Иммунодефициты при злокачественных новообразованиях

Иммунная система выполняет роль щита для человека. Она защищает его как внутри, так и снаружи для того, чтобы собственные органы и ткани функционировали правильно.

Но, как и любые системы организма, иммунная система подвержена патологическим процессам. Могут выпадать или быть недостаточными одно или несколько звеньев в цепочке иммунного ответа. В результате возникают иммунодефицитные состояния, первичные или вторичные иммунодефициты.

Первичные иммунодефициты

Эти заболевания, в основе которых лежит наследственно заложенный дефект строения и функционирования иммунной системы, достаточно распространены. Они проявляются серьезными нарушениями иммунной защиты. Многие синдромы сцеплены с Х-хромосомой, поэтому проявляются гораздо чаще у мальчиков. Другая часть имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и встречается в равной степени и у девочек.

В целом, это группа состоит из более 100 различных заболеваний, частота возникновения от одного больного на 1000000 человек до одного на 100000. Почти всегда встречаются в детском возрасте, так как значительная часть этих пациентов имеет тяжелые формы иммунодефицита и не доживает до 20 лет. При легких формах иммунологические дефекты могут с возрастом частично компенсироваться и не создавать риска для жизни носителя, тяжелые, наоборот, вызывают летальный исход еще в младенческом возрасте.

Классификация

Первичные иммунодефициты подразделяют по уровню поражения на:

Клеточные иммунодефициты:

- дефицит CD4 клеток (проявляется в раннем детстве в виде криптококкового менингита и хронического кандидоза ротовой полости);

- дефицит CD7 клеток (описан один клинический случай):

- дефицит интерлейкина двух или нескольких интерлейкинов;

- недостаточность одного или нескольких цитокинов;

- синдром Ди Джорджи (на ранних сроках беременности вилочковая железа эмбриона не получает предшественников Т-клеток, остаются недоразвитыми и паращитовидные железы - как следствие тетания, судороги, а также пороки сердца, нарушения строения лица в виде расщелины губы и неба, аномалии развития костей скелета, нервной системы, почек).

2. Гуморальные иммунодефициты

- Гипер-IgM-синдром: Т-клетки начинают синтезировать иммуноглобулин только одного типа М. При этом возникает дефицит остальных видов Ig. Проявляется с раннего возраста нейтропенией, пневмоцистной пневмонией, в течение первых лет жизни наблюдаются частые гнойные синусо-пульмональные инфекции. Если ребенок доживает до пубертатного периода, часто возникает цирроз печени или В-клеточные лимфомы.

- Дефицит IgA. Так как этот иммуноглобулин обеспечивает местный иммунитет кожи и слизистых оболочек, проявлениями дефицита становятся бронхит, конъюнктивит, диарея, синусит, пневмония, фурункулезные поражения кожи. Также возможна непереносимость лактозы, множественные аллергические проявления, аутоиммунные патологии.

- Дефицит IgG. Проявления зависят от того, какой именно G-субкласс страдает. В основном это постоянные отиты, синуситы, бронхиты, конъюнктивиты.

- Болезнь Брутона (агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромососой) - проявляется гнойными инфекциями желудочно-кишечного тракта, ЛОР-органов, костно-мышечной системы, абсцессы и фурункулез, частые осложнения - менингиты и сепсис.

- Дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов. Проявляется рецидивирующими синусо-пульмональными инфекциями, а также атопическими заболеваниями (астма, ринит, дерматит). Выявляется редко ранее возраста двух лет.

3. Комбинированные иммунодефициты

- Синдром Луи-Бар (атаксия телеангиэктазия), поражается много функций: недоразвита вилочковая железа, дефицит Т-клеток, IgG, IgE, IgA, атаксия, поражения сосудов, нарушение пигментации, синуситы, инфекции дыхания.

- Комбинированная иммунная недостаточность (проявления тяжелые, многочисленные поражения, прогноз плохой).

- Дефицит отдельных ферментов (пуриннуклеотидфосфорилазы, аденозиндезаминазы). Из-за накопления в клетках токсичных продуктов метаболизма в первом случае страдают Т-клетки, во втором - Т-клетки и В-лимфоциты. Клинически - это задержка развития, неврологические нарушения - спазмы, умственная отсталость, тиреоидит, системная красная волчанка.

- Дефицит CD3 и 8 - отличаются стандартными проявлениями иммунодефицитных состояний.

- Синдром "лысых лимфоцитов" - страдает количество Т-хелперов, проявляется иммунными расстройствами совместно с задержкой умственного развития и постоянной диареей.

- Синдром Вискотта-Олдрича - тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, новообразования, экзема и комбинированный иммунодефицит.

4. Дефициты специфических факторов иммунитета

- Недостаточность системы комплемента. В зависимости от компонента, который поражен, клиническая картина различна. При одних это васкулиты, лимфомы, сепсис, синуситы, отиты, менингиты, при других пневмонии, поражения кожи, аутоиммунные патологии.

- Дефекты фагоцитоза - нейтропении (множество вариантов), частые поражения легких внутриклеточными возбудителями либо грибковыми инфекциями.

Клиника

Клинически первичные и вторичные иммунодефицитные состояния проявляются нарушением иммунной защиты и инфекционным синдромом. Понижается резистентность к инфекционным агентам не только патогенным, но и входящим в состав нормальной микрофлоры (например, Candida, Pneumocystis, цитомегаловирус, стафилококк, энтеровирусы, простейшие).

Характер проявлений нарушений иммунной защиты определяется локализацией поражения в иммунной системе и/или комбинацией пострадавших факторов.

- Возникают хронические поражения верхних дыхательных путей, уха, придаточных пазух, желудочно-кишечного тракта, кожи и слизистых. Инфекции склонны к генерализации и септицемии, не поддаются стандартной терапии.

- Аутоиммунные заболевания - склеродермия, тиреоидит, гепатит, артрит т.д.

- Анемии, снижение числа лейко- и лимфоцитов, тромбоцитопения.

- Задержка роста и развития ребенка.

- Часто присутствует склонность к аллергическим реакциям в виде гиперчувствительности немедленного типа - отек Квинке, экзема, аллергия на лекарственные препараты и продукты.

- Расстройства пищеварения, мальабсорбция, диарейный синдром.

- Неадекватная реакция организма на введение сывороток и вакцин, при введении живой вакцины возможно возникновение сепсиса.

- Предрасположенность к онкологическим заболеваниям, особенно клеток крови.

Диагностика

И первичные и вторичные иммунодефицитные состояния имеют схожую картину инфекционных поражений. Установить более точную причину поможет клинико-иммунологическое обследование. Если дефект локализован, можно выявить, например, отсутствие Т или В-лимфоцитов, либо снижение концентрации комплемента, цитокинов или определенных иммуноглобулинов.

Лечение

Поскольку причина первичных иммунодефицитов в дефекте генома, этиотропное лечение - генная терапия (если определен ген, ответственный за конкретный иммунодефицит). Ген можно выявить путем полимеразной цепной реакции. Остальные подходы - заместительная терапия (трансплантация костного мозга, переливание нейтрофилов и лимфоцитов, введение ферментов и цитокинов. И симптоматическое лечение - терапия инфекционных заболеваний, иммуномодуляторы, витамины.

Вторичные иммунодефицитные состояния

Приобретенные вторичные иммунодефициты развиваются вследствие действия внешних или внутренних факторов и не связаны с генетическим аппаратом. Фактически, это состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.

Вторичные иммунодефицитные состояния: классификация

По развитию бывают:

- острые (из-за травмы, операции, острого инфекционного заболевания);

- хронические (при злокачественных новообразованиях, хронических инфекциях, гельминтозах, аутоиммунных процессах).

По степени тяжести:

- компенсированный (легкий, с неполным выпадением звена иммунитета);

- субкомпенсированный (состояние средней тяжести, полностью страдает какое-то звено иммунитета);

- декомпенсированный (чаще носит системный характер, состояние тяжелое).

По уровню патологического процесса: первичные и вторичные иммунодефицитные состояния. Патофизиология их очень схожа:

- нарушение Т-клеточного иммунитета;

- нарушение В-клеточного иммунитета;

- патология системы фагоцитоза;

Вторичное иммунодефицитное состояние, МКБ 10:

D50-D89. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм.

D80-D89. Отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм.

D84. Другие иммунодефициты:

D84.9 Иммунодефицит неуточненный.

Причины

Причины вторичных иммунодефицитных состояний могут быть экзогенными и эндогенными.

Внешние причины - все разрушительные факторы окружающей среды - плохая экологическая ситуация, хроническое отравление организма, вредные излучения (ионизирующее, СВЧ и т.д.), вредные воздействия шума, пыли, прием некоторых иммуносупрессивных и гормональных препаратов.

