Лимфоидная инфильтрация в опухоли

Злокачественная опухоль состоит из злокачественных клеток. Болезнь связана с нарушением пролиферации и дифференцировки клеток вследствие генетических нарушений.

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения проблем со здоровьем, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему - начните с программы похудания. Это быстро, недорого и очень эффективно!

Субпопуляции интратуморальных лимфоцитов при раке молочной железы

Клиническая офтальмология. Медицинское обозрение. В статье приводятся литературные данные о современном состоянии проблемы иммунологии рака, в частности рака молочной железы. Рассматриваются роль в прогнозе и клиническое значение лимфоцитарной инфильтрации злокачественных опухолей молочной железы. Мать и дитя. В нашей базе более статей присоединяйтесь! Подписаться Условия использования Личный кабинет.

Ключевые слова: рак молочной железы, иммунология рака, субпопуляции интратуморальных лимфоцитов, прогноз при раке молочной железы, клеточный противоопухолевый иммунитет. Исследования последних лет показали, что рост большинства злокачественных опухолей сопровождается значительными нарушениями различных звеньев иммунного ответа организма.

Проведенные у онкологических больных исследования указывают на снижение количества естественных киллеров, Т—хелперов, функциональной активности Т—лимфоцитов, увеличение количества Т—супрессоров и их функциональной активности. Установлено, что снижение уровня Т—клеточной инфильтрации опухоли имеет определенную связь с регионарным метастазированием или наличием микрометастазов.

Размер опухоли не взаимосвязан с уровнями ее лимфоцитарной инфильтрации. Было доказано, что увеличение количества интратуморальных Т—киллеров является фактором благоприятного прогноза у больных раком молочной железы РМЖ , преимущественно без регионарного метастазирования [1]. Прогностическая роль субпопуляционного состава интратуморальных лимфоцитов при РМЖ также достаточно хорошо известна.

На основании этих данных предложена трехмаркерная иммунная сигнатура для более точной оценки прогноза у больных РМЖ. Таким образом, на сегодняшний день понятны прогностически благоприятные иммунологические параметры состава интратуморальных лимфоцитов при РМЖ. Актуальной является задача по поиску путей иммунотерапевтического воздействия на субпопуляционный состав интратуморальных лимфоцитов с целью его коррекции и улучшения прогноза у больных.

Решению данной актуальной задачи и посвящена наша работа. Целью данной работы является установление на современном этапе роли количественного состава интратуморальных лимфоцитов, динамики их субпопуляций при проведении иммунокорригирующей терапии РМЖ. Иммунология рака — это одна из наиболее значимых проблем онкологии. С одной стороны, теоретически здесь все просто: антигенность опухолей доказана давно, и это положение является незыблемым и не подлежащим пересмотру [12].

С другой, на практике все обстоит прямо противоположным образом: иммунокомпетентный организм человека или млекопитающего — носителя опухоли — практически никогда не способен отторгать антигеннесущие опухоли. Парадокс состоит в том, что организм не способен отторгать антигенные опухоли, а существование антигенспецифических противоопухолевых иммунных ответов является убедительно доказанным и неоспоримым. За долгую более чем 50—летнюю историю становления и развития учения об иммунологии рака открыты многие фундаментальные иммунологические феномены, расшифрованы механизмы цитотоксического действия лимфоцитов и антител, но практический вклад иммунологии в лечение рака и, в частности РМЖ, все еще остается незначительным.

В последние два года наметился явный прорыв в данной области. Открытия эти сделаны при изучении тонких взаимодействий между Т—хелперными CD4 , Т—цитотоксическими CD8 лимфоцитами и макрофагами, присутствующими в ткани опухоли, то есть интратуморальными клетками иммунной системы.

Результаты этих работ проливают свет на то, какие клетки иммунной системы являются наиболее важными с точки зрения противоопухолевого иммунитета, и открывают перспективы поиска иммунологических путей воздействия для активации данных клеточных типов. Большинство авторов расценивали выраженную лимфоидную инфильтрацию опухоли, отмечаемую на морфологическом уровне, как проявление защитных функций организма и показатель более благоприятного прогноза.

Однако безоговорочно такую точку зрения принимать, по—видимому, нельзя: необходимо учитывать возраст больных, стадию заболевания, тип лечения и, конечно же, субпопуляционный состав и функциональную активность туморинфильтрирующих лимфоцитов, а также иммунофенотипические особенности опухолевых клеток. Хотя лимфоциты и инфильтрируют многие мышиные и человеческие опухоли, однако спонтанная регрессия опухолей наблюдается редко. Даже относительно значения воспалительных клеток в опухоли или окружающих ее тканях нет единства мнений.

Вместе с тем, многие работы продемонстрировали связь повышенных уровней туморинфильтрирующих лимфоцитов с более благоприятным прогнозом. Однако простое допущение, что накопление лимфоцитов в опухоли является непременно благоприятным для больного, может быть не соответствующим действительности. Высокие уровни лимфоцитарной инфильтрации ассоциированы с увеличением выживаемости у больных моложе 40 лет и благоприятным прогнозом у части больных, опухоли которых сильно инфильтрированы макрофагами.

По данным Н. Чобанян [8], лимфоплазмоцитарная инфильтрация опухоли не оказывает существенного влияния на выживаемость больных, а пациентки молодого возраста при отсутствии инфильтрации вообще имеют более высокие показатели выживаемости. При лечении местнораспространенного РМЖ применяется комплексный подход, включающий различные виды предоперационного лечения.

Поэтому изучение и трактовка характера лимфоидной инфильтрации опухоли у этой категории больных представляют особый клинический интерес. Так, Б. Балынский, Н. Володько показали корреляцию между степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации и благоприятным прогнозом при предоперационной лучевой терапии: чем более выражена инфильтрация, тем выше выживаемость. Федин, В. Ермилова [5] при анализе неоадъювантной химиотерапии установили связь между степенью лимфоидной инфильтрации и клиническим эффектом.

Работами А. Последние исследования свидетельствуют, что тип, а не количество туморинфильтрирующих клеток может быть более важной определяющей для прогноза. Эта субпопуляция ТИЛ может нарушать способность хозяина защищаться от опухолевых клеток. Большинство исследователей сходятся в том, что инфильтрация РМЖ Т—лимфоцитами положительно влияет на прогноз. Более того, даже при достоверной взаимосвязи с регионарным метастазированием отрицательная корреляция с индексом N уровни Т—клеточной инфильтрации РМЖ не оказывали влияния на прогноз.

Это объясняется тем, что Т—лимфоциты представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу клеток, различающихся по своей функциональной противоопухолевой активности. Важная роль Т—клеток как эффекторов противоопухолевого иммунитета была впервые продемонстрирована на многочисленных мышиных моделях.

Опухоли, индуцированные ультрафиолетовым облучением, отторгаются у нормальных мышей, но продолжают расти в случаях отсутствия Т—клеток. Важность Т—клеток в противоопухолевом иммунитете убедительно доказана и у человека. Т—лимфоциты, выделенные из крови или опухоли больных раком, реагируют in vitro с аутологичными опухолевыми клетками.

Вместе с тем, общий уровень Т—клеточной инфильтрации опухоли, оцениваемый иммуногистохимически, не влиял на прогноз РМЖ при длительном наблюдении за больными. Роль различных Т—клеточных субпопуляций в отторжении опухолей уже длительное время является предметом споров.

Shimokawara и соавт. С увеличением распространенности процесса количество Т—клеток уменьшается. Иммунофенотипирование популяций лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, позволило J.

Halpern и соавт. Другим исследователям удалось выделить достаточно большое количество различных субпопуляций лимфоцитов [17]. Shijubo и соавт. В то же время C. Balch и соавт. То, что CD8 T—клетки являются главными эффекторами против опухолевых клеток, было в дальнейшем подтверждено многочисленными исследованиями на мышиных моделях. Иммунизация с использованием либо адъювантов, либо дендритных клеток с чистыми опухолевыми пептидами может приводить к эффективному противоопухолевому иммунитету, который опосредован молекулами МНС I класса.

Не подлежит сомнению, что CD4—лимфоциты необходимы для поддержания уровня ЦТЛ как при вирусных инфекциях, так и опухолеспецифических иммунных ответах [13], что частично обусловлено продукцией ИЛ—2.

Как известно, CD4—клетки подразделяются в зависимости от их профиля продукции цитокинов. Тн1—клетки в большей степени стимулируют клеточный иммунитет, а Тн2—клетки — гуморальный. Поскольку клеточный иммунный ответ предпочтителен для опухолевой деструкции, предполагают, что Тн1—ответ благоприятен для противоопухолевого иммунитета.

Действительно, установлена связь между генерацией Тн1—ответа и более сильным противоопухолевым иммунитетом [9]. Более того, считают, что Тн1—ответ необходим для противоопухолевого иммунитета, а Тн2—цитокины его снижают. Существует даже концепция, объясняющая неэффективность Т—клеточного иммунитета при опухолях иммунной девиацией, то есть сдвигом цитокинового профиля от Тн1 к Тн2 при опухолевой прогрессии.

Однако убедительно доказано существование опухолеспецифических Тн2—клонов с выраженной противоопухолевой активностью. Предполагают, что в этом случае Тн2—клетки активируют врожденный иммунитет. Подкласс Т—клеток, ответственных за регулирование эффекторного иммунного ответа в пределах опухоли, сходен с регуляторными Т—клетками, вовлеченными в аутоиммунитет. Опухоли обычно развиваются в течение длительного периода времени. В дополнение, главные патофизиологические характеристики злокачественных опухолей — инвазия через естественные тканевые барьеры и метастазирование — часто ассоциированы с разрушением нормальной тканевой архитектуры, и это ведет к возникновению воспалительных ответов.

В этом смысле рак очень напоминает хронический воспалительный ответ. Более специфичная деплеция с помощью анти—CD25 антител существенно усиливает эффективность противоопухолевого иммунитета при соответствующей вакцинации мышей.

Естественные киллерные клетки, несомненно, играют значимую роль в противоопухолевом иммунитете в целом и при РМЖ, в частности. NK—клеточная цитотоксичность была значительно более низкой у больных с высокой частотой семейного рака в сравнении с пациентами, у которых рак в семье встречался редко.

Подавление NK—клеточной активности может быть важным медиатором ускорения опухолевого роста при стрессе [18]. Существуют данные, что NK—клеточный дефицит усугубляется по мере опухолевой прогрессии и зависит от клинической стадии заболевания.

По данным 4 методов изучения NK—клеток, их активность у больных РМЖ и у женщин с доброкачественными процессами в молочной железе не различалась. По данным G. Sachs и соавт. Однако большее отношение к прогнозу имела активность в отношении клеток MCF—7. Их функциональная роль не совсем ясна.

Следует отметить, что в настоящее время отношение к роли NК—клеток не столь однозначное. Установлена регуляторная роль NK—клеток в адаптивном иммунитете.

Злокачественная опухоль

A relationship was found between the intratumoral immune reactions and the efficiency of multidrug therapy for breast cancer. Two indices, such as the rate of T-cell infiltration the count of T cells in the slices and the level of lymphocytic activation interleukin-2 receptor expression , are of the greatest importance in producing a marked antitumor effect. These indices are independent. With lymphocytic activation CD25 expression , therapy is effective irrespective of the scheme applied.

Количество митозов в дермальном компоненте опухоли, особенно их число на 1 мм2 площади, является важным прогностическим фактором для меланомы. Митотическая активность выше, чем 6 митозов на 1 ммг, измеренная в компоненте вертикальной стадии роста опухоли, является фактором высокой степени риска. Можно использовать прогностический индекс (pi) для меланомы, который вычисляется путем умножения числа митозов, приходящихся на 1 мм2 площади опухоли, на показатель толщины опухоли в миллиметрах. Это более точный показатель прогноза для пациента, чем любая из этих двух переменных в отдельности.

Изъязвление эпидермиса над дермальной частью опухоли — важная прогностическая переменная. Фактически в нескольких исследованиях она была представлена как независимый фактор прогноза. Но не все исследователи согласны с этим выводом. Изъязвление появляется в опухолях с достаточной глубиной инвазии для появления метастазов, но в проведенных исследованиях этот факт не учитывался. Однако в тех случаях, когда изучались опухоли, согласованные по толщине, сокращение периода выживания у пациентов с изъязвленными опухолями снизилось с 80 до 55%, при этом прогностическое значение имели изъязвления диаметром более 3 мм.

Один из уникальных аспектов меланомы — способность опухоли к спонтанной регрессии. Регрессия может быть частичной или полной.

Исторически сложилось, что подтип меланомы (злокачественное лентиго, поверхностно распространяющаяся или узловая меланома и т.д.) рассматривается как важный прогностический фактор, однако он не является независимым фактором прогноза. Так, неблагоприятный прогноз при узловой меланоме связан с толщиной опухоли, а не с гистологическим подтипом. Узловая меланома — по определению, опухоль в вертикальной стадии роста, в среднем ее толщина больше, чем при других гистологических подтипах, которые классифицируются на основании присутствия компонента радиальной стадии роста. Меланома типа злокачественного лентиго — единственная форма, имеющая лучший прогноз, чем другие подтипы.

Все меланомы имеют области, содержащие эпителиоидные и веретенообразные клетки, хотя в большинстве случаев отдельный клеточный тип преобладает. Меланомы, состоящие из веретенообразных клеток, имеют лучший прогноз, но при анализе клеточный состав редко рассматривается как независимый фактор прогноза. Плоидностъ

Проточная цитометрия для определения плоидности клеток применялась и при изучении меланом. В результате установлено, что анеуплоидность постоянно коррелирует с толщиной, уровнем инвазии и изъязвлением и является независимым фактором риска развития рецидива для опухолей толщиной более 1,5 мм и менее 3,0 мм. Анеуплоидность клеток также связана и с короткой ремиссией. Komino с соавт. выявили, что анеуплоидность может обнаруживаться в маленьких меланомах (и менее 6 мм) и уже на этой стадии связана с высоким риском рецидивирования и метастазирования.

Митотическая активность в меланомах связана с рецидивами и выживанием. Иммуногистохимическое выявление высокого показателя пролиферации Ki-67 (MIBl) в меланомах коррелирует с толшиной опухоли. Толшина опухоли и максимальная числовая плотность Ki-67-положительных ядер является независимым фактором прогноза, более существенным по своему значению, чем толщина опухоли или число митозов по отдельности. Рецепторы эстрогена

Поскольку существуют явные различия в анатомическом местоположении и биологическом поведении меланом у мужчин и женщин, была исследована роль эстрогена и его рецепторов в меланомах. Меланомы имеют способность закрепления гормона стероида, однако не все исследования до настоящего времени сумели подтвердить наличие белка эстроген-рецептора в меланомах, даже в течение беременности. Тем не менее Walker с соавт. выявили наличие белка рецептора в 37-50% меланом как у мужчин, гак и у женщин и определили его как фактор прогноза, наряду с толшиной опухоли и уровнем инвазии. Присутствие и роль эстроген-рецепторов в меланомах требуют дальнейшего изучения.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Ацинозно-клеточный рак слюнной железы вначале рассматривалась как серозно-клеточная аденома. Однако в 1954 г. Foote и Frazel установили, что эта опухоль агрессивна обладает инфильтративным ростом и метастазирует. Они рассматривали ее как дифференцированную форму ацинозно-клеточной аденокарциномы СЖ и нашли, что большинство ацинозно-клеточных опухолей при адекватном лечении излечимы.

Синонимы: ацинозно-клеточная аденокарцинома, ацинарно-клеточный рак.

Женщины заболевают на рак слюнной железы несколько чаще, чем мужчины. Пациенты с АК относятся к самым разным возрастным группам - от маленьких детей до лиц преклонного возраста, практически с равным распределением в возрастных группах от 20 до 70 лет. До 4% больных - лица моложе 20 лет. В подавляющем большинстве (свыше 80%) случаев АК локализуется в околоушной СЖ, далее следуют малые СЖ полости рта (порядка 1-7%), около 4% - поднижнечелюстная СЖ и до 1 % - подъязычная СЖ.

Клинически рак слюнной железы обычно проявляется в виде медленно растущей твердой нефиксированной опухоли в околоушной области, хотя в случае мультифокального роста наблюдается фиксация опухоли к коже и/или мышце. У '/3 пациентов отмечаются жалобы на боль перемежающегося или неопределенного характера, а у 5-10% - явления пареза или паралича мимических мышц. Длительность симптомов - в среднем меньше года, но в редких случаях может достигать нескольких лет.

Распространяется рак слюнной железы первоначально с регионарным метастазированием в лимфатические узлы шеи. Затем появляются отдаленные метастазы - чаще всего в легких.

Макроскопически представляет собой плотную солитарную опухоль без четкого отграничения от окружающей ткани железы. Размеры варьируют от 0,5 до 2, реже - до 8 см, на разрезе - серовато-белого, местами коричневого цвета с полостями, заполненными коричневатой жидкостью, или с серозным содержимым. Кистозные образования различных размеров окружены солидной железистой рыхлой тканью. В некоторых случаях поверхность опухоли солидная, кремово-серая, без кистозных полостей. Плотность узла варьирует в зависимости от соотношения солидного и кистозного компонентов. Опухоль в капсуле, но капсула может быть не на всем протяжении. Рецидивные опухоли обычно солидного характера, с фокусами некроза, не имеют капсулы, на разрезе поверхность опухоли не похожа на плеоморфную аденому своей скользкой, блестящей, голубовато-полупрозрачной тканью. Отмечен мультифокальный рост опухоли, инвазия в сосуды. Ультраструктурные исследования выявляют схожесть опухолевых клеток с серозными ацинарными элементами концевых отделов СЖ.

Микроскопическая картина выявляет признаки инфильтративного роста. Округлые и полигональные клетки имеют зернистую базофильную цитоплазму, хорошо выраженную клеточную мембрану, некоторые клетки вакуолизированы. Иногда клетки имеют кубическую форму, а иногда клетки настолько мелкие, что утрачивают четкие контуры; выявляется полиморфизм клеток, фигуры митоза. Опухолевые клетки имеют характеристику эпителиальных клеток, хаотично образующих солидный, трабекулярный рисунок, полосы и гнезда, ацинозные и железистые образования. Клетки образуют солидные поля, менее дифференцированные клетки формируют фолликулоподобные и железистоподобные структуры. Стромальные фиброваскулярные прослойки узкие, имеют тонкостенные сосуды, встречаются очаги некроза, кальцинации. Основными характерными признаками этой формы опухоли являются преимущественно солидное строение, сходство с серозными ацинарными клетками, однородность опухолевых клеток и отсутствие железистых структур, специфическая зернистость цитоплазмы.

Гистологически, исходя из дифференцировки клеток в сторону серозных ацинусов, возможен ряд морфологических типов роста и типов опухолевых клеток. Специфические типы - ацинозный, протоковый, вакуолизированный, светлоклеточный. Неспецифические типы - железистый, солидно-лобулярный, микрокистозный, папиллярно-кистозный и фолликулярный. Ацинозные клетки - крупные, полигональной формы, со слегка базофильной зернистой цитоплазмой и округлым, эксцентрически расположенным ядром. Цитоплазматические гранулы зимогенов дают позитивную ШИК-реакцию, устойчивы к диастазе, муцикармином окрашиваются слабо или не окрашиваются вовсе. Тем не менее, ШИК-реакция может быть иногда очаговой и видна не сразу. Клетки протоков меньше по размеру, эозинофильные, кубической формы с центрально расположенным ядром. Они окружают просветы различных размеров. Вакуолизированные клетки содержат цитоплазматические ШИК-негативные вакуоли разного размера и вариабельные по количеству. Светлые клетки по форме и размерам напоминают ацинозные, но цитоплазма их не окрашивается ни рутинными методами, ни ШИК-реакцией. Железистые клетки округлые или полигональные, оксифильные с округлым ядром и довольно нечеткими границами. Они часто формируют синцитиальные пучки. Железисто-клеточный вариант представлен преобладающими клетками с очень маленькой цитоплазматической зернистостью. Интенсивность цитоплазматического окрашивания зависит от зернистости клеток, имеющих близкое сходство с проферментными гранулами серозных клеток СЖ Это сходство представлено не только появлением, распределением, плотностью расположения, но также способностью интенсивного окрашивания с гематоксилином, эозином и PAS. Эти клетки не содержат слизи, жира или серебристых гранул; имеются вакуоли, кисты и свободные пространства. Клетки располагаются между кистами в солидной массе или образуют кружевные железистые и ацинарные структуры. Скудная строма опухоли состоит из богато васкуляризированной соединительной ткани с редкими скоплениями лимфатических элементов.

При солидном типе строения опухолевые клетки плотно прилегают друг к другу, образуя пучки, узлы и агрегаты. При микрокистозном типе характерно наличие множества мелких пространств (от нескольких микрон до миллиметров). Выраженные кистозные полости, диаметром больше, чем при микрокистозном типе, частично заполненные сосочковой пролиферацией эпителия, характеризуют кистозно-папиллярный (или папиллярно-кистозный) тип. При этом варианте особенно часто видны вторичные изменения в виде выраженной васкуляризации, кровоизлияний различной давности, и даже с признаками фагоцитоза гемосидерина опухолевыми клетками просветов кист. Фолликулярному типу свойственны множественные кистозные полости, выстланные эпителием и заполненные эозинофильным белковым содержимым, что напоминает фолликулы щитовидной железы с коллоидом. Можно увидеть псаммомные тельца, которые порой многочисленны и обнаруживаются при цитологическом исследовании после тонкоигольной биопсии.

Несмотря на то, что чаще рак слюнной железы имеет какой-либо один клеточный тип и вариант роста, во многих случаях наблюдаются комбинации и клеточных и морфологических типов. Чаще преобладают ацинозно- клеточный и протоковый клеточные типы, в то время как все остальные - значительно реже. Так, светлоклеточный вариант встречается не более чем в 6% случаев на рак слюнной железы. Он обычно имеет очаговый характер и редко когда представляет диагностические затруднения. Светлоклеточный вариант имеет цитоплазму цвета воды. Клетки не содержат гликогена, жира или РАБ-позитивного материала в цитоплазме. Ядро центрально расположено, круглое, пузырьковидное и темное с неотчетливыми нуклеолами. Митотические фигуры отсутствуют. Клеточная мембрана очень отчетливо окружает клетку. Светлые клетки образуют солидные или трабекулярные скопления с небольшим числом железистых или ацинарных структур. Среди архитектурных типов чаще других встречаются солидно-лобулярный и микрокистозный, за ними следуют папиллярно-кистозный и фолликулярный.

Во многих случаях АК обнаруживается выраженная лимфоидная инфильтрация стромы. Наличие и выраженность этой инфильтрации не имеют прогностического значения, однако чаще она встречается в менее агрессивных и четко отграниченных АК с микрофолпикулярным типом строения и низким пролиферативным индексом. Такой рак слюнной железы отделен тонкой фиброзной псевдокапсулой и окружены лимфоидными инфильтратами с образованием центров размножения.

Электронная микроскопия выявляет округлые плотные множественные цитоплазматические секреторные гранулы, характерные для клеток ацинозного типа Число и размеры гранул варьируют. Шероховатый эндоплазматический ретикулум, множество митохондрий и редкие микроворсинки - также характерные ультраструктурные признаки. В некоторых клетках выявляют вакуоли разного размера и формы. Базальная мембрана отделяет группы ацинозных и протоковых клеток от стромы. Обнаружено, что светлые клетки на светооптическом уровне суть результат артифициальных изменений или расширения эндоплазматического ретикулума, включений липидов, ферментной деградации секреторных гранул и т.п.

Ультраструктурное исследование ацинозных клеток опухоли выявило специфический тип секреторных гранул в цитоплазме многих клеток, сходных с гранулами нормальных серозных клеток слюнных ацинусов. Некоторые исследователи обнаружили два типа клеток: с секреторными гранулами в цитоплазме и без них. Последние содержат хорошо развитые органеллы. Секреторные гранулы локализовались в апикальной части цитоплазмы. Цитоплазма некоторых клеток была почти полностью наполнена секреторными гранулами, однако в цитоплазме других клеток их было очень мало. В таких клетках органеллы были редки, с небольшим числом митохондрий. Неразличимы пластинчатый комплекс и эндоплазматическая сеть. Однако неопластические клетки без секреторных гранул содержали хорошо развитые цитоплазматические органеллы. Они изобиловали эндоплазматической сетью и рядом митохондрий. Пластинчатый комплекс был виден во многих клетках. Поверхность клеток, наполненных секреторными гранулами, была гладкой, но их микроворсины на краю клетки не имели секреторных гранул. Рибосомы располагались напротив цитоплазматической и ядерной мембран. Наблюдался переход между светлыми клетками и клетками протока, имеющими бороздки.

Гистогенетически ацинозные клетки опухоли произошли из зрелых серозных клеток ацинусов СЖ в результате злокачественной трансформации клеток терминальных протоков с гистологической дифференцировкой в сторону клеток ацинусов. Тем не менее, было показано, что нормальная ацинозная клетка может подвергаться митотическому делению и некоторый рак слюнной железы может возникать вследствие трансформации этого типа клеток. Морфологические, гистохимические и ультраструктурные исследования показали сходство опухолевых клеток с серозными, подтвердив теоретические представления. Секреторная активность опухолевых клеток сходна с таковой нормальных серозных клеток ацинусов СЖ. Светлоклеточный рак слюнной железы, являясь отдельной в морфологическом смысле опухолью, развивается, вероятно, из полосатых клеток протока.

Низкодифференцированный рак слюнной железы характеризуется выраженным клеточным полиморфизмом, высокой пролиферативной активностью, частыми фигурами митоза, что подтверждается их худшим прогнозом.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Инфильтрационные опухолевые лимфоциты (TIL) обычно обнаруживаются в опухолях молочных желез, но их влияние на исход болезни неопределенно. Важность TIL, по-видимому, специфична для подтипа и варьируется в зависимости от гистологических характеристик опухоли. По мере того как наше понимание опухолевого генеза возрастает, актуальность иммунобиологии станет очевидной.

Рак молочной железы включает множество различных подтипов, характеризующихся различимыми факторами, такими как тип клеток, степень и молекулярные особенности, такие как уровни Ki-67 и статус рецептора. В последние годы дальнейшие молекулярные характеристики, такие как специфические уровни экспрессии белка и miRNA, были связаны с фенотипом опухоли [1,2], и, как представляется, множественные факторы определяют прогноз в этом заболевании. Хотя большее понимание биологии онкологических клеток является необходимым для улучшения лечения, было показано, что изменчивость микроокружения опухоли также может влиять на результат. За последние 30 лет накоплено значительное доказательство того, что опухоли могут вызывать значительный иммунный ответ, а нормальные защитные механизмы организма могут играть ключевую роль в пропаганде или профилактике канцерогенеза и распространения опухоли [3]. Опухоли обычно вводятся лимфоцитами (TIL), и их количество и подтип считаются отраженными иммунным ответом хозяина на злокачественность [4]. Концепция онкобиологии рака, по-видимому, важна, и возможная роль TIL в определении результатов в молочной железе и других раках нуждается в дальнейшей оценке.

Цитотоксические CD8 + и CD4 + Th1 T-клетки функционируют как основные противоопухолевые лимфоциты преимущественно путем продуцирования интерферона-гамма (IFN-γ), тогда как интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухолей (TNF) и IL-23 Считается, что продуцируемые опухолесодержащими макрофагами (TAM) или мицелоидными супрессирующими клетками (MDSC) способствуют образованию опухолей и росту. Роли, играемые TIL, такие как CD4 + CD25 + Foxp3 + TIL (Tregs) и клетки Th17, остаются менее ясными, но они, по-видимому, подавляют активность эффекторных клеток, включая цитотоксические Т-клетки CD4 + и CD8 +, природные клетки-киллеры, Т-клетки с естественным киллером и В-клетки [5,6]. Эта деятельность может способствовать выживанию раковых клеток, обеспечивая защиту как от врожденной, так и адаптивной иммунной системы. В нескольких исследованиях показано, что инфильтрация опухоли эффекторными Т-лимфоцитами связана с благоприятным прогнозом [7,8], но что большее количество треков связано с прогрессированием в различных злокачественных новообразованиях [9,10].

Клиническое значение TIL при раке молочной железы остается спорным, и местоположение и подтип лимфоцитов, по-видимому, определяют исход. Высокая лимфоцитарная инфильтрация CD4 + и CD8 + была связана с положительным статусом лимфатических узлов, а также с худшей общей выживаемостью [11], но более высокие относительные уровни CD8 + TIL в ER-отрицательном раке молочной железы коррелируют с лучшим прогнозом [12]. Инфильтрация Tregs коррелирует с инвазивностью опухолей и, как было показано, представляет собой независимый неблагоприятный прогностический фактор, особенно при положительном раке молочной железы лимфатических узлов [13]. Уровни TIL также были связаны с ответом на терапию рака молочной железы. Было показано, что уровни Treg значительно снижались во время лечения трастузумабом, в то время как частоты Th17 были сопутствующими [14], и было показано, что количество TIL представляет собой независимый предсказатель реакции на неоадъювантный паклитаксел [15].

В документе Droeser и коллеги в этом добавлении рака BMC рассматривается роль TIL в раке молочной железы и особенно фокусируется на дифференциальной инфильтрации лимфоцитов между гистологическими подтипами. Кроме того, они используют обширную базу данных клинических наблюдений для корреляции номера TIL в различных опухолевых отделениях с клинико-патологическими особенностями и данными о результатах. Исследование имеет большое значение: во-первых, несмотря на ретроспективное исследование, размер выборки является большим и, конечно, достаточным для целей анализа. Во-вторых, он рассматривает проблемы, о которых ранее не сообщалось, такие как инфильтрация Т-клеток в разных гистологических подтипах и появление лимфоцитов IL-17 + в ткани рака молочной железы. Они использовали стандартные иммуногистохимические методы для окрашивания TIL в тканевом микрочипе, который включал 894 протоковые и 164 дольковые опухоли молочной железы и коррелированные лимфоциты с клинико-патологическими параметрами и выживаемостью. Основные выводы заключались в том, что протоковые и лобулярные раковые опухоли молочной железы, по-видимому, проникают в различные субпопуляции лимфоцитов и что при раках протоков повышенная инфильтрация CD4 + и FOXP3 + лимфоцитов связана с более агрессивными гистологическими особенностями (такими как более высокий уровень и ER-отрицательный статус), но в долевом Инфильтрация лимфоцитов карциномы не была связана с клинико-патологическими параметрами. Интересно, что, хотя прогностическая значимость не может быть отнесена к абсолютному количеству TIL в любом гистологическом подтипе, соотношение FOXP3 + CD4 +, большее, чем одно в протоковой карциноме, как представляется, представляет собой независимую благоприятную прогностическую переменную. Количество лимфоцитов IL-17 было низким в обоих гистологических подтипах, и никакой существенной разницы между TIL не было описано между опухолью или стромой.

Итак, какова истинная клиническая значимость текущего исследования Droeser et al.? Это дает дополнительные доказательства того, что оценка инфильтрации опухоли Treg может быть полезным дополнением к текущим методам, используемым для постановки рака молочной железы, и может служить надежным прогностическим биомаркером. Однако данные свидетельствуют о том, что в этом отношении наиболее важна относительная инфильтрация различных Tregs, а не абсолютное число. Более того, аналогичные будущие исследования в метастатической обстановке могут продемонстрировать роль TIL в прогнозировании поведения передовых опухолей. В исследовании также предлагается возможная роль TIL как диагностических биомаркеров, так как существует явная разница в инфильтрации лимфоцитов между гистологическими подгруппами. Это открытие также может предоставить ценную информацию о том, как изменчивость иммуногенности связана с различными опухолями или опухолевыми структурами роста. Более глубокое понимание функции TIL в опухоли может также помочь в выявлении тех пациентов, которые, скорее всего, получат иммуномодулирующую терапию при раке молочной железы, стратегия, которая использовалась с различным успехом в других типах опухолей, таких как меланома [16] и почечная клеточной карциномы [17].

В эпоху, когда стандартные прогностические, прогностические и диагностические параметры постоянно меняются, а использование расширенных молекулярных анализов отпечатков пальцев увеличивается, мы постоянно ищем методы для дальнейшего понимания биологии опухоли и улучшения результатов лечения. Несмотря на то, что требуется полная работа, чтобы полностью установить важность и потенциальную роль TIL в грудь и других злокачественных новообразованиях, представляется очевидным, что тщательная оценка иммунобиологического статуса опухолей пойдет на достижение этих целей. Актуальность инфильтрации опухолевых лимфоцитов нельзя игнорировать, но их необходимо правильно оценивать в более крупных проспективных исследованиях, которые должны охватывать параметры, изложенные в этом и предыдущих исследованиях.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

JK подготовил основной текст, обсуждение и заключение. AEF подготовил фон и отредактировал рукопись. JS руководил написанием рукописи и редактировал проект.

Доступ к этой публикации можно получить здесь: