Лимфома с фенотипом это

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома фолликулярных центров является второй по частоте подгруппой В-клеточных неходжинских лимфом (НХЛ) (15-30% от всех НХЛ).

В настоящее время наблюдается повышение заболеваемости ФЛ во многих странах.

Течение заболевания характеризуется длительной общей выживаемостью при одновременном наличии системных рецидивов.

Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой при среднем возрасте больных в момент установления диагноза 50-60 лет. Клинически фолликулярная лимфома имеет вялотекущий характер в большинстве случаев; симптоматика в целом скудная и зависит от топики лимфоаденопатии.

Заболевание наиболее часто начинается с увеличения периферических лимфоузлов или селезенки, лимфоузлы средостения увеличиваются редко. Увеличение парааортальных лимфоузлов вызывает ощущение дискомфорта в брюшной полости или появление других локальных симптомов. Экстранодальная локализация наблюдается у 10% пациентов, в основном в желудочно-кишечном тракте; редко поражается кожа. Менее чем у 20% больных выявляется интоксикационный синдром.

Костный мозг вовлекается в процесс примерно в 50% случаев с картиной типичной нодулярной инфильтрации. У 10% больных отмечается лимфоцитоз и циркуляция опухолевых клеток в периферической крови.

Гистологически при ФЛ структура лимфоузла напоминает нормальные зародышевые центры. Центроциты и центробласты формируют неопластические терминальные центры. Характер роста обычно фолликулярный, но в редких случаях носит диффузный характер. Цитогенетически у 90% пациентов с фолликулярной лимфомой определяется t (14; 18) (q32; q21).

Эта транслокация ведет к гиперэкспрессии протеина BCL-2. Однако общая выживаемость больных коррелирует не с гиперэкспрессией генов в клетках опухоли, а с гиперэкспрессией генов в инфильтрирующих опухоль иммунных лимфоцитах. В 85% случаев при ФЛ встречается t (16; 20) (q32; q21). Клетки ФЛ (суспензия клеток опухоли или гистологические препараты) имеют фенотип CD19+, CD20+, CD10+, CD3-, CD5-.

Стадия фолликулярной лимфомы устанавливается с учетом количества пораженных лимфатических зон и с учетом количества бластов:

стадия I - количество бластов менее 5%,
стадия II - количество бластов 5-15%,
стадия III - количество бластов более 15%.

Более поздние стадии расцениваются как IIIа стадия (сочетание центроцитов и бластов) или IIIб (диффузное преобладание бластов). Клинически стадии протекают более медленно с рецидивами, в то время как стадии III и IIIа имеют более агрессивное течение и поэтому при них терапия должна проводиться по протоколам лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ).

Факторами риска (ФНП) при ФЛ являются: мужской пол, пожилой возраст, большая масса опухоли, интоксикационный синдром, инфильтрация костного мозга, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше 700 Ед/л или повышение уровня р2-микроглобулина.

Согласно рекомендациям FLIPI (Follicular lymphoma international prognostic index) выделяют три прогностические группы в соответствии с наличием ФНП: группа благоприятного прогноза (0-1 ФНП), промежуточная (2 ФНП), неблагоприятного прогноза (более 3 ФНП).

Несмотря на отнесение больных к группе благоприятного прогноза в момент установления диагноза, в 40% случаев ФЛ в финале трансформируется в диффузную крупноклеточную иммунобластную лимфому, требующую проведения терапии по соответствующим протоколам. При этом часто выявляется del (6); возникновение мелкоклеточной лимфомы ассоциируется с t (8; 14)(q24; q23)

Наблюдение показано у пациентов с отсутствием симптоматики в III-IV стадиях, которые не имеют интоксикационного синдрома или других осложнений, обусловленных лимфомой. Пациенты должны регулярно проходить обследование для уточнения активности процесса. Полихимиотерапия (ПХТ) начинается при признаках прогрессирования заболевания: нарастание интоксикации, увеличение лимфоузлов, поражение костного мозга.

Лучевая терапия показана в стадиях при отсутствии bulk disease: облучение вовлеченных в процесс зон в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. Хотя такая терапия вызывает длительные ремиссии, рецидив неизбежен. Комбинированная терапия в начальных стадиях (ПХТ+лучевая терапия) вызывает более длительные ремиссии у пациентов с ФЛ, но общая выживаемость сравнима с таковой при проведении только лучевой терапии. Поэтому проведение комбинированной терапии не рекомендуется в ранних стадиях ФЛ.

ПХТ показана при появлении симптомов прогрессирования после периода наблюдения. Монохимиотерапия алкилирующими препаратами приемлема для пациентов с наличием противопоказаний для более агрессивной полихимиотерапии.

Применяются различные протоколы ПХТ: CHOP, R-CHOP, FCM, R-FCM или более интенсивные схемы ПХТ при наличии ранних рецидивов. Включение в схемы полихимиотерапии ритуксимаба (aнти-CD20-антител) приводит к уничтожению клеток лимфомы вследствие комплемент- и антитело-обусловленной клеточной цитотоксичности.

В комбинации ритуксимаба и ПХТ результаты сравнимы с эффектом от проведения миелоаблативной консолидации. Поддерживающая терапия rINF удлиняет безрецидивную выживаемость, но вызывает побочные эффекты. Новым направлением терапии является применение ингибиторов протеосом, блокаторов BCL-2 и адоптивной иммунотерапии.

Пациенты молодого возраста с наличием ФНП при наличии синдрома интоксикации или больших опухолевых масс являются кандидатами на проведение миелоаблативной химиоконсолидации с последующей ауто- трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Алло-ТГСК с проведением миелоаблации или редуцированного кондиционирования является единственным методом излечения при генерализованных стадиях фолликулярной лимфомы и рекомендуется при рецидивах заболевания.