Внутренние причины - вторичные иммунодефицитные и иммунодепрессивные состояния в данном случае гораздо более многочисленны и разнообразны:

- детский возраст, до 1 года, особенно если при рождении была низкая масса тела, когда к физиологическому иммунодефициту добавляется недостаток питания (или искусственное вскармливание);

- беременность и лактация - несут за собой физиологическую иммуносупрессию, нередко сочетаются с железодефицитной анемией;

- хронический дефицит питания, белков, микроэлементов, витаминов или воды;

- травмы, операции, длительное восстановление после них;

- хронические инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые) практически все очень сильно влияют на иммунитет (хронические гепатиты, гломерулонефриты, туберкулез, краснуха и т.д. Особенно, конечно же, ВИЧ);

- гельминтозы - вызывают и усиливают вторичные иммунодефицитные состояния (аскаридоз, трихинеллез, токсоплазмоз);

- потери плазмы - кровопотери, ожоги, поражения почек;

- злокачественные онкологические образования;

- сахарный диабет, гипер- и гипотиреоз;

- аутоиммунные патологии (ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка и т.д), при них собственная иммунная система нацеливается против своих же органов и систем;

- прием некоторых видов лекарственных препаратов (циклоспорин, карбамазепин, вальпроат, азатиоприн, кортикостероиды, цитостатики, антибиотики);

- хроническая кровопотеря (например, при язвенной болезни желудочно-кишечного тракта);

Как мы видим, вторичные иммунодефицитные состояния имеют совершенно различное происхождение. Их вызывают и экзогенные, и эндогенные факторы. Они чрезвычайно широко распространены и сопутствуют как некоторым физиологическим, так и многим патологическим процессам. Так, в результате инфекций, стресса, неблагоприятных факторов внешней среды и особенно их сочетания, возникают вторичные иммунодефицитные состояния.

Патофизиология: основой проявлений вторичных иммунодефицитов является гибель клеток иммунной системы, которая происходит двумя путями. Первый - по типу некроза, когда клетки гибнут из-за повреждения мембраны, и второй - по типу апоптоза, гибель тогда происходит в результате деградации ДНК под действием собственных ферментов. Также нередко вторичные иммунодефицитные состояния появляются из-за нарушения баланса клеток иммунной системы, например хелперных и супрессорных.

Диагностика

Анамнез, жалобы, изучение наследственности.
Определение в крови Т-лимфоцитов, активности и числа фагоцитов, спектра иммуноглобулинов.
Тест на наличие ВИЧ, гепатитов, гельминтов и т.д.
Протеинограмма.
Выявление хронических инфекций.

Все исследования назначает специалист.

Лечение

Тактика лечения зависит напрямую от причины, вызвавшей вторичные иммунодефицитные состояния. Примеры терапии:

При действии неблагоприятных факторов (например, ионизирующего излучения) поможет только их устранение и иммунокоррекция.
При недостатке питания, белка или витаминов - добавление их в рацион.
При беременности и лактации - прием дополнительных витаминов и микроэлементов, лечение анемии (если имеется).
При хронических инфекциях и гельминтозе - в первую очередь санация инфекционных очагов и потом уже иммунотерапия.
При аутоиммунных заболеваниях необходима стойкая их ремиссия, поэтому проводится курсовая гормонотерапия.
Как симптоматическое лечение - заместительная терапия. Например, интерфероны, интерлейкины, цитокины, плазма.

В заключение

Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния имеют совершенно разное происхождение, поэтому и проявляются в разном возрасте.

При этом патофизиологические механизмы у них очень сходные и идут всего несколькими путями. И если первичные иммунодефициты сложно поддаются терапии из-за дефекта генома, то вторичные вылечить вполне реально. Для этого необходимо лишь установить причину, по которой выпало звено иммунитета. Особенно гибко, в этом плане, вторичное иммунодефицитное состояние у ребенка - при своевременной коррекции прогноз в большинстве случаев очень благоприятный.

Иммунодефицит – это ослабление иммунитета человека, приводящее к повышению частоты инфекционных заболеваний и более тяжелому их течению.

В зависимости от причин, вызывающих иммунодефицитное состояние, выделяют первичный иммунодефицит и вторичный.

Выбор методов лечения иммунодефицита зависит от вида данного состояния. Это может быть иммуностимулирующая терапия, заместительная терапия сыворотками с антителами или донорской плазмой.

Причины иммунодефицита

По этиологии различают первичные и вторичные иммунодефициты.

Первичные иммунодефициты развиваются на фоне генетических нарушений. При этом происходит нарушение отдельных составляющих иммунитета:

Болезнь Брутона;

Общий вариабельный иммунодефицит;
Селективный дефицит иммуноглобулинов;
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей.

Хронический слизисто-кожный кандидоз;
Синдром Ди Джорджи.

