Уровень гормонов может повышаться из-за различных факторов.

Если у родственников пациенты был медуллярный рак, назначается генетический анализ на мутации гена RET.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

После осмотра специалист назначает анализ крови и инструментальную диагностику для подтверждения диагноза.

В обязательном порядке необходимо пройти УЗИ, которое поможет определить размер новообразования, локализацию, распространенность, а также выявить скрытые (не прощупываемые) очаги маленьких размеров.

Поскольку медуллярный рак щитовидной железы отличается ранним метастазированием, для выявления очагов вероятного распространения опухоли назначается рентгенография или томография пищевода, скелета, легких и пр.

Для установления клеток, которые образовали опухоль используют инвазивные диагностические методы – тонкоигольную аспирационную биопсию, которая проводится под контролем аппарат УЗИ. Биопсия позволяет взять небольшой участок опухоли для лабораторного исследования. Метод довольно точный и малотравматичный.

Если результаты биопсии вызывают сомнение, используют открытую биопсию. Данный метод представляет небольшое хирургическое вмешательство, при котором иссекается небольшая часть опухоли и отправляется на исследование.

При дифференциальной диагностике основное значение имеют результаты лабораторного исследования тканей опухоли, взятых на биопсии. Данное исследование позволяет определить тип рака и гистологическую разновидность.

Если медуллярный рак щитовидной железы является наследственным заболеванием, назначается анализ крови на уровень гормонов и RET-мутации.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]

К кому обратиться?

Лечение медуллярного рака щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы нечувствителен к лучевой и химиотерапии. С-клетки не восприимчивы к радиоактивному йоду, поэтому данное лечение является неэффективным. Лучевая терапия направлена исключительно на облегчение состояния пациента, но она не помогает побороть рак. Лечение медуллярного рака преимущественно оперативное, что в большинстве случаев позволяет избежать рецидивов. Во время операции удаляется щитовидная железа, пораженные лимфоузлы. После операции в обязательном порядке назначается анализ крови на уровень кальцитонина (при высоких показателях необходима диагностика для поиска новых раковых очагов).

Медуллярный рак щитовидной железы помимо оперативного лечения может включать медикаментозное. Среди лекарственных препаратов используют целевые, которые блокируют рост атипичных клеток.

Распространены такие препараты как Капрелса, Пазопаниб.

Пазопаниб принимаю внутрь по 400-800 мг в сутки, в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. На фоне лечения часто возникают головные боли, транзиторная ишемическая атака, головокружения, повышение давления, кашель, носовое кровотечение, боли в грудной клетке, повышенная утомляемость, потеря веса.

Препарат не назначается беременным, детям и подросткам до 18 лет, при почечной и печеночной недостаточности.

Капрелса назначается по 300 мг в сутки, обычно препарат назначается до того момента, пока пациенты не перестанут получать ощутимую пользу от препарата.

На фоне лечения часто наблюдается диарея, рвота, боли в животе, воспаление поджелудочной железы, утомляемость, отечность, потеря веса, увеличение уровня гемоглобина, бессонница. Противопоказан при нарушениях интервала QT, почечной и печеночной недостаточности, беременным, детям и подросткам до 18 лет, при повышенной восприимчивости к компонентам препарата.

В народной медицине для лечения рака используют ядовитые растения, которые убивают раковые клетки. Существуют средства как для приема внутрь, так и для компрессов. Курс лечения может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет (в зависимости от типа и стадии рака).

При опухолях с метастазами требуется интенсивное лечение, иногда требующее приема нескольких средств.

Эффективным средством считается мазь из цикломена: 50 г корня натереть на терке (лучше мелкой), положить в банку, добавить несоленый смалец и протомить на водяной бане 2 часа. Мазь нужно наносить на щитовидку каждый вечер, сверху накрывать марлей (компресс держать до утра). Курс лечения не меньше месяца.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

Медуллярный рак щитовидной железы, как уже отмечалось, развивается быстро и метастазирует, поэтому лечение в этом случае должно быть усиленным.

В народной медицине при серьезных заболеваниях используют сильнодействующие травы, к примеру, вех ядовитый. Для лечения потребуются свежие листья, которые промывают и прикладывают к щитовидной железе на полчаса (лучше проводить процедуру вечером).

Сборы лекарственных трав для приема внутрь также широко распространены для лечения раковых больных.

Наиболее эффективным средством считается следующее средство:

• - по 100 г шалфея, кирказона, корня кровохлебки, чернобыльника, по 50 г почек тополя, болиголова (цветущих частей), омелы белой.
• 3 ст.л. смеси заварить 1 л кипятка (лучше делать это в термосе) и настоять 12 часов.

Дозировка рассчитана на 1 день приема – по 1 стакану через равные промежутки. Курс лечения 14 дней, при необходимости курс можно повторить через 2 месяца.

Еще одно средство, которое немного слабее предыдущего, но не менее эффективное (принимать можно длительно).

• По 75 г побегов калины, чистотела, цветков бузины, 50 г горькой полыни.
• 1 ч.л. смеси заварить в 250 мл кипятка, через 10 минут выпить небольшими глотками.

Через несколько недель состояние улучшается, симптомы исчезают.

Гомеопатические препараты в последнее время используются при различных заболеваниях, не исключением стал и медуллярный рак щитовидной железы.

Среди гомеопатов наиболее распространенным средством является лаконос американский и болиголов пятнистый.

Лаконос (фитоллака) содержит горькие вещества, крахмал, сапонин, эфирные масла, фитолаккцин, витамин С. Выпускается в виде драже. Дозировку и курс лечения назначает специалист с учетом тяжести состояния пациента.

Болиголов считается мощным противораковым средством, к тому же с иммуностимулирующим эффектом. По некоторым данным болиголов помогает на последних стадиях рака с множественными метастазами и может заменить даже наркотические вещества, которые используют для обезболивания. Мнения специалистов насчет этой травы расходятся – одни считают болиголов не эффективным, другие полагают, что данное средство надо включить в список противоопухолевых препаратов.

Принимать настойку надо в теплом виде для лучшего усвоения. Дозировка и длительность лечения определяется врачом в каждом отдельном случае.

Медуллярный рак щитовидной железы лечится в основном хирургическом путем.

Хирург удаляет все пораженные ткани, включая прилегающие лимфоузлы.

Удаление лимфоузлов связано с тем, что при пальпируемых опухолях метастазы в них выявляются в 90% случаях.

Патогенные мутации во 2-м и 10-м экзонах гена MEN1 является причиной развития множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, наследственного аутосомно-доминантного заболевания. Патогенные мутации в 10-м, 11-м, 13-16-м экзонах гена RET являются причиной развития множественной эндокринной неоплазии 2-го типа, наследственного аутосомно-доминантного заболевания.

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН), МЭН 1, синдром Вермера, МЭН 2A, синдром Сиппла, МЭН 2B, синдром Горлина, семейный медуллярный рак щитовидной железы, ген RET, ген MEN1.

Синонимы английские

Multiple Endocrine Neoplasia type 1, 2A, 2B, MEN1, Wermer Syndrome, MEN2A, MEN2B, familial medullary thyroid carcinoma, RET gene, MEN1 gene.

Локализация гена на хромосоме

Локус 11q13.1 (ген MEN1), локус 10q11.21 (ген RET).

Секвенирование по Сэнгеру.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Множественные эндокринные неоплазии (МЭН) представляют собой наследственные аутосомно-доминантные заболевания. МЭН 1-го типа характеризуется наличием эндокринных опухолей: образования паращитовидной железы, опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы и аденомы передней доли гипофиза. Данное заболевание обусловлено наличием инактивирующих мутаций в гене MEN1. Наличие мутаций в данном гене обнаруживается у 80-90 % пациентов с МЭН 1-го типа. Наиболее распространенными являются мутации в экзонах 2 и 10. Также патогенные мутации в гене MEN1 наблюдаются и при семейном изолированном гиперпаратиреоидизме, который не относится к МЭН 1-го типа. Клинические проявления обусловлены либо гиперпродукцией гормонов, либо ростом опухоли:

• опухоли паращитовидной железы являются основной эндокринопатией при данном синдроме: у 90 % людей с МЭН 1-го типа начало приходится на возрастной интервал от 20 до 25 лет; отмечается гиперкальциемия, которая клинически проявляется к 50 годам, симптомами являются вялость, депрессия, спутанность сознания, анорексия, запор, тошнота, рвота, полиурия, дегидратация, гиперкальциурия, уролитиаз, повышенная резорбция костной ткани (высокий риск переломов), артериальная гипертензия, укорочение интервала QT на ЭКГ;
• наиболее частой опухолью передней доли гипофиза является пролактинома, которая проявляется олиго-/аменореей и галактореей у женщин и сексуальной дисфункцией у мужчин;
• опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы могут манифестировать как синдром Золлингера - Эллисона (при гастриноме), гипогликемия (при инсулиноме), гипергликемия, анорексия, глоссит, анемия, диарея, венозный тромбоз, кожная сыпь (при глюкагономе), диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия (при вазоактивный интестинальный пептид (ВИП/VIP) - продуцирующей опухоли);
• карциноидные опухоли проявляется при ее значительных размерах после 50 лет;
• адренокортикальные опухоли ассоциированы с первичным гиперкортицизмом или гиперальдостеронизмом;
• неэндокринные опухоли включают в себя ангиофиброму, менингиому, эпендимому и лейомиому.

Пенетрантность заболевания составляет более 50 % в возрасте 20 лет и 95 % в возрасте 40 лет. Распространенность варьируется от 1:10,000 до 1:100,000.

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа подразделяется на три подтипа: МЭН 2А, МЭН 2B и семейный медуллярный РЩЖ. МЭН2 обусловлен наличием мутаций в гене RET. В соответствии с The National Comprehensive Cancer Network, рекомендовано проведение секвенирования экзонов 10, 11, 13-16. Распространенность МЭН 2-го типа составляет 1:35,000.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) встречается во всех подтипах МЭН 2-го типа. МРЩЖ у людей с МЭН 2-го типа обычно проявляется в более молодом возрасте, чем спорадический МРЩЖ, и чаще ассоциируется с C-клеточной гиперплазией, а также мультифокальностью или билатеральностью. К симптомам относятся боль в области шеи, пальпируемое образование на шее и/или диарея в результате гиперкальцитонинемии. Было показано, что у 7 % людей с отсутствием в анамнезе семейного МРЩЖ обнаруживается патогенная герминативная мутация в гене RET.

При МЭН 2А и МЭН 2В в 50 % случаев наблюдается феохромоцитома надпочечниковой локализации, часто билатеральная. Она проявляется трудно курабельной артериальной гипертензией, анестезия-индуцированными гипертоническими кризами, головной болью, сильным сердцебиением, обильным потоотделением, плохой переносимостью тепла, похуданием и гипергликемией. В 20-30 % случаев при МЭН 2А отмечается аденома/гиперплазия паращитовидной железы, симптомы которой обусловлены гиперкальциемией.

При МЭН 2В, помимо медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы, наблюдаются невромы слизистых губ, передней поверхности языка, неба, глотки, а также на краях век. Около 40 % людей с МЭН 2В имеют диффузный ганглионевроматоз желудочно-кишечного тракта, который может проявляться вздутием живота, мегаколоном, запором или диареей. У 75 % людей отмечается марфаноидный габитус, часто с кифосколиозом или лордозом, со слабостью суставов и сниженной подкожно-жировой клетчаткой.

Для чего используется исследование?

• Для дифференциальной диагностики спорадического первичного гиперпаратиреодизма и семейного изолированного гиперпаратиреодизма.
• Для дифференциальной диагностики С-клеточной гиперплазии. Также уровень кальцитонина может быть повышен при хронической болезни почек, сепсисе, нейроэндокринных опухолях легких и ЖКТ, аутоиммунном тиреоидите и псевдогипопаратиреозе 1а типа.
• Для дифференциальной диагностики феохромоцитом. Встречаются как спорадические, так и наследственные формы: при болезни Гиппеля - Линдау, нейрофиброматозе 1-го типа, феохромоцитоме/параганглиоме.
• Для раннего выявления заболевания у родственников.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на МЭН 1-го и 2-го типов. В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на множественные эндокринные неоплазии 1-го и 2-го типов проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.
• При планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на выявлении патогенных мутаций с помощью метода секвенирования по Сенгеру в гене MEN1 при МЭН 1-го типа и в гене RET при МЭН 2-го типа.

Мутаций в экзонах 2 и 10 гена MEN1 не обнаружено.

Мутаций в экзонах 10, 11, 13-16 гена RET не обнаружено.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды и индивидуальных генетических факторов.

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Эндокринолог, онколог, генетик.

16 Кальций в сыворотке

16 Паратиреоидный гормон, интактный

14 Глюкоза в плазме

15 С-пептид в сыворотке

59 Хромогранин А

52 Инсулиноподобный фактор роста

37 Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и их метаболиты (ванилилминдальная кислота, гомованилиновая кислота, 5-гидроксииндолуксусная кислота) в моче

11 Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

23 Кортизол в моче

13 Кальцитонин в сыворотке

22 Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Литература

• Samuel A. Wells, Furio Pacini, Bruce G. Robinson, Massimo Santoro; Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98, Issue 8, 1 August 2013, Pages 3149–3164.
• Rajesh V. Thakker, Paul J. Newey, Gerard V. Walls, John Bilezikian, Henning Dralle, Peter R. Ebeling, Shlomo Melmed, Akihiro Sakurai, Francesco Tonelli, Maria Luisa Brandi; Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1), The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 9, 1 September 2012, Pages 2990–3011.
• Giusti F, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2017 Dec 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Marquard J, Eng C. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. 1999 Sep 27 [Updated 2015 Jun 25]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.

Номенклатура МЗРФ (Приказ №804н): B03.027.006.000.02 "Исследование крови для определения генетической предрасположенности к карциноме щитовидной железы"

Биоматериал: Кровь с ЭДТА

Срок выполнения (в лаборатории): 6 р.д. *

Описание

Рак щитовидной железы относится к частым видам рака. Среди наследственных форм рака щитовидной железы наиболее часто встречаются множественные эндокринные неоплазии (МЭН). Исследование мутаций гена RET - это генетическое исследование, направленное на выявление мутаций гена RET для ранней диагностики синдрома МЭН.

Обнаружение наследственных мутаций обеспечит своевременную профилактику и эффективное лечение заболевания. Риск развития рака щитовидной железы при наследуемых мутациях в гене RET составляет 90-100%.

• RET (Cys611; Cys611 Trp)
• RET (Cys618; Cys618 Ser/Arg)
• RET (Cys609; Cys609 Tyr/Arg)
• RET (Cys634; Cys634 Gly/Tyr/Ser/Phe/Arg/Trp)

Результат выдается с интерпретацией врача-генетика.

Показания к назначению

Для наследственной формы рака щитовидной железы характерно раннее возникновение заболевания. Это обстоятельство дополнительно акцентирует важность выявления наследственной предрасположенности в максимально раннем возрасте.

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови проводится не ранее, чем через 4 часа после последнего приема пищи. Накануне избегать переедания, физической нагрузки и эмоционального перенапряжения. За 24 часа до взятия материала не рекомендуется прием противовирусных и антибактериальных препаратов.

Интерпретация результатов/Информация для специалистов

В результатет исследования указывается выявленный вариант мутации гена RET или их отсутствие. Обнаружение мутации в гене RET свидетельствует о риске рака щитовидной железы, достигающем 90-100%. Наличие мутации является основанием для диспансерного наблюдения и проведения профилактических мероприятий.

Рак щитовидной железы относится к частым видам рака. Среди наследственных форм рака щитовидной железы наиболее часто встречаются множественные эндокринные неоплазии (МЭН). Известно несколько типов МЭН, все они наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Для МЭН-IIа (cиндром Сиппла) характерен медуллярный рак щитовидной железы, который возникает в молодом возрасте и в большинстве случаев бывает двусторонним, нередко метастазирует. МЭН-IIб включает медуллярную карциному щитовидной железы, аденому или карциному паращитовидных желез и нейромы слизистых оболочек, патологию мышц и скелета, нейропатии.

Генетическая основа МЭН IIa (синдром Сиппла) изучена еще в недостаточной степени. По данным одних авторов, происходит частичная делеция 20-й хромосомы, но этот дефект обнаруживают не у всех пациентов. Другие исследователи указывают на связь синдрома с мутациями в пери-центромерном регионе 10 хромосомы. При МЭН IIa у многих пациентов описаны точечные мутации в 10 и 11 экзонах гена RET.

При МЭН IIb более чем у 95% родственников выявлена мутация RET-протоонкогена в кодоне 918 (экзон 16), в результате чего происходит кодирование замены метионина на треонин и активируется внутренняя тирозинкиназная часть такого же рецептора, как и при МЭН IIa.

Исследование мутаций гена RET - это генетическое исследование, направленное на выявление мутаций гена RET для ранней диагностики синдрома МЭН IIa и МЭН IIb.

Этиологическим фактором синдромов МЭН IIa и МЭН IIb, практически во всех изученных случаях являются герминальные миссенс-мутации в протоонкогене RET. Ген RET (REarranged during Transfection) кодирует тирозинкиназу рецепторного типа. Он локализован на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2) и охватывает около 60 kb геномной ДНК, включает 21 экзон. Известны три изоформы RET белка, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга 3`-конца транскрипта: RET9, RET43 и RET51. Подобно другим рецепторным тирозинкиназам молекула RET белка включает большой внеклеточный домен, участвующий в узнавании и связывании его лигандов и корецепторов, трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен, участвующий в фосфорилировании активированной тирозинкиназы RET, в стимулировании ее сигнальных путей.

Синдром МЭН является результатом активации гена RET с помощью миссенс-мутаций. При МЭН IIa герминальные мутации в гетерозиготном состоянии обнаружены во внеклеточном домене RET. Они затрагивают 1 из 5 цистеиновых кодонов или участки, окружающие эти кодоны, в богатом цистеином домене RET белка: мутации в кодонах 609, 611, 618, 620 (экзон 10) и 634 (экзон 11) обнаружены более чем у 98% больных. При этом около 87% МЭН IIa мутаций присутствуют в кодоне 634. Наиболее частая аномалия в этом кодоне (около 50% всех МЭН IIa мутаций) приводит к замене цистеина на аргинин. В результате каждой из перечисленных выше мутаций цистеиновые остатки, в норме участвующие в образовании внутримолекулярных дисульфидных связей, определяющих четвертичную структуру белка, образуют межмолекулярные связи с другими мутантными молекулами RET, индуцируя тем самым лиганд-независимую гомодимеризацию белка, что, в свою очередь, приводит к перманентной, нерегулируемой активации протеинкиназы RET.

При синдроме МЭН IIb более чем у 95% больных обнаруживают одну и ту же миссенс-мутацию в кодоне 918 (экзон 16), вызывающую замену метионина на треонин, а у 3% - замену А883F (экзон 15). Эти мутации находятся внутри каталитического ядра протеинкиназы RET. Показано, что эти мутации приводят к лиганд-независимой конститутивной активации тирозинкиназы RET. Мутация М918Т изменяет также субстратную специфичность протеинкиназы RET, что приводит к автофосфорилированию остатков тирозина по новым сайтам, а также к преимущественному фосфорилированию новых белков - цитоплазматических тирозинкиназ c-src и c-abl - отсутствующему в норме. Таким образом, мутации протоонкогена RET, приводящие к перманентной стимуляции его тирозинкиназной активности, являются онкогенными. Они способны вызывать морфологическую трансформацию клеток, культивируемых in vitro, и ответственны за развитие наследственных раковых синдромов МЭН II.

Где сдать анализ?

Адреса медицинских центров, в которых можно заказать исследование, уточняйте по телефону 8-800-100-363-0
Все медицинские центры СИТИЛАБ в г. Санкт-Петербург >>

Медуллярный рак щитовидной железы – редкое гормонально-активное злокачественное новообразование щитовидной железы, происходящее из парафолликулярных клеток. Отличается агрессивностью, высокой склонностью к гематогенному и лимфогенному метастазированию. Долгое время протекает бессимптомно. В последующем проявляется болями, изменением голоса, кашлем, затруднениями дыхания и увеличением лимфоузлов. Диагноз устанавливают с учетом анамнеза, симптоматики, УЗИ щитовидной железы, биопсии, генетического анализа, определения уровня кальцитонина и других исследований. Лечение – оперативное удаление щитовидной железы, заместительная терапия.

• Классификация медуллярного рака щитовидной железы
• Причины медуллярного рака щитовидной железы
• Симптомы медуллярного рака щитовидной железы
• Диагностика медуллярного рака щитовидной железы
• Лечение и прогноз при медуллярном раке щитовидной железы
• Цены на лечение

Общие сведения

Медуллярный рак щитовидной железы – форма тиреоидного рака, предшественником которого становятся парафолликулярные клетки, выделяющие гормон кальцитонин. Является одним из четырех типов рака щитовидной железы (фолликулярный, папиллярный, медуллярный и анапластический). Занимает 3 место по распространенности среди онкологических поражений органа. Составляет от 5 до 10% от общего количества злокачественных новообразований щитовидной железы. Медуллярный рак, как правило, не сопровождается нарушением функции органа. Может быть одиночным либо сочетаться с новообразованиями других органов (при синдроме множественной неоплазии). Обычно развивается во второй половине жизни, реже страдают дети и подростки. Отмечается незначительное преобладание больных женского пола. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии и эндокринологии.

Классификация медуллярного рака щитовидной железы

Различают четыре формы данной патологии – одну спорадическую и три наследственных:

• Спорадическая форма. Наиболее распространенная форма болезни. Случаи заболевания в семье отсутствуют. Новообразование обычно одностороннее.
• Медуллярная карцинома, как часть синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А). Сочетается с гиперпаратиреозом и доброкачественной феохромоцитомой (чаще двухсторонней).
• Медуллярный рак щитовидной железы, как часть синдрома множественных эндокринных неоплазий 2В типа (МЭН-2В). Сочетается с характерными особенностями телосложения, феохромоцитомой, нейрофиброматозом слизистых и патологиями глаз. Возможны мегаколон и дивертикулез толстого кишечника.
• Изолированная семейная форма медуллярного рака щитовидной железы. Не сочетается с другими поражениями эндокринной системы. Обычно выявляется у пожилых, протекает благоприятнее других форм. Некоторые исследователи полагают, что эта форма может быть вариантом МЭН-А2 с генетически обусловленной задержкой развития других типичных заболеваний.

Причины медуллярного рака щитовидной железы

Причины развития точно не выяснены. Установлено, что семейные формы патологии наследуются по аутосомно-доминантному типу, при этом болезнь развивается в два этапа. Вначале из-за генетической мутации повышается вероятность возникновения неоплазии, затем соматическая мутация становится причиной формирования опухолей в определенных органах. У пациентов с медуллярным раком щитовидной железы при синдроме МЭН-2 выявляется мутация RET-протоонкогена, расположенного в длинном плече X хромосомы. Этот ген принимает участие в развитии клеток APUD-системы, расположенных в щитовидной железе, надпочечниках и других органах. Мутации данного гена могут стать причиной пяти синдромов, три из которых включают в себя медуллярный рак щитовидной железы. Считается, что этот ген также может оказывать влияние на развитие других онкологических поражений щитовидки (немедуллярных форм рака).

Существует ряд факторов, увеличивающих риск возникновения медуллярной карциномы. Вероятность развития медуллярной карциномы повышается при воздействии повышенных доз ионизирующего излучения во время длительного пребывания на экологически неблагоприятных территориях или проведения лучевой терапии по поводу других онкологических заболеваний. Пожилые люди болеют медуллярным раком щитовидной железы чаще молодых, что может быть связано с возрастным увеличением количества соматических мутаций. Отмечается неблагоприятное влияние вредных привычек, профессиональных вредностей (контакт с тяжелыми металлами), тяжелых острых и хронических стрессов.

Симптомы медуллярного рака щитовидной железы

Для медуллярной карциномы характерен длительный латентный период. Первым проявлением болезни часто становится увеличение регионарных лимфоузлов. При дальнейшем прогрессировании медуллярного рака щитовидной железы, сопровождающемся сдавлением и прорастанием ближайших органов, возникают охриплость голоса, трудности при глотании, одышка, сухой поверхностный кашель и затруднения дыхания. При пальпации лимфоузлы увеличены, неподвижны либо малоподвижны, могут образовывать конгломераты с окружающими тканями.

У 10-60% больных медуллярным раком щитовидной железы при синдромах МЭН-2 выявляются симптомы феохромоцитомы. Заболевание проявляется головными болями, потливостью и психической неустойчивостью. При длительном существовании наблюдается повышение артериального давления. У 10-25% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы при синдроме МЭН-2А возникает гиперпаратиреоз, который обычно проявляется бессимптомной гиперкальциемией или мочекаменной болезнью. Кроме того, при МЭН-2А могут выявляться болезнь Гиршпрунга и папулезные поражения верхней части спины.

При МЭН-2В гиперпаратиреоз почти не встречается. У больных медуллярным раком щитовидной железы обнаруживаются марфаноподобные изменения скелета: рост выше среднего, астеническое телосложение, тонкие руки и ноги и удлиненная нижняя половина туловища. Нередко отмечается слабость связочно-мышечного аппарата. У многих пациентов выявляются скелетные аномалии: воронкообразная грудная клетка и дисплазия тазобедренных суставов. Медуллярный рак щитовидной железы при МЭН-2В нередко сочетается с патологическими изменениями глаз: глаукомой, сухим кератоконъюнктивитом и пр. Возможны мегаколон и дивертикулез толстого кишечника. В зоне слизистой рта и век располагаются множественные ганглионевромы. Нейрофиброматоз поражает слизистые оболочки ЖКТ и мочевыводящей системы.

Все формы медуллярного рака щитовидной железы могут давать лимфогенные и гематогенные метастазы. При отдаленном метастазировании чаще страдают легкие (у 35% больных). Вторичные очаги обычно располагаются в нижних отделах легких, имеют множественный характер и отображаются на рентгенограммах в виде мелокоочаговых теней, напоминающих диссеминацию при туберкулезе. Возможно метастазирование в кости, печень, плевру, почки и головной мозг.

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы

Диагноз устанавливается онкологом с учетом анамнеза, клинической симптоматики, результатов инструментальных исследований и лабораторных анализов. Для выявления предрасположенности к возникновению медуллярного рака щитовидной железы используют генетический анализ RET-протоонкогена. Тест не позволяет подтвердить наличие либо отсутствие новообразования, но указывает на высокий риск его развития, что в сочетании с другими методами обследования дает возможность уточнить причину возникновения и вид онкологического поражения.

В числе других лабораторных исследований используют определение уровня кальцитонина. Повышение показателя до 100 и более пг/мл однозначно свидетельствует о наличии медуллярного рака щитовидной железы. При более низком уровне гормона проводят предварительную стимуляцию. Для оценки локализации, структуры и распространенности неоплазии осуществляют УЗИ щитовидной железы. Окончательный диагноз выставляют на основании аспирационной биопсии с последующим гистологическим исследованием образца ткани. Для выявления метастазов медуллярного рака щитовидной железы назначают рентгенографию легких, сцинтиграфию, ОФЭКТ печени и другие диагностические процедуры. Дифференциальный диагноз проводят с другими типами рака и вторичными онкологическими поражениями органа.

Лечение и прогноз при медуллярном раке щитовидной железы

Лечение оперативное. При установленной наследственной предрасположенности даже до появления симптомов заболевания рекомендуется тотальная тиреоидэктомия. При подтвержденном медуллярном раке щитовидную железу удаляют вместе с регионарными лимфоузлами и окружающей клетчаткой. При наличии феохромоцитомы перед тиреоидэктомией выполняют адреналэктомию, чтобы избежать развития гипертонического криза при проведении основного хирургического вмешательства. Лучевая терапия малоэффективна и используется только в процессе паллиативного лечения. После операции пациентам до конца жизни показана заместительная гормональная терапия.

Медуллярный рак щитовидной железы считается прогностически неблагоприятным типом карциномы. У 70% больных обнаруживаются регионарные метастазы, у 35% - отдаленные, что ограничивает возможности радикального лечения. Средняя пятилетняя выживаемость по различным данным колеблется от 70 до 90%. До 10 лет с момента операции удается дожить 48-86% больных, до 20 – 33-44% больных. Самой неблагоприятной формой медуллярного рака щитовидной железы является новообразование щитовидки при МЭН-2В, самыми благоприятными – рак при МЭН-2А и изолированная семейная форма неоплазии.