Лимфомы маргинальной зоны

Лимфомы маргинальной зоны представлены:

Моноцитоидный тип лимфомы маргинальной зоны встречается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, часто выявляется в I-II стадиях и не имеет тенденции к ранней диссеминации. Первыми проявлениями болезни могут быть поражение лимфоузлов или наличие локальных экстранодальных очагов опухоли.

Часто поражаются селезенка, печень, молочная железа, слюнные железы. Риск развития моноцитоидной НХЛ повышается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями типа синдрома Сьегрена и тиреоидита Хашимото (не исключается, что данные заболевания могут быть ранними проявлениями моноцитоидной неходжинской лимфомы).

Иммунофенотип, формирование опухолевой ткани в лимфоидном органе и ее морфологические особенности позволяют считать, что эта опухоль формируется из В-клеток маргинальной зоны фолликула. Опухолевые клетки экспрессируют антигены CD5, CD10, CD11c, PCA-1. В лечении применяется спленэктомия; ПХТ по протоколам FC или FCR вызывает длительные ремиссии.

MALT-лимфомы

Согласно классификации ВОЗ, лимфомы, происходящие из мукозоассоциированной лимфоидной ткани, относятся к экстранодальным лимфомам маргинальной зоны MALT-типа и составляют 8% от всех НХЛ. Для них характерно развитие первичного очага в эпителиальной ткани (желудок, легкие, слюнные, щитовидная и паращитовидные железы, реже - тонкий кишечник), лимфоэпителиальная деструкция и вялое клиническое течение.

В эпителиоидных тканях в норме лимфоидные клетки отсутствуют и появляются там обычно при хронической инфекции. Установлена причинная связь (90%) MALT-лимфомы желудка с инфицированием Helicobacter pylori (HP). Эрадикация HP может привести к ремиссии MALT-лимфомы.

Средний возраст пациентов с MALT-лимфомой желудка около 60 лет с одинаковой частотой заболеваемости у мужчин и женщин. Наиболее частыми симптомами являются диспепсии и эпигастральный дискомфорт, очень редко - классический интоксикационный синдром. При ФГДС на слизистой желудка находят реактивные В-клеточные фолликулы с центроцитоидоподобными лимфоидными клетками мелких и средних размеров.

Наиболее часто опухоль локализуется в антральном отделе, мультифокальное поражение определяется в 35% случаев. В момент установления диагноза MALT-лимфома диссеминирована у 30% больных: выявляется поражение костного мозга, множественное поражение лимфоузлов, экстранодальные очаги; повышен уровень в2-микроглобулина. Типичные клетки лимфомы имеют фенотип CD20+, CD21+, IgM+, CD5-, CD10-, IgD-, циклин D-.

С MALT-лимфомой специфически ассоциированы транслокации: t (11; 18) (q21; q21), t (1; 14) (p22; q32) и t (14; 18) (q32; q21). В результате t (11; 18) образуется химерный сливной ген, который специфически связан с MALT-лимфомами, не отвечающими на эрадикацию HP; при этой транслокации значительно реже бывает трансформация в ДВККЛ. t (1; 14) и t (14; 18) соответственно, дерегулируют экспрессию BCL10 и MALT1.

Стадия I: опухоль локализована в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)
Стадия II: опухоль в ЖКТ выходит за пределы первичной локализации: вовлечение перигастральных или перимезентериальных лимфоузлов:
- II2: вовлечение парааортальных или паракавальных лимфоузлов
- II3: пенетрация серозных оболочек с вовлечением прилегающих органов или тканей
Стадия III при MALT-лимфомах не выделяется
Стадия IV: диссеминация процесса или вовлечение супрадиафрагмальных лимфоузлов

Вариант терапии MALT-лимфомы зависит от наличия HP, стадии заболевания, наличия t (11; 18) и признаков трансформации в ДВККЛ.

Эрадикация HP проводится во всех случаях комбинацией трех препаратов в течение 10-14 дней:

- омепразол 20 мг 2 раза в день,
- кларитромицин 500 мг 2 раза в день,
- амоксициллин 1,0 гр. 2 раза в день; при непереносимости препарата назначают метронидазол 500 мг 2 раза в день.

Пациентам в стадии генерализации проводит терапию как и при других вариантах вялотекущих лимфом: полихимиотерапия с включением ритуксимаба (протоколы R-CHOP, R-FCM). С учетом активации NF-kB протеина можно проводить таргентную терапию с применением ингибиторов протеосом.

Лимфомы зоны мантии

Клиническими проявлениями являются: генерализованная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия; у 60% больных имеет место поражение костного мозга, около 30% пациентов имеют интоксикационный синдром. У некоторых пациентов лейкемическая диссеминация может быть найдена в момент установления диагноза.

В 10% случаев поражается желудочно-кишечный тракт по типу множественного полипоза. В начальной стадии опухоль имеет нодулярный характер роста, который при прогрессировании процесса сменяется диффузным. При гистологическом исследовании выявляется мономорфная пролиферация лимфоидных клеток малой и средней величины в сочетании с фолликулярными дендритическими клетками.

Опухолевые клетки имеют фенотип CD19+, CD20+, CD5+, CD22+, CD24+, CD10-HLA-DR, циклин D1+ в сочетании с экспрессией IgM. Лимфомы зоны мантии имеют специфический маркер t (11; 14) (q13; q32); при этой транслокации происходит реаранжировка гена BCL-1 c последующей экспрессией циклина D1.

ЛЗМ имеют неблагоприятный прогноз в связи с относительной резистентностью клеток опухоли к химиопрепаратам. Терапия по протоколам R-CHOP и Hyper-CVAD в 90% случаев позволяет достичь ремиссии, но ее длительность невелика. Применение меченых антител (миелоаблативная радиохимиотерапия) повышает общую выживаемость у пациентов моложе 65 лет.

В редких случаях при локализованных стадиях с малой величиной лимфоузлов лучевая терапия может вызывать длительные ремиссии. Алло-ТГСК может быть рекомендована при рецидиве заболевания.

В последнее время большое внимание уделяется применению ингибиторов протеосом в терапии НХЛ при резистентности к проводимой ПХТ. Протеосомы являются ферментным комплексом, необходимым для деградации протеинов, вовлеченных в процесс роста и выживания клеток, в частности, вовлеченных в процесс контроля клеточного цикла.

Они модулируют уровень циклина, циклинзависимых киназ и их ингибиторов р21, р23, р53; играют центральную роль в транскрипции, контролируя уровень NF-kB. Аномальная активация NF-kB при гиперэкспрессии обратных киназ может привести к прогрессированию лимфом, а также к резистентности опухолевых клеток к ПХТ и радиационному воздействию.

В частности, подтип В-активированной ДВККЛ характеризуются накоплением NF-kB белка в ядрах клеток. Обычно регулируемые NF-kB протеины блокируют апоптоз, воздействуя на гены семейства BCL-2 и на гены семейства ингибиторов апоптоза. NF-kB влияет на процесс пролиферации, вовлекая такие таргентные гены, как циклин-D2 и c-myc, а также индуцирует продукцию IL-6 и IL-10 при неходжинских лимфомах.

Ингибирование протеосом вызывает антинеопластический эффект, воздействуя на различные регуляторные механизмы, включая апоптоз, подавляет клеточный рост и снижает экспрессию генов, участвующих в процессе клеточной адгезии, миграции и ангиогенеза.

Высокоактивным ингибитором протеосом, связывающим активные центры фермента, является бортезамид (велкейд). Его антилимфомный эффект при ЛЗМ обусловлен различными механизмами, включая подавление прогрессии клеточного цикла, индукцию апоптоза и подавление ангиогенеза. Он ингибирует экспрессию NF-kB и циклина-DL.

При применении бортезамида получены хорошие результаты в терапии лимфом зоны мантии и ДВККЛ (подтип из активированных В-лимфоцитов). Возможна комбинация бортезамида в комбинации с полихимиотерапией ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC) и активаторами апоптоза. Изучается эффект применения в терапии ЛЗМ более мощного ингибитора протеосом - карфилзомида.

Новое направление в терапии лимфом зоны мантии - применение ингибиторов HDAC, которые восстанавливают экспрессию генов тумор-супрессоров и/или генов-регуляторов клеточного цикла в клетках НХЛ и блокируют пролиферацию этих клеток. Терапия ЛЗМ препаратом этой группы - субероиланилидингидроксаликовой кислотой - SAHA (вориностат) вызывает остановку митоза в G1 или G2 фазе, а также дерегулирует циклин-D1 hD2, активируя р53, р21, р27.

Дериваты рапамицина - темзиралим и эверолим - вызывают остановку клеточного цикла путем снижения уровня циклина D1. Возможно их применение в виде монохимиотерапии или в сочетании с ритуксимабом и другими препаратами при прогрессировании или рецидиве лимфом зоны мантии.

Еще одним направлением в терапии ЛЗМ является применение иммуномодуляторов - талидамида и леналидамида. Они оказывают прямое цитотоксическое действие на некоторые типы клеток, модулируют иммунитет посредством изменения продукции цитокинов и клеточных изменений опухолевых клеток, реактивных Т- и NK-клеток, вызывая индукцию апоптоза путем обратной регуляции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Леналидамид как иммуномодулятор и ингибитор протеосом, является высокоэффективным препаратом в лечении лимфомы из малых лимфоцитов, ЛЗМ, ФЛ, множественной миеломы, периферической Т-клеточной лимфомы и ДВККЛ.

В качестве терапии второй линии или при рефрактерности к проводимой ПХТ при НХЛ высокой степени злокачественности рекомендуются следующие протоколы:

винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни,
этопозид 100 мг/м2 в/венно 1-3 дни,
новантрон 10 мг/м2 в/венно в 1-й день.

Протокол применяется при НХЛ низкой степени злокачественности с интервалом в 28 дней.

блеомицин 10 мг/м2 в/венно 1,5 дни,
адрибластин 50 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфан 750 мг/м2 в/венно в 1-й день,
винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-5 дни.

Протокол применяется при неходжинских лимфомах высокой степени злокачественности с интервалом 21 день.

Pro-MACE-Cyta-BOM:

циклофосфан 650 мг/м2 в/венно в 1-й день,
адрибластин 25 мг/м2 в/венно в 1-й день,
этопозид 120 мг/м2 в/венно в 1-й день,
преднизолон 60 мг/м2 внутрь 1-15 дни,
цитарабин 300 мг/м2 в/венно в 8-й день,
блеомицин 5 мг/м2 в/венно в 8-й день,
винкристин 1,4 мг/м2 в/венно в 8-й день,
метотрексат 120 мг/м2 в/венно в 8-й день,
лейковорин 100 мг внутрь 9-10 дни.

Протокол применяется при НХЛ высокой степени злокачественности с интервалом 21 день.
MIME:

метилгаг 500 мг/м2 в/венно 1,14 дни,
ифосфамид 1000 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 30 мг/м2 в/мышечно в 3-й день,
этопозид 100 мг/м2 в/венно 1-3 дни.

Интервал между курсами - 21 день.

цитарабин 300 мг/м2 в/венно 1, 8, 15 дни,
блеомицин 6 мг/м2 в/венно 1, 8, 15 дни,
этопозид 120 мг/м2 в/венно 1-3 дни,
прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 10-21 дни.

Интервал между курсами - 35 дней.

пентостатин 2-1 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфан 600 мг/м2 в/венно в 1-й день,
ритуксимаб 375 мг/м2 в/венно в 1-й день.

Интервал между курсами - 21 день.

Применяется для лечения рефрактерных форм хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).

Курсы 1, 3, 5, 7:

циклофосфан 300 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки - 1-3 дни,
месна 6500 мг в/венно инфузоматом в течение 72 часов,
винкристин 2 мг/м2 в/венно 4, 11 день,
адриамицин 50 мг/м2 в/венно 4-й день,
дексаметазон 40 мг внутрь 1-4, 11-14 дни.

Курсы 2, 4, 6, 8:

метотрексат 1000 мг/м2 в/венно инфузоматом в течение 24 часов - в 1-й день,
цитарабин 3000 мг/м2 в/венно 2 раза в сутки - 2, 3 день,
лейковорин 15 мг/м2 в/венно через 12, 18, 24 часа после завершения инфузии,
метотрексата.

В отсутствие цитопении курсы 2, 4, 6, 8 начинаются сразу после окончания курсов 1, 3, 5, 7; если есть цитопения, то введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10 мкг/кг подкожно начинают с первого дня перерыва после 1, 3, 5, 7 курсов; Г-КСФ вводится до выхода из агранулоцитоза.

Введение месны начинают одновременно с инфузией циклофосфана и завершают через 72 часа. Одним из осложнений лечения неходжинских лимфом является развитие вторых злокачественных новообразований - примерно в 12% случаев.

Риск развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) наиболее высок при ПХТ с включением алкилирующих агентов, препаратов нитрозомочевины и высокодозной ПХТ. Заболеваемость ОМЛ достигает максимума через 5-7 лет, чаще как исход миелодиспластического синдрома (МДС) и не поддается лечению. Частота солидных опухолей - рак молочной железы, легких - начинает нарастать через 5-7 лет наблюдения и достигает максимума через 20 лет после проведения лучевой терапии.

Контрольные осмотры при НХЛ проводятся каждые три месяца на протяжении первых 2-х лет, каждые 6 месяцев в течение последующих трех лет, затем - один раз в год. Развернутый анализ периферической крови и определение уровня ЛДГ проводятся на 3, 6, 12, 24 месяцах наблюдения, а затем при появлении подозрительных симптомов.

Оценку функции щитовидной железы проводят больным, получавшим лучевую терапию на область шеи на 1, 2, 5 годах наблюдения. Компьютерную томографию исходных очагов поражения проводят на 6, 12, 24 месяцах после окончания лечения.

После проведения лучевой терапии на область грудной клетки в пременопаузальном возрасте, а также в возрасте до 25 лет женщин следует подвергать скринингу для исключения индуцированного рака молочной железы, сначала по клиническим данным, а после 40-50 лет - с помощью маммографии.

Диффузная В крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) — это группа опухолей лимфатической системы, в основе которой лежит трансформация В-лимфоцитов в злокачественные клетки.

• Причины возникновения и группы риска
• Симптомы диффузной крупноклеточной В лимфомы
• Классификация, формы и стадии диффузной лимфомы
• Диагностика диффузной крупноклеточной лимфомы
• Лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы
• Восстановление после лечения крупноклеточной неходжкинской лимфомы
• Рецидивы крупноклеточной лимфомы
• Осложнения диффузной В крупноклеточной лимфомы
• Прогноз и профилактика крупноклеточной лимфомы

Причины возникновения и группы риска

Причиной возникновения ДВКЛ является изменение В-лимфоцитов, т. е. нарушение структуры ДНК. Из-за этого клетки начинают бесконтрольно расти и размножаться, рассеиваясь по всему организму и поражая различные органы и системы. Почему возникают эти мутации, достоверно не установлено. Более того, есть много людей, у которых обнаруживаются характерные генетические поломки, но нет лимфомы. Данный вопрос продолжает изучаться.

В настоящее время принято говорить о факторах риска, которые повышают вероятность развития данного заболевания:

• Врожденные и приобретенные иммунодефициты: синдром Вискотта-Олдрича, Луи-Бара, СПИД, необходимость лечения, которое снижает иммунитет: цитостатики, иммуносупрессоры при трансплантации органов и др.
• Вирусные инфекции: ВИЧ, гепатит С, Т-лимфотропный вирус.
• Аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, волчанка и др.
• Токсическое воздействие инсектицидов, гербицидов, бензола.
• Лечение посредством цитостатической и лучевой терапии.

Симптомы диффузной крупноклеточной В лимфомы

Крупноклеточная лимфома может проявляться множеством симптомов, но все их многообразие можно уложить в три синдрома:

• Увеличение лимфатических узлов — лимфаденопатия. Чаще всего, лимфома манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, которые можно обнаружить визуально или при пальпации. Но бывает так, что поражаются узлы, недоступные для осмотра и пальпации (например, в грудной или брюшной полости), тогда этого признака сразу может и не быть.
• Симптомы интоксикации: повышение температуры, не связанное с инфекцией, сильная потливость, потеря веса. Комбинацию этих признаков называют В-симптоматикой. Ее наличие имеет значение при определении стадии заболевания.
• Симптомы, которые развиваются, когда крупноклеточная лимфома переходит на другие органы и системы. Это могут быть боли в груди и кашель, боли в животе и нарушение стула. При поражении ЦНС развиваются головные боли, нарушение зрения и рвота. Из-за разрушения костного мозга снижается иммунитет, развивается анемия и склонность к опасным кровотечениям.

Классификация, формы и стадии диффузной лимфомы

Современная классификация крупноклеточной лимфомы базируется на клинических данных и степени распространенности опухолевого процесса.

Классификация Ann Arbor:

• 1 стадия. Поражение ограничено одной лимфатической зоной или одним экстралимфатическим органом или одним сегментом экстралимфатической ткани.
• 2 стадия. Поражено две и более зоны лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы. При поражении внелимфатических органов или тканей обнаруживаются метастазы в регионарные лимфатические узлы.
• 3 стадия. Имеются единичные очаги поражения по обе стороны диафрагмы.
• 4 стадия. Имеются множественные очаги поражения экстралимфатических органов, либо ограниченное поражение экстралимфатических органов с отдаленными метастазами, либо поражение печени и костного мозга.

Классификация Ann Arbor дополняется модификацией Cotswold:

• А — нет В-симптомов.
• В — есть хотя бы один из В-симптомов.
• Е — есть локализованные экстранодальные очаги.
• S — лимфома поразила селезенку.
• X — имеется массивное опухолевое тканей и внутренних органов.

Диагностика диффузной крупноклеточной лимфомы

Диагноз неходжкинская лимфома выставляется на основании гистологического и иммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Для того чтобы получить материал, проводят инцизионную или эксцизионную биопсию лимфатических узлов. Помимо этого, выполняют молекулярно-генетические и иммунофенотипические исследования, которые позволят определить вид опухоли, наличие тех или иных генетических изменений и подобрать оптимальный метод лечения.

Для определения стадии лимфомы проводят следующие исследования:

• Трепанобиопсия костного мозга.
• Методы лучевой диагностики — УЗИ, КТ, ПЭТ-КТ, МРТ.
• Также назначается ряд лабораторных анализов — развернутый анализ крови, определение маркеров парентеральных гепатитов, анализ на ВИЧ, биохимические исследования и др.

Лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Лечение диффузной лимфомы определяется исходя из следующих данных:

• Риски рецидива согласно IPI.
• Возраст пациента.
• Его состояние (сможет ли больной перенести высокодозную полихимиотерапию).

В качестве основных методов лечения крупноклеточной лимфомы применяется химиотерапия и в некоторых случаях облучение. Перед началом терапии фертильных пациентов обсуждается вопрос о криоконсервации гамет (половых клеток), поскольку лечение может вызвать бесплодие.

Главным критерием подбора терапии является международный прогностический индекс IPI, который включает следующие аспекты:

• Возраст. Младше 60 лет — 0 баллов, старше — 1 балл.
• Состояние пациента по ECOG (активность больного и способность к самообслуживанию). 1-2 балла по ECOG это 0 по IPI, и 3-4 балла по ECOG — это 1 балл по IPI.
• Уровень ЛДГ. В норме — 0 баллов по IPI, повышен — 1 балл.
• Стадия лимфомы. 1-2 — 0 баллов, 3-4 — 1 балл.
• Наличие более 1 экстранодальной зоны поражения. Нет — 0, да — 1.

Интерпретация IPI следующая:

• 0-1 балл — лимфома низкого риска.
• 2 балла — лимфома промежуточно низкого риска.
• 3 балла — лимфома промежуточно высокого риска.
• 4-5 баллов — лимфома высокого риска.

Пациенты из группы низкого и промежуточно-низкого риска начинают свое лечение с 6 циклов иммунохимиотерапии по протоколу R-CHOP-21. Эта схема, помимо цитостатиков, предполагает применение иммунотерапевтического препарата ритуксимаба. Такая схема позволяет добиться пятилетней выживаемости у 80% больных. Для пациентов с 3-4 стадией заболевания, лечение дополняется лучевой терапией на зоны массивного и экстранодального опухолевого поражения.

Лечение пациентов из групп промежуточно-высокого и высокого риска подбирается индивидуально с учетом возраста и состояния больного по шкале ECOG. Молодым пациентам с хорошим соматическим состоянием назначаются более агрессивные схемы лечения, предполагающие проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). При высоких рисках поражения нервной системы проводится несколько циклов интратекальной химиотерапии, когда препараты вводят в спинномозговой канал. Пожилым и слабым пациентам подбираются более щадящие схемы. Оценка эффективности лечения производится в середине циклов химиотерапии и после их окончания.

Восстановление после лечения крупноклеточной неходжкинской лимфомы

В целом, после того как у пациента диагностировали ремиссию, он должен регулярно наблюдаться у онколога. Сначала раз в три месяца, потом раз в полгода, а потом ежегодно. Если через пять лет после достижения ремиссии, у пациента нет признаков заболевания, его считают выздоровевшим и снимают с учета.

Рецидивы крупноклеточной лимфомы

При лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы долгосрочной ремиссии удается достичь в 70-80 % случаев, но у ряда пациентов возникает рецидив. Лечение рецидивов проводится по следующей схеме:

• Химиотерапия второй линии. Она должна подавить опухолевый рост, в то же время не нанося ущерба гемопоэтическим стволовым клеткам.
• Сбор ГСК.
• Высокодозная химиотерапия. Используются высокие дозы цитостатиков, которые уничтожают самые стойкие опухолевые клетки, но они же губят и кроветворение, поэтому чтобы его восстановить проводят следующий этап.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая призвана восстановить кроветворение.

У пациентов из групп высокого риска, которые уже прошли аутологичную трансплантацию, и получили рецидив диффузной лимфомы, проводят аллогенную трансплантацию, т. е. используют стволовые клетки доноров. В этих случаях также есть шансы на полную ремиссию, но они не превышают 50%.

Осложнения диффузной В крупноклеточной лимфомы

Химиотерапия и лучевая терапия диффузной крупноклеточной лимфомы пагубно влияют не только на злокачественную опухоль, но и на все быстро делящиеся клетки. Это кроветворные клетки, эпителий кожи и слизистых оболочек и др. Поэтому в процессе лечения и восстановления большое внимание уделяется профилактике осложнений. В первую очередь, это борьба с инфекциями (бактериальными, вирусными, грибковыми), нарушением кровесвертывающей системы и работы пищеварительного тракта.

Помимо этого, в долгосрочной перспективе есть риск развития следующих осложнений:

• Возникновение других злокачественных опухолей: рак легкого, молочной железы, желудка, а также лейкозов и других видов лимфом. Наибольшие риски отмечаются в первые десятилетия после прекращения лечения.
• Кардиоваскулярные осложнения: нарушение работы миокарда, быстрый атеросклероз кровеносных сосудов, повреждение клапанов сердца и др.
• Поражение легких: пульмониты, пневмосклероз и пневмофиброз.
• Осложнение со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, бесплодие, нарушение сперматогенеза.