Синдром Чедиака – Стейнбринка – Хигаси;
Хронический гранулематоз;
Синдром Джоба;
Дефицит экспрессии молекул адгезии.

Комплимента: врожденный ангионевротический отек.

Выделяют также комбинированные иммунодефициты:

Тяжелый комбинированный иммунодефицит;
Синдром Луи-Бар;
Комбинированный иммунодефицит с повышенным иммуноглобулином М;
Иммунодефицит с карликовостью;
Синдром Вискотта-Олдрича.

Первичный иммунодефицит сопровождает человека в течение всей жизни. Умирают такие пациенты от инфекционных осложнений.

Вторичный иммунодефицит развивается по причине воздействия на организм различных инфекций и неблагоприятных факторов внешней среды. Вторичные иммунодефициты (кроме вируса иммунодефицита человека) хорошо поддаются лечению и являются обратимыми.

В качестве основных причин вторичных иммунодефицитов выступают:

Хронические вирусные и бактериальные инфекции, паразитарные инвазии (вирус иммунодефицита человека, стафилококкоз, туберкулез, пневмококкоз, токсоплазмоз, аскаридоз, малярия, лейшманиоз и другие). При инфекционных хронических заболеваниях иммунная система сильно изменяется, происходит интоксикация организма, угнетается функция кроветворения. При наличии вируса иммунодефицита человека иммунодефицит опосредуется поражением клеток иммунной системы;
Нарушение питания и истощение организма. Иммунитет человека особенно чувствителен к недостатку минералов, витаминов, питательных веществ. Поэтому снижение защитных сил организма чаще наблюдается в период сезонной витаминной недостаточности;
Диарейный синдром;
Гельминтозы;
Тяжелые травмы и операции. Любое серьёзное заболевание или оперативное вмешательство ведет к вторичному иммунодефициту. Это связано с интоксикацией организма, нарушением метаболизма, а также производством организмом большого количества гормонов надпочечников, угнетающих функцию иммунной системы;
Стресс-синдром;
Большие потери крови, ожоги, заболевания почек;
Эндокринопатии (гипертиреоз, гипотиреоз, сахарный диабет);
Острые и хронические отравления токсическими веществами, наркотическими средствами, лекарственными препаратами. Сильно снижают иммунитет цитостатики, антибиотики, глюкокортикоиды, антиметаболиты;
Низкая масса тела при рождении;
Злокачественные новообразования;
Аутоиммунные заболевания;
Старческий и детский возраст, беременность. Снижение иммунитета в этих случаях обусловленофизиологическими особенностями организма в эти периоды жизни человека.

Симптомы иммунодефицита

Основным симптомом иммунодефицита является довольно частое возникновение заболеваний инфекционного характера, в частности респираторных инфекций.

Чаще всего иммунодефицит проявляется тяжелой рецидивирующей бактериальной инфекцией, при которой периодически повторяются боли в горле, происходит инфицирование верхних дыхательных путей. У пациента развиваются отит, бронхит, хронический синусит. К характерным особенностям состояния иммунодефицита также относят легкость, с которой развиваются и затем прогрессируют инфекции, например, бронхит легко перетекает в воспаление легких с последующим развитием дыхательной недостаточности и бронхоэктазии.

При наличии иммунодефицита часто возникают инфекции на коже, слизистых (пародонтит, молочница, язвы во рту, папилломы, бородавки, экзема).

Типичным симптомом дефицита иммунитета также являются различные расстройства в работе системы пищеварения, такие как мальабсорбция, диарея.

Реже при иммунодефиците возникают гематологические нарушения, васкулит, судороги, артрит, энцефалит.

В результате развиваются серьезные осложнения в виде тяжелых инфекционных поражений, сывороточной болезни, злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний.

Диагностика иммунодефицита

Для того, чтобы поставить диагноз иммунодефицитного состояния, врач должен тщательно изучить анамнез пациента, установив, насколько часто тот сталкивается с инфекционными заболеваниями, провести общий осмотр.

Выполнение общего и биохимического анализа крови;
Определение цитокинного статуса - для анализа функции регуляторов иммунной системы;
Выполнение иммунограммы - для изучения клеточного состава крови.

Лечение иммунодефицита

Лечение первичного иммунодефицита основывается на:

Профилактике инфекционных заболеваний;
Применении витаминотерапии;
Заместительной коррекции нарушенного звена иммунной системы путем замещения иммуноглобулинов, трансплантации костного мозга, переливания нейтрофилов;
Применении терапии цитокинами;
Заместительной ферментотерапии;
Лечении сопутствующих инфекций.

Вторичные иммунодефициты лечатся проще. Лечение иммунодефицита вторичного типа начинается с установления причины, которая его вызвала, с последующим ее устранением. Так, например, лечение иммунодефицита, развившегося на фоне хронических инфекционных заболеваний, начинается с санации очагов воспаления; иммунодефицита, связанного с витаминно-минеральной недостаточностью – с терапии витаминно-минеральными комплексами.

Для того чтобы ускорить процесс выздоровления, а также для стимуляции иммунитета применяется иммуностимулирующая терапия.

У пациентов с иммунодефицитом необходимо вовремя выявлять и лечить бактериальные и грибковые инфекции. Если имеют место инфекции грудной клетки, то применяется физиотерапевтическое лечение и лечебная физкультура.

Иммунодефицит – опасное для человека состояние, которое при отсутствии лечения и соблюдения мер профилактики может иметь тяжелые последствия. Поэтому для предупреждения первичных иммунодефицитов при планировании беременности будущие родители должны проходить медико-генетическую консультацию. Предупредить же развитие вторичных иммунодефицитов можно путем бережного отношения к своему здоровью - своевременного лечения заболеваний, способных вызывать дефицит иммунитета; ведения здорового образа жизни, отказа от алкоголя и курения, недопущения воздействия на организм вредных факторов внешней среды, недопущения случайных половых связей.

На первый взгляд, связь между иммунодефицитными расстройствами и новообразованиями лимфоидной системы неотчетлива. Для иммунодефицитных синдромов характерно отсутствие или недостаточность, в то время как новообразование отражает избыток или неконтролируемую пролиферацию. Однако связь между ними является примером того, насколько тонко настроена и сложна иммунная система. Как описывается в настоящей главе, дефициты, особенно в одном из звеньев иммунной системы, нарушают способность оставшихся элементов контролировать собственный рост.

По этой причине иммунодефициты являются благодатной почвой для развития новообразований. Это не касается дефектов клеток-предшественников или ранних стволовых клеток, которые приводят к более выраженным повреждениям функций иммунитета. Аутоиммунные феномены являются более выраженными проявлениями потери иммунной регуляции, которая часто сопровождает иммунодефициты. Таким образом, три казалось бы несвязанных болезненных состояния — иммунодефицит, аутоиммунные заболевания и лимфоидные новообразования — часто сосуществуют в одном организме.

Иммунный ответ опосредуется Т- и В-лимфоцитами, натуральными киллерами (NK), клетками миелоидного/моноцитарного ростка и комплементом. Взаимодействия между этими клетками, выделяемые ими растворимые медиаторы (антитела и цитокины) и система комплемента находятся под строгим контролем. Расстройства развития и дифференцировки этих клеток, синтеза ими своих продуктов, нарушения взаимодействий между ними могут привести к иммунодефицитным состояниям, клиническая тяжесть которых варьирует от легких до фатальных.

Однако существенная часть дефицитов не проявляется клинически, поскольку затрагивает те отделы, где иммунная система проявляет избыточность; так, в участке цитокиновой сети функции одного компонента могут быть замещены другим.

В настоящее время эти редкие синдромы иммунодефицита и случаи лимфоидных новообразований анализируются на молекулярном уровне. Информация, полученная в ходе исследований этих заболеваний, применяется для их лечения и разработки иммунологических препаратов для аутоиммунных заболеваний и нелимфоидных злокачественных опухолей. Данная глава начинается с описания врожденных и приобретенных синдромов иммунного дефицита, а завершается рассказом о новообразованиях иммунной системы.

Синдромы иммунного дефицита

Иммунодефицитные состояния разделяются на две основные группы: первичные, которые могут быть наследственными или приобретенными, но причиной заболевания является именно иммунный дефицит; вторичные, при которых иммунный дефицит является результатом других болезней или состояний.

Первичные иммунные дефициты можно классифицировать, основываясь на клинических проявлениях, что соотносится с поражением определенного звена иммунной системы: 1) Т-клеток, или клеточно-опосредованного иммунитета; 2) В-клеток, или антитело-опосредованного иммунитета; 3) Т- и В-клеточного иммунитета; 4) неспецифического иммунитета, опосредованного фагоцитирующими клетками и/или NK-клетками; 5) активацией комплемента. Эта классификация упорядочивает широкий спектр иммунных расстройств.

Аномалии цитокинов и цитокиновых рецепторов — средств, с помощью которых клетки обмениваются информацией и функционируют, не являются отдельной категорией расстройств, а входят в первые четыре группы. Поскольку проявляющийся иммