Инфекционные агенты и рак воз

Глава 6. Инфекционные агенты и канцерогенез

Инфекционные болезни - одна из великих и трагических страниц человеческой цивилизации. До последнего времени инфекционные и паразитарные болезни являются ведущими причинами смертности. Ежегодно в мире умирает 50 млн. человек. Почти 17 млн. - от инфекций и паразитов. Для сравнения: сердечно-сосудистые болезни уносят около 10 млн. человек.

Наш мир наполнен миром микроорганизмов. В процессе длительной эволюции возникли различные формы симбиоза, т.е. биологического сосуществования различных организмов. Между микроорганизмами и высшими организмами сформировалась сложная внутренняя постоянная связь, необходимая, но в то же время изменчивая в ходе эволюции. И.В. Давыдовский рассматривал инфекционную болезнь как своеобразный процесс нарушения адаптации (И.В. Давыдовский, 1962). Это совершенно справедливо: в эру антибиотиков мы наблюдаем интенсивный процесс селекции возбудителей. Ответом на массовое, зачастую неразумное использование препаратов становится приобретение возбудителями новых свойств, увеличивающих их патогенность и вирулентность. Классические примеры того - пенициллиноустойчивые пневмококки и гонококки, полирезистентные штаммы возбудителей тропической малярии, туберкулеза, токсигенные стрептококки группы А, вызывающие синдром токсического шока. В последние годы широкое распространение получил термин "новые инфекции". Сегодня можно высказать три вероятных пути обозначения возбудителя, как нового. Первый - выделение известных ранее микроорганизмов или вариантов известных, вызывающих "новую" болезнь из группы клинически сходных заболеваний, прежде трактовавшихся, как одна нозологическая форма. Пример - грипп, гепатиты, диареи. Второй - появление неизвестной болезни. Сравнительно недавно открыты геморрагические лихорадки Лаоса, Эбола, вирусы иммунодефицита человека, др. инфекции. Третий путь - выявление возбудителей болезней, ранее считавшихся неинфекционными. Это самая многочисленная группа среди так называемых "новых инфекций". В неё входят, к примеру, первичная карцинома печени (вирус гепатита С), гастриты, язва и рак желудка или В-клеточная лимфома желудка (Helicobacter pylory), рак шейки матки (вирус папилломы человека), саркома Калоши (вирус герпеса 8 типа). По материалам, опубликовавнным ВОЗ, до 84% некоторых форм рака этиологически связаны с вирусами, паразитами или бактериями (Cancer Pr, 1996). Согласно оценкам экспертов ВОЗ, до 1,5 млн. новых случаев рака можно избежать, используя методы профилактики инфекционных и паразитарных болезней. Особое место среди "новых инфекций" занимает сочетание инфекции, когда в результате одновременного или последовательного воздействия разными инфекционными агентами клинические проявления болезни претерпевают значительные изменения.

Рассматривая постменопаузу, как период резкой и весьма разнообразной качественной перестройки многих гомеостатических систем, можно предположить, что результатом этого могут стать нарушения во многих системах, в том числе в системе взаимодействия макро-микроорганизм. Система урогенитального синуса является весьма важной экосистемой, где даже минимальные сдвиги приводят к обострению разнообразного спектра инфекции.

Воспалительные заболевания женских половых органов занимают первое место (55-70%) в структуре гинекологической заболеваемости. Значительную долю в них занимают инфекции вульвы и влагалища. В постменопаузе проблема эта приобретает дополнительное звучание и в определенном смысле усложняется. Общеизвестно, что все воспалительные процессы гениталий делятся на неспецифические и вызванные инфекцией, передающейся половым путем. В последнее десятилетие под влиянием антибиотиков второго и третьего поколений (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды) в корне изменился спектр микроорганизмов, доминирующих в этиологии воспалительных процессов вульвы и влагалища. Все чаще стали встречаться микробные ассоциации, обуславливающие более тяжелое течение процесса или же протекающие в виде хронической, невыраженной клинически заболеванием. С биологической точки зрения влагалище необходимо рассматривать в качестве очень важной экологической ниши, которая характеризуется рядом параметров: концентрация определенных биологически активных веществ (ферменты, микроэлементы, гормоны, белки, аминокислоты, простагландины), рН, окислительно-востановительный потенциал, макроорганизма и что для нас особенно важно, функциональной активностью яичников температура, ассоциация микроорганизмов и пр. Эти идея высказана ещё в 1988 году В. Larsen. Состав микрофлоры определяется разнообразием взаимоотношений видов микроорганизмов, состоянием иммунной системы.

Дефицит эстрогенов в постменопаузе включает цепь разнообразных событий, конечным звеном которых становятся ряд хронических патологических состояний, а у ряда пациенток - формируется злокачественная опухоль. Следует сказать, что изменения, происходящие в вульвовагинальной области в постменопаузе, достаточно хорошо изучены и описаны (7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 19, 20, 22, 23, 28,30,31,34). Восновеэтих изменений, как было отмечено, лежит эстрогенная недостаточность. Именно эстрадиол способствует дифференциации вульвовагинального эпителия, формирует соответствующую экосистему этой зоны, оказывает благоприятное влияние на ангиогенез и способствует формированию хорошо развитой сосудистой системы. Под влиянием эстрадиола поверхностные слизистой вульвы и влагалища в значительном количестве накапливают гликоген. Лактобактерии и ацидогенные коринебактерии используют этот богатый запас гликогена, продуцируя органические кислоты, которые и поддерживают кислую реакцию среды (рН 3,84,2). Именно благодаря кислой реакции подавляется избыточный рост патогенов. Отсутствие эстрадиола приводит к исчезновению гликогенсодержащих поверхностных клеток, что приводит к ощелачиванию среды и резкому изменению микробиоценоза. Формируется агрессивная микрофлора из условнопатогенных, анаэробных бактерий и вирусов. Наряду с изменениями поверхностного эпителия редуцируется богатая сосудистая система, многослойный дермальный эпителий вульвы, влагалища, шейки матки резко истончается и замещается соединительной тканью. Резко возрастает частота микротравм, трещин и мацераций кожи. В связи с истончением эпидермиса создаются реальные условия, когда микротравмы и трещины могут достигать базального слоя. Условно патогенная и патогенная инфекция в этих условиях способна вегетировать на уровне всех слоев эпидермиса, вызывая длительно текущий, хронический воспалительный процесс, со всеми вытекающими для воспаления признаками. Кроме того, развитие инволютивно-атрофических процессов в зоне больших и малых половых губ, а также снижение тонуса мышц промежности, обеспечивающих сужения вульварного кольца, нивелируют роль такого важного биологического барьера, как сомкнутое состояние половой щели. В итоге, с некоторой относительностью можно говорить о формировании единой биологической среды, включающей в себя вульву, влагалище и шейку матки.

Вульвовагинальная зона является наиболее ярким примером конфликта в относительно стабильной экосистеме при формировании менопаузы. Естественно, что с той или иной интенсивностью подобные конфликты имеют место в любых эстрогензависимых зонах (эндометрий, яичники, протоки молочных желез и др.). В предыдущих главах мы акцентировали наше внимание на резкое увеличение пула онкологической заболеваемости органов репродуктивной системы именно в постменопаузе. Несомненно, что одним из важных составляющих в этиопатогенетической цепи канцерогенеза при этом становится инфекционный фактор.

В рамках наших рассуждений изучена микрофлора (ПЦР-диагностика) вульвы, влагалища и шейки матки (цервикальный канал) у 76 женщин постменопаузального периода (Табл. 13).

Таблица 13. Частота выявления инфекционных агентов (в %) в цервикальном канале,
влагалище и с поверхности вульвы у пациенток постменопаузального периода

Инфекционный агент	Символ, обозначение	Цервикальный канал	Влагалище	Вульва
Стафилококк	Stph	16,4	18,4	10,5
Кандида	Cal	20,8	22,4	7,9
Трихомонада	Tva	8,2	7,9	5,3
Гарднерелла	Gva	10,8	13,2	23,7
Гонококк	Ngo	2,6	2,6	3,9
Микоплазма	Mho	3,9	3,9	2,6
Уреаплазма	Ure	5,8	6,6	2,6
Хламидия	Ctr	6,6	6,6	6,5
Кишечная палочка	Esc	2,2	3,9	10,5
Цитомегаловирус	HCMV	1,3	1,3	2,6
Вирус простого герпеса II	HSVII	10,8	9,2	10,5
Вирус папилломы человека н.р.	HPV Lr.	2,4	3,9	1,3
Вирус папилломы человека в.р.	HPV H.r.	10,4	6,6	3,9

Р 0,05). То обстоятельство, что ПВИ при различных вариантах РЯ выявляется статистически достоверно выше, чем в нормальных тканях, позволяет предположить ее причастность к возникновению и развитию ЗЭОЯ.

Таблица 17. Частота определения ВПЧ (абс. число/%) в образцах опухолевой
и нормальной тканях яичников с использованием метода ПЦР

Группа исследования	Число больных	ВПЧ-позитивные образцы	ВПЧ-негативные образцы
Эпителиальный рак яичников	67 100%	51* 76,1%	16 23,9%
в том числе: Серозный рак яичников	52 100%	39** 75,0%	13 25,0%
Муцинозный рак яичников	15 100%	12** 80,0%	3 20,0%
Контрольная группа	25 100%	2* 8,0%	23 92,0%

В дальнейшем наши взгляды были устремлены в направлении изучения гипотетически значимых серотипов ПВИ в онкогенезе РЯ. Надо сказать, что в мировой литературе существуют только сведения о детекции ВПЧ 16 и 18 типов в опухолевой ткани яичников (5, 36, 37). Более того, на моделях канцерогенеза злокачественных новообразований генитального тракта, включая рак шейки матки, рак вульвы и рак влагалища продемонстрирована некая условность градации ПВИ в соответствии с ее онкологическим потенциалом, которая вероятно обусловлена локализацией опухолевого процесса. Поэтому в данной работе нами была проведена идентификация ДНК максимально широкого спектра типов ВПЧ как высокого онкологического риска, так и относящихся к низкой степени риска.

Установлено, что с наибольшей частотой эпителиальный РЯ ассоциируется с ВПЧ-18 (29,9%), ВПЧ-52 (29,9%), ВПЧ-55 (26,9%), ВПЧ-83 (17,9%), ВПЧ-39 (16,4%) серотипами. ПВИ 73, 31, 51, 45, 33, 66, 68 и 16 типов определялась в 11,9%; 10,4%; 9,0%; 6,0%; 4,5%; 3,0%; 3,0% и 3,0% наблюдений, соответственно, (рис.15). Наряду с этим, ни в одном образце эпителиального РЯ не отмечено присутствие ВПЧ-35, ВПЧ-58 и ВПЧ59 типов и ВПЧ т. н. низкого онкологического риска.

Как правило, в большинстве случаев (53,0%) определялось сочетание двух и более серотипов ВПЧ высокого онкологического риска. Изолированная форма инфекции отмечена в 24 образцах (47,0%), из которых в 9 (37,5%) наблюдениях был выявлен 18 тип ВПЧ, в 6 (25,0%) наблюдениях - 52 серотип, по 3 (12,5%) наблюдений - 39 и 55 тип и по 1 наблюдению - 31, 51 и 31 серотипы. Не отмечено изолированных вариантов при детекции 16, 33, 45,68, 73 и 83 типов ПВИ.

Следует особо остановиться на случаях определения 16 и 18 серотипов ВПЧ в овариальных пробах. Так, доля больных эпителиальным РЯ положительных по этому признаку в нашем исследовании составила лишь 32,9%. Аналогичные данные были получены в исследовании опухолевой ткани яичников методом ПЦР-диагностики HJ.Yang et al. (37). В то же время, результаты некоторых исследовательских работ, представленных в мировой периодической литературе с использованием методик иммуногистохимического анализа и гибридизации in situ, показали присутствие ПВИ 16 и 18 серотипов приблизительно в половине случаев ( 1 , 36). По всей вероятности, противоречивость полученных результатов может быть обусловлена использованием методов детекции вирусных инфекций, которые в сравнении с ПЦР-диагностикой обладают меньшей чувствительностью и специфичностью.

Значительный научный интерес представляло изучение вопроса о своеобразии ассоциации различных серотипов ПВИ при серозном и муцинозном вариантах ЗЭОЯ (рис.16). Проводя анализ полученных нами данных, выяснилось, что муцинозный РЯ с наибольшей частотой сочетается с ВПЧ 18 (80,0%) серотипа (р 0,05

Накопленные сведения показывают, что во взаимоотношении с клеткой хозяина ВПЧ может существовать в двух состояниях - эписомальном и интегративном. Эписомальная форма является инфекционной единицей, заражающей клетки. Персистенция генома ВПЧ во внехромасомальной форме обеспечивает продукцию вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией. В определенных случаях происходит интеграция вирусного генома в генетический аппарат клетки хозяина, которая на молекулярном уровне сопровождается следующими событиями. Так, встраивание вирусной ДНК в хромосому всегда заканчивается полным разрушением генов Е 1 - Е 2. Последние отвечают за регуляцию транскрипции вирусных генов Е 6 и Е 7, что в свою очередь приводит к их неконтролируемой экспрессии и активному синтезу онкопротеинов Е 6 и Е 7. Не останавливаясь подробно на описании функциональных особенностей и механизмов реализации канцерогенного эффекта вирусных протеинов Е б и Е 7, которые были рассмотрены в главе, посвященной обзору литературных источников, и хорошо известны широкому кругу специалистов, подчеркнем лишь то положение, что процесс неопластической трансформации характеризуется интеграцией вирусной ДНК, выражающейся в продукции большого количества онкобелков Е б и Е 7 в исследуемой ткани.

В нашей работе анализ 85 овариальных проб (61 образец тканей ЗЭОЯ и 24 - нормальных тканей яичников) был проведен методом ИФА с использованием широкой панели моноклональных антител к различным детерминантам белка Е 7 для ВПЧ-18 серотипа (табл. 19).

Прежде всего, обратим внимание на итоги результатов по ВПЧ-18 позитивным образцам. Из 20 проб, забранных у больных эпителиальным РЯ I - IV стадий, продукция белка отмечена в 14 (70%) образцах преимущественно с ранними стадиями опухолевого процесса (р 0,05

Показатель уровня ВПЧ-18 Е 7 протеина у пациенток варьировал в пределах пороговых значений и составил 0,3 - 1,2 нг/мл. Отсутствие вирусного протеина зафиксировано только в 6 (30%) пробах больных распространенным РЯ. Можно предположить, что синтез онкопротеина Е 7, начало которого в клиническом эквиваленте проецируется на стадию предрака, вероятно, в течение развития опухолевого процесса имеет тенденцию к снижению. Принимая во внимание незначительное число Е 7-позитивных наблюдений, нами не предусматривалось изучение зависимости продукции вирусного протеина от стадии распространения опухолевого процесса. Тем не менее, дальнейшая разработка этого направления позволит определить практическую ценность онкопротеина Е 7 в качестве диагностического биомаркера ВПЧ-ассоциированных неопластических процессов яичников.

В группе ВПЧ-18 негативных образцов, онкобелок Е 7 был выявлен в 3 (7,3%) из 41 наблюдений (р 0,05).

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что с наибольшей частотой в опухолевой ткани определяется ВЭБ-инфекция, которая, как правило, носит сочетанный характер. Так, ассоциация ВЭБ с ВПЧ отмечена в 28,4% наблюдений, а изолированное течение инфекционного процесса - в 10,4%. При этом чаще других установлено сочетание ВЭБ-инфекции с 52 (17,9%), 55 (13,4%) и 18 (6,0%) серотипами ВПЧ, т.е. типами высокого онкологического риска.

Употребление табака является отдельным самым значительным предотвратимым фактором риска смерти от рака в мире и ежегодно приводит предположительно к 22% случаев смерти от рака. В 2004 г. в результате употребления табака произошло 1,6 миллиона из 7,4 миллиона случаев смерти от рака.

Курение табака приводит к развитию многих типов рака, включая рак легких, пищевода, гортани, ротовой полости, горла, почек, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка и шейки матки. Около 70% бремени рака легких может быть обусловлено одним лишь курением. Доказано, что вторичный табачный дым, известный также как табачный дым в окружающей среде, вызывает рак легких у некурящих взрослых людей. Бездымный табак (называемый также оральным табаком, жевательным табаком или нюхательным табаком) приводит к развитию рака пищевода и поджелудочной железы.

Изменение питания является еще одним важным подходом к борьбе с раком. Существует связь между излишним весом и ожирением и многими типами рака, такими как рак пищевода, ободочной и прямой кишки, молочной железы, слизистой оболочки матки и почек. Употребление в пищу в больших количествах фруктов и овощей может иметь защитный эффект от многих раковых заболеваний. И наоборот, чрезмерное употребление в пищу красного мяса и мясных консервов может быть связано с повышенным риском развития колоректального рака. Кроме того, здоровое питание, способствующее профилактике раковых заболеваний, обусловленных питанием, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Регулярная физическая активность и поддержание здорового веса тела наряду со здоровым питанием значительно снижают риск развития рака. Необходимо осуществлять национальную политику и программы для повышения осведомленности и уменьшения воздействия факторов риска развития рака, а также для обеспечения людей информацией и поддержкой, необходимых для принятия здорового образа жизни.

Употребление алкоголя является фактором риска развития многих типов рака, включая рак полости рта, глотки, гортани, пищевода, печени, ободочной и прямой кишки и молочной железы. Риск развития рака напрямую зависит от количества употребляемого алкоголя. Риск развития некоторых типов рака (например, рака полости рта, глотки, гортани и пищевода) у людей, употребляющих алкоголь в больших объемах, значительно возрастает, если при этом они являются заядлыми курильщиками. Доли конкретных типов рака, обусловленных алкоголем, варьируются между мужчинами и женщинами, что, в основном, связано с различиями в средних уровнях потребления. Так, например, бремя раковых заболеваний полости рта и ротовой части глотки, обусловленных алкоголем, составляет у мужчин 22%, а у женщин - 9%. Такая же разница между полами существует и в отношении раковых заболеваний пищевода и печени (Rehm et al., 2004).

Инфекционные агенты приводят почти к 22% случаев смерти от рака в развивающемся мире и к 6% - в промышленно-развитых странах. Вирусный гепатит В и С приводит к развитию рака печени; вирус папилломы человека - к развитию рака шейки матки; бактерия Helicobacter pylori повышает риск развития рака желудка. В некоторых странах паразитарная инфекция шистосомоз повышает риск развития рака мочевого пузыря, а в других странах печеночная двуустка повышает риск развития холангиокарциномы желчных протоков. Профилактические меры включают вакцинацию и профилактику инфекционных и паразитарных заболеваний.

Загрязнение воздуха, воды и почвы канцерогенными химическими веществами приводит к 1-4% всех раковых заболеваний (МАИР/ВОЗ, 2003 г.). Канцерогенные химические вещества в окружающей среде могут воздействовать через питьевую воду или загрязненный воздух внутри помещений и атмосферный воздух. В Бангладеш 5-10% всех случаев смерти от рака в районе, загрязненном мышьяком, были обусловлены воздействием мышьяка (Smith, Lingas & Rahman, 2000). Канцерогенные вещества оказывают воздействие также и через пищевые продукты, загрязненные такими химическими веществами, как афлатоксины или диоксины. Загрязнение воздуха внутри помещений в результате сжигания в печах угля удваивает риск развития рака легких, особенно среди некурящих женщин (Smith, Mehta & Feuz, 2004). Во всем мире воздух внутри помещений, загрязненный в результате сжигания угля в домашних печах, приводит примерно к 1,5% всех случаев смерти от рака легких. Использование угля в домашнем хозяйстве особенно широко распространено в Азии.

Более 40 веществ, смесей и обстоятельств воздействия на рабочих местах являются канцерогенными по отношению к людям и входят в категорию канцерогенов, связанных с профессиональной деятельностью (Siemiatycki et al., 2004). Тот факт, что эти канцерогены имеют причинную связь с раком легких, мочевого пузыря, гортани и кожи, а также с лейкемией и раком носоглотки, убедительным образом подтвержден документально. Мезотелиома (рак плевры или грудной полости) в значительной мере обусловлена воздействием асбеста, связанным с профессиональной деятельностью.

Профессиональные раковые заболевания сконцентрированы среди конкретных групп работающего населения, для которых риск развития определенной формы рака может быть значительно выше, чем для общего населения. Около 20-30% мужского и 5-20% женского населения в трудоспособном возрасте (люди в возрасте 15-64 лет) могут подвергаться воздействию легочных канцерогенов на протяжении своей рабочей жизни, что приводит примерно к 10% всех раковых заболеваний легких в мире. Около 2% случаев лейкемии в мире обусловлены воздействием на рабочих местах.

Ионизирующее излучение оказывает на людей канцерогенное воздействие. Знания о рисках, связанных с излучением, были получены, в основном, в результате эпидемиологических исследований с участием жителей Японии, выживших после атомных взрывов, а также исследований групп населения, подвергающихся воздействию излучения в медицинских целях и в связи с профессиональной деятельностью. Ионизирующее излучение может приводить к развитию лейкемии и к образованию ряда плотных опухолей, представляя более высокий риск для молодых людей. По оценкам, воздействие в местах проживания газа радона, содержащегося в почве и строительных материалах, вызывает от 3 до 14% всех раковых заболеваний легких. Это вторая по значимости после табачного дыма причина развития рака легких. Уровни содержания радона в домах можно уменьшить путем улучшения вентиляции и герметичности полов и стен. Ионизирующее излучение является важным диагностическим и терапевтическим инструментом. Радиологические медицинские процедуры должны назначаться в соответствующих случаях и проводиться надлежащим образом для обеспечения того, чтобы преимущества излучения превышали связанные с ним потенциальные риски с тем, чтобы уменьшить дозы излучения, не вызванные необходимостью, особенно среди детей.

Ультрафиолетовое (УФ) излучение и, в частности, солнечное излучение является канцерогенным для человека, вызывая все основные типы рака кожи, такие как базальноклеточная карцинома (БКК), плоскоклеточная карцинома (ПКК) и меланома. В глобальных масштабах в 2000 году было диагностировано более 200 000 случаев меланомы и произошло 65 000 связанных с меланомой случаев смерти. Использование солнцезащитных средств и защитной одежды, позволяющее избежать чрезмерного воздействия, является эффективной профилактической мерой. Испускающие УФ устройства для искусственного загара в настоящее время также классифицируются как канцерогенные для людей на основе их связи с раковыми заболеваниями кожи и с меланомой глаз.

Генеральный директор
Генеральный директор и высшее руководство

Руководящие органы
Устав ВОЗ, Исполнительный комитет и Всемирная ассамблея здравоохранения

Центр СМИ
Новости, события, информационные бюллетени, мультимедийные средства и контакты

Доклад о состоянии здравоохранения
Ежегодный доклад о здравоохранении в мире и основные статистические данные

В этиологии злокачественных новообразований также важную роль играют инфекционные агенты.

На основании данных, полученных в экспериментах, эпидемиологических и молекулярно-биологических исследованиях, к канцерогенным инфекционным агентам относятся ряд вирусов, некоторые бактерии и паразиты (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Инфекционные канцерогенные для человека агенты.

Различные инфекционные агенты, индуцирующие канцерогенез

Helicobacter pylori (HP) — спиралевидный микроб с единичными жгутиками, паразитирующий в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Открыт в 1983 г. австралийскими учеными Б. Маршаллом и Р. Уорреном независимо друг от друга, за что им в 2005 г присуждена Нобелевская премия.

Заражение HP происходит в детском возрасте через продукты или путем прямого контакта со взрослыми HP проникает сквозь слой слизи и прикрепляется к эпителиальным клеткам, продуцирует ферменты и токсические вещества с деструктивным действием на эпителий желудка.

Инфицированность HP тесно коррелирует с возрастом и бытовыми условиями жизни Она выше среди бедных слоев и значительно ниже среди населения развитых стран. Тем не менее, у трети населения в развитых странах выявляются антитела к HP. У большинства носителей HP не вызывает никаких клинических проявлении, однако инфицированность может приводить к развитию хронического гастрита и язвы желудка.

У очень небольшой части НР-инфицированных развивается аденокарцинома или В-кпеточная лимфома желудка. С начала 90-х годов XX века было опубликовано более 30 ретроспективных и проспективных когортных исследований методом случай-контроль.

В большинстве из них показано, что у инфицированных HP в два раза повышен риск развития рака дистального отдела желудка. Кроме того, имеются данные, указывающие на регрессию процесса малигнизации эпителия после эрадикации HP, а ликвидация инфекции позволяет на 30% снизить риск рака желудка.

Механизм канцерогенного действия HP до конца не установлен. Считается, что при длительном обитании HP у инфицированных в слизистой оболочке желудка развиваются воспаление, глубокие атрофические изменения и кишечная метаплазия, сопровождающиеся ахлоргидрией, которые обычно предшествуют раку.

На этом фоне активно размножается сапрофитная нитратредуцирующая микрофлора, способствующая превращению нитратов в нитриты, которые являются основным субстратом для внутрижелудочного синтеза индуцирующих канцерогенез нитрозаминов.

Последние, а также простагландины, активно синтезирующиеся вследствие воспаления слизистой оболочки желудка, стимулируют гиперпролиферацию, вызывают нарушение репарации ДНК и угнетение апоптоза клеток желудочного эпителия.

В результате развиваются предраковые изменения — дисппазия и кишечная, в частности толстокишечная, метаплазия слизистой желудка, которые с морфологических позиции соответствуют стадии инициации и появлению трансформированных клеток. Наиболее сильное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка оказывают цитокинсодержащие линии HP (СаА+).

Инфицированность этим типом HP, по-видимому, и играет ключевую роль в развитии рака желудка. Предполагается также, что при НР-инфекции G-кпетками слизистой оболочки вырабатывается больше гастрина. который стимулирует пролиферацию клеток эпителия желудка.

Хотя инфицированность HP примерно в два раза повышает риск рака желудка, однако не является единственной причиной заболевания Во-первых, известно, что риск развития злокачественных опухолей, связанный с воздействием инфекционных агентов, обычно значительно выше.

Так, инфицированность онкогенными вирусами в 20 и более раз повышает риск развития соответствующей онкологической патологии. Во-вторых, хотя НР-инфицированность одинакова среди мужчин и женщин, раком желудка в два раза чаще болеют мужчины.

Все вышесказанное подтверждает роль в этиологии рака желудка и других промоторных факторов: повышенное употребление поваренной соли, табакокурение, желчь, забрасываемая в полость органа при рефлюксе, авитаминоз, обусловленный плохой усвояемостью витаминов и микроэлементов (рис. 4.4).

Рис. 4.4. Влияние различных факторов на канцерогенез в желудке [Wadstrom Т., 1995].

Инфицированность HP, скорее всего, является также причиной достаточно редкой (до 5% всех злокачественных опухолей желудка) лимфомы желудка, которая развивается из лимфоидной ткани слизистой оболочки (mucosa associated lymphoid tissue — MALT).

Исследования показали, что более 90% MALT-больных HP-позитивны и что инфицированность HP в 3 раза и более повышает риск развития лимфомы.

Однако ввиду того, что опубликовано небольшое число наблюдений MALT-лимфомы. этиологическую роль HP, как и результаты успешной антибиотикогерапии при MALT нельзя считать доказанными. Helicobacter pylori отнесен международным агентством по изучению рака (МАИР) к группе 1 доказанных канцерогенов (табл. 4.2).

Бильгарциоз (разновидность цистосоматоза) — древнейшее паразитарное заболевание, вызываемое печеночной двуусткой Shistomum haematodium Bilharzii, промежуточный хозяин которой — пресноводная улитка.

Бильгарциоз характерен для тропиков и субтропиков Африки и Центральной Америки. Особенно велика пораженность им в дельте Нила у египетских феллахов, работающих на затопляемых почвах. Этот район — природный очаг бильгарциоза.

Наиболее важной для онкологии особенностью бильгарциоза служит тот факт, что на месте локализации яиц двуустки (легкие, печень, толстая кишка, мочевой пузырь) с высокой частотой отмечаются рак и саркомы. В настоящее время имеются предположения, что при бильгарциозе в организм попадают опухолеродные вирусы или естественные канцерогены.

В результате реакции на паразит вырабатываются коканцерогенные факторы роста клеток, а оказываемый гельминтами иммуносупрессорный эффект способствует развитию рака.

Описторхоз относится к гельминтозам, представителями которого являются гельминты класса трематод (Opistorchis felineus, Opistorchis viverrini и др), паразитирующие во внутрипеченочных протоках.

Описторхоз часто встречаются в прибрежных речных районах на территории России, Казахстана, Украины, Китая и др. В России распространен гельминт Opistorchis felineus — сибирская или кошачья двуустка. Люди заражаются описторхозом при упенроблении в пищу сырой воды или недостаточно обработанной рыбы.

С хронической описторхозной инфекцией связана высокая заболеваемость холангиоцеллюлярным раком печени в эндемичных районах. Предполагается, что в патогенезе данной формы рака роль инициатора злокачественного роста принадлежит вторичным желчным кислотам. Их образование из первичных при описторхозе происходит во внутрипеченочных желчных протоках.

Показано, что гельминты и сопутствующая им микробная инфекция, с одной стороны, способствуют образованию в больших количествах вторичных желчных кислот, а с другой — эти кислоты стимулируют усиленную пролиферацию и метаплазию эпителия протоков и возможность возникновения раковых мутаций.

В заключение необходимо сказать, что при пропагандировании паразитарной теории канцерогенеза наблюдались и курьезы. Так, в экспериментах датский патолог Фибигер (1913) заразил паразитом спироптерои (Spiroptera neoplastica) 102 крысы, у 60% из которых в течение 1.5-4 месяцев после инвазии сформировались сначала папилломы, а затем — плоскоклеточный рак желудка или рак языка. В тоже время, близкие по своей биологии к спироптерам гельминты Tnchosoma новообразовании не вызывали.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.