Прогноз и профилактика крупноклеточной лимфомы

Прогноз течения диффузной В крупноклеточной лимфомы зависит от показателя IPI. Чем больше баллов, тем хуже прогноз. Для больных, имеющих 4-5 баллов (высокий риск), пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 31%. При низких рисках пятилетняя выживаемость составляет около 91%.

Что касается специфической профилактики, то ее на сегодняшний день не существует, а все рекомендации для минимизации риска заболевания сводятся к ведению здорового образа жизни и правильному питанию.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

В-клеточные лимфомы кожи составляют примерно 25 % всех лимфопролиферативных процессов в этом органе, и, что очень существенно, первичные В-клеточные лимфомы кожи характеризуются относительно благоприятным течением в отличие от нодальных аналогов. В-лимфомы развиваются из лимфоцитов В-ряда и в большинстве своем отражают цитологические характеристики плазматических клеток и клеток герминативного ряда - центроцитов и центробластов. Это связано с тем, что в ходе развития В-лимфоцита из стволовой клетки имеют место две различные антигензависимые В-клеточные реакции. В одной они трансформируются в иммунобласты - лимфоплазмоцитоидные клетки - плазматические клетки, определяя плазмоклеточную реакцию. Другая антигениндуцирующая реакция системы В-клеток, являющаяся общей центральной, в которой индуцируются центробласты - центроциты - клетки памяти (В2).

Клинические варианты В-лимфом разнообразны. Темпы роста опухоли и ее склонность к метастазированию непосредственно зависят от морфологического типа опухоли, в частности от степени дифференцировки пролиферирующего клона лимфоцитов.

Причины и патогенез В-клеточных лимфом кожи. Как и при Т-клеточных лимфомах кожи, в основе В-клеточных лимфом кожи (ВКЛК) лежит пролиферация аномальных В-лимфоцитов.

При ВКЛК отмечается быстро прогрессирующее поражение кожи, лимфатических узлов и внутренних органов. Инфильтрат представлен В-лимфоцитами. В отличие от Т-лимфоцитов В-клетки не обладают эпидермотропизмом и поэтому находятся в основном в сетчатом слое дермы.

Симптомы В-клеточных лимфом кожи. По характеру и тяжести клинического течения выделяют три типа В-клеточных лимфом кожи.

Первый, низкой степени злокачественности, тип В-клеточной лимфомы кожи характеризуется относительно доброкачественным течением, возникает во всех возрастных группах, но часто встречается у лиц пожилого возраста. Клиническая картина представлена бляшечными и узловатыми элементами.

Узловатая форма В-клеточной лимфомы кожи характеризуется появлением одного или нескольких полушаровидных узлов без предшествующего образования пятен и бляшек. Узлы плотной консистенции, до 3 см и более в диаметре, имеют желтый или коричневатый цвет, гладкую поверхность, нередко покрыты телеангиэкгазиями. Зачастую такие узлы не подвергаются распаду, а регрессируют, оставляя после себя атрофию и гиперпигментацию. По мере прогрессирования процесса они резко увеличиваются в размерах. При бляшечной форме (первичном ретикулезе кожи) процесс начинается с появления пятен бурой или желто-розовой окраски, округлых очертаний с фолликулярным рисунком. Пятно постепенно инфильтрируется, превращаясь в бляшки с мелкопластинчатым шелушением. При выраженной инфильтрации кожи лица возможно развитие facies leonine. Субъективные ощущения при этом типе часто отсутствуют.

Второй, средней степени злокачественности, тип В-клеточных лимфом кожи протекает как ретикулосаркоматоза Готгрона. Клинически высыпания представлены несколькими крупными плотными узлами 3-5 см в диаметре, темно-красного или багрового цвета, со слабо выраженным шелушением. Заболевание достигает апогея через 2-5 лет от начала первых проявлений. Отмечается диссеминация узлов. Параллельно наблюдается проникновение злокачественных клеток в лимфатические узлы и внутренние органы.

Третий, высокой степени злокачественности, тип В-клеточных лимфом кожи встречается чаще у лиц старше 40 лет и характеризуется образованием узла (опухоли), расположенного глубоко в коже. Узел 3-5 см в диаметре имеет синюшно-багровый цвет, плотную консистенцию. Через 3-6 мес. наступает диссеминация процесса в виде многочисленных узлов и отмечается максимально выраженная малигнизация В-лимфоцитов. Наблюдается лимфаденапатия и распад опухолевых элементов. Продолжительность болезни - 1-2 года. Субъективные ощущения выражаются в виде слабого непостоянного зуда, болезненность в очагах поражения отсутствует.

Лимфома из клеток фолликулярного центра (син. фолликулярная лимфома) - первичная лимфома кожи.

Клинически лимфома из клеток фолликулярных центров проявляется одиночными, чаще множественными узлами или бляшками на коже головы, туловиша. Со временем элементы могут изъязвляться.

Патоморфология. В коже густой пролиферат располагается в нижних отделах дермы с распространением в подкожно-жировую ткань. Среди клеток пролиферата видны фолликулярные структуры со слабо выраженной или отсутствующей мантийной зоной. Четко отграниченная маргинальная зона, как правило, отсутствует. Фолликулы содержат центроциты и центробласты в различных соотношениях. В межфолликулярных зонах скопления реактивных мелких лимфоцитов, гистиоцитов с примесью некоторого количества эозинофилов и плазмоцитов. Фенотип: клетки опухоли демонстрируют пан-В-антигены CD19, CD20, CD79a, в некоторых вариантах CD10. Антитела к антигену CD21 выявляют фолликулярные дендритические клетки, что позволяет провести дифференцирковку с лимфоцитомой. Отсутствие экспрессии BCL-2 белка на клетках первичной В-лимфомы из клеток фолликулярных центров позволяет дифференцировать ее от системной лимфомы этого типа, клетки которой имеют BCL-2+ фенотип как результат транслокаиии t(14;18).

Иммуноцитома. Вторая по частоте посте лимфомы из клеток фолликулярного центра. Иммуноцитомы относятся к лимфомам низкой степени злокачественности.

По классификации ВОЗ - лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома; по классификации EORTC - иммуноцитома/лимфома маргинальной зоны.

Клинически очаги поражения на коже при этих заболеваниях мало отличаются от типичных проявлений В-лимфом: появляются солитарные опухоли, обычно крупных размеров, синюшно-красного цвета, сферические, локализованные чаще в области нижних конечностей.

Патоморфология. В дерме крупноочаговые или диффузные пролифераты с распространением в гиподерму, в которых наряду с лимфоцитами имеется то или иное количество плазмоцитоидных и плазматических клеток, небольшое количество иммунобластов, макрофагов. Лимфоплазмоцитоидные клетки со скудной, резко базофильной цитоплазмой, эксцентрично расположенным ядром с крупнодисперсным хроматином. В ядрах плазмоцитоидных или плазматических клеток часто могут быть ПАС-+-включения в виде глобул (так называемые тельца Dutcher's). Иммуноцитохимически они соответствуют иммуноглобулинам, главным образом IgM-к. Фенотип: CD19+, СD02+, СD22+, СD79а-, CD5-, CD10-. Опухолевые клетки демонстрируют моноклональную экспрессию легких цепей иммуноглобулина IgM-к. Опухолевые очаги при вторичном поражении кожи имеют более распространенный и рассеянный характер, чем при первичной иммуноцитоме, гистологически в отличие от первичных иммуноцитом монотипичоские пролиферирующие клетки лимфоплазмоцитоидного характера распределяются по всему инфильтрату, в крови при системных процессах определяется повышенное содержание иммуноглобулинов (чаше IgM), парапротеинов, а также лейкемия (в 30-40 % случаев), обусловленная попаданием в периферическую кровь клеток лимфоплазмоцитоидного ряда из пораженных органов. Эти клетки имеют фенотипические маркеры: СD20+, CD45RO+. У больных системной лимфоплазмоцитоидной лимфомой нередко бывают аутоиммунные заболевания: болезнь Шегрена, тромбоцитопении, буллезный эпидермолиз, что следует также учитывать при дифференциальной диагностике первичных и вторичных процессов.

Плазмоцитома развивается из клеток, напоминающих плазматические клетки разной степени зрелости. В преобладающем большинстве случаев связана с миеломной болезнью. Экстртмедуллярная миелома кожи (плазмоцитома) в отличие от миеломной болезни протекает без специфического для данного заболевания поражения костного мозга, а также других органов, которые обычно вовлечены в системный процесс (селезенка, лимфатические узлы). Поражение кожи при экстрамедуллярных миеломах встречается в 4 % случаев. Первичная плазмоцитома кожи относится к В-лимфомам с относительно благоприятным клиническим течением. При отсутствии метастазирования с вовлечением костного мозга и гиперкальциемии продолжительность жизни у 40 % больных достигает 10 лет.

Клинически на коже появляются единичные или множественные узлы темно-красного цвета с синюшным оттенком, которые имеют склонность к изъязвлению. Опухоль состоит преимущественно из мономорфных, плотно прилежащих друг к другу комплексов зрелых плазматических клеток. В цитоплазме определяются ШИК-положительные, диастазорезистентные включения, которые особенно заметны при электронной микроскопии. Иммунобласты, плазмобласты, лимфоциты, как правило, отсутствуют. Иногда среди опухолевых клеток или в стенках сосудов отмечаются отложения амилоида. В ряде наблюдений описано наличие псевдоангиоматозных структур, содержащих эритроциты в лакунообразных образованиях без эндотелиальной выстилки. Методом прямой иммунофлюоресценции в цитоплазме клеток плазмоцитарного ряда выявляются иммуноглобулины. Фенотипическая характеристика плазмоцитомы: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; р63+. Генетическими исследованиями показано наличие моноклональной реаранжировки генов, кодирующих легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов.

Лимфома маргинальной зоны. По классификации ВОЗ - В-клеточная лимфома маргинальной зоны; по классификации EORTC - иммуноцитома/лимфома маргинальной зоны.

Лимфома маргинальной зоны развивается из лимфоцитов с цитологическими, иммунологическими и генетическими характеристиками лимфоцитов маргинальной зоны лимфатического узла. Встречается редко. По своим морфологическим свойствам клетки маргинальной зоны настолько схожи с моноцитоидными В-клетками, что К. Lennart и A. Feller (1992) включили лимфому из маргинальных клеток в лимфому из моноцитоидных В-клеток.

Клинически кожные проявления представлены папулезными, бляшечными или узловатыми элементами, обычно на конечностях или туловище.

Патоморфология. Клеточный пролиферат может быть поверхностным или глубоким, диффузным или нодулярным. Эпидермис, как правило, интактный и отделен от пролиферата узкой полоской коллагеновых волокон. Пролиферат содержит различное количество центроцитподобных клеток, лимфоплазмоцитоидных и плазматических клеток, единичные иммунобласты. Характерными признаками являются наличие реактивных герменативных центров, содержащих макрофаги, и колонизация фолликулярных структур неопластическими клетками маргинальной зоны. В случае высокого содержания плазматических клеток процесс очень трудно дифференцировать от иммуноцитомы. Фенотипическая характеристика В-лимфомы из маргинальных клеток следующая: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. В 40-65 % случаев определяется монотипная экспрессия легких цепей иммуноглобулинов. Положительная экспрессия bcl-2, за исключением клеток реактивных герментативных центров. У отдельных больных в опухолевых клетках обнаружен геном HHV-8 или Borrelia burgdorferi.

Лимфома мантийной зоны составляет около 4 % всех В-лимфом и приблизительно 1 % всех кожных лимфом. Считается доказанным, что опухоль состоит не из центроцитов герменативного центра, а из субпопуляции CD5+ клеток с признаками мантийных лимфоцитов. Как правило, кожа поражается вторично при развитии системного процесса. Вероятность возникновения первичной лимфомы остается под вопросом.

Клинические проявления в виде бляшек и узлов, чаще на лице, верхних конечностях, туловище.

Патоморфология. Выявляют мономорфные скопления мелких или среднего размера клеток с ядрами неправильной формы, иногда с перетяжками, мелкодисперсным хроматином и маленьким ядрышком. Цитоплазма клеток практически не определяется. Базофильные клетки типа центробластов и иммунобластов встречаются редко. Политипические бластные клетки (центробласты и иммунобласты) могут встречаться как остатки герменативных центров. Среди опухолевых клеток встречаются макрофаги, дендритические клетки фолликулярного центра, формирующие редкоячеистую сеть, и плазмобласты - предшественники реактивных плазматических клеток.

Фенотипическая характеристика В-лимфомы из мантийных клеток: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Возможна дифференцировка с центробласт-центроцитарной лимфомой из клеток фолликулярного центра с помощью генотипирования. При лимфоме из мантийных клеток имеет место транслокация, которая сопровождается перестройкой локуса bct-1. При лимфоме из клеток фолликулярного центра происходит транслокация t(l4;18) с перестройкой локуса bcl-2.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. По классификации ВОЗ - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; по классификации EORTC - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома нижних конечностей.

Заболевание может иметь системный характер или развиваться первично в коже. Группа EORTC, особо оговаривая в названии локализацию, подтверждает факт более агрессивного течения этого процесса на нижних конечностях, хотя такое обоснование для выделения в качестве самостоятельной нозологической формы является спорным.

Клинически - высыпания в виде бляшек или узлов со склонностью к изъязвлению.

Патоморфология. В дерме диффузный пролиферат с распространением в ткани подкожно-жировой основы, состоящий из лимфоцитов крупного размера типа иммунобластов и центробластов. Среди них встречаются крупные клетки с многолопастными, узурированными ядрами, анапластические клетки. Митотическая активность высокая. Фенотип: характерна экспрессия опухолевыми клетками антигенов CD20, CD79a и легких цепей иммуноглобулинов. При агрессивных формах заболеваниия с локализацией на нижних конечностях встречается экспрессия BCL-2 белка. Генетически определяется реаранжировка JH-генов. У некоторых пациентов выявлена транслокация t(8;l4).

Интраваскулярная В-клеточная лимфома. Устаревшее название - "злокачественный ангиоэндотелиоматоз". При этом типе лимфом клональные лимфоциты пролифериру-ют внутри сосудов. Первичные поражения кожи встречаются крайне редко и, как правило, сочетаются с опухолевыми образованиями внутренних органов и центральной нервной системы. Клинически изменения напоминают таковые при панникулите. На коже туловища и конечностей могут возникнуть бляшечные и узловатые элементы.

Патоморфология. В дерме отмечается увеличенное количество сосудов, внутри которых идет пролиферация атипичных лимфоидных клеток, местами с явлениями полной окклюзии просветов и реканализации. Фенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD20, CD79a и общелейкоцитарный антиген (LCA). Маркеры эндотелиальных клеток - фактор VIII и CD31 - четко разграничивают эндотелиальную выстилку и внутрисосудистый опухолевый пролиферат. Генетически в большинстве наблюдений регистрируется моноклональная реаранжировка Jh-генов.

В-клеточная лимфобластная лимфома развивается из предшественников В-лимфоцитов (лимфобластов) и отличается крайне агрессивным течением. Первичных поражений кожи практически не встречается.

Клинически характеризуется появлением множественных бляшечно-узловатых элементов на коже головы и шеи, преимущественно у лиц молодого возраста.

Патоморфология. В дерме определяется диффузный пролиферат из лимфоцитов среднего размера с круглыми или бобовидными ядрами, мелкодисперсным хроматином и скудной цитоплазмой. Митотическая активность высокая. Помимо пула лимфоцитарных клеток, присутствует большое количество макрофагов. Фенотип: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Генетически выявляется моноклональная реаранжировка JH-генов и хромосомные аномалии: t(l;19), t(9;22), l lql3.

В-Клеточная лимфома, богатая Т-клетками. Для этого типа лимфом характерно присутствие в пролиферате, помимо клональных В-клеток, большого количества реактивных Т-лимфоцитов, которые искажают истинную природу процесса. Чаще всего заболевание имеет системный характер, первичные поражения кожи составляют исключение, хотя течение последних более благоприятное.

Клинически на коже лица и туловища появляются папулезно-бляшечные и узловатые элементы, иногда имитирующие узловатую эритему.

Патоморфология. Диффузный пролиферат в дерме в основном состоит из малых лимфоцитов, среди которых присутствуют крупные бластные формы. Распознать В-клеточный характер процесса при использовании рутинных окрасок невозможно. Фенотип: опухолевые клетки демонстрируют экспрессию CD20 и CD79a антигенов. Реактивные лимфоциты по своим характеристикам являются Т-хелперами CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Генетически выявляется моноклональная реаранжировка JH-генов, подтверждающая наличие опухолевого клона В-лимфоцитов.

Гистопатология. Гистологически при В-клеточных лимфомах кожи кожи в инфильтратах выявляют в основном В-лимфоциты разной степени злокачественности. При бляшечной форме В-клеточных лимфом кожи в инфильтрате кроме лимфоцитов обнаруживают много гистиоцитов и фибробластов и незначительное количество лимфобластов, тогда как при В-клеточных лимфомах кожи с высокой степенью злокачественности пролифсрат состоит реимущественно из иммунобластов.

Лечение В-клеточных лимфом кожи. Лечение зависит от степени злокачественности. При бляшечной форме В-клеточных лимфом кожи наиболее эффективна электронно-лучевая терапия с суммарными очаговыми дозами 30-40 г. При средней и высокой степенях злокачественности применяют полихимиотерапию - ЦАВП-циклофосфан, адриомицин, винкристин и преднизолон или ЦВП-циклофосфан, винкристин и преднизолон.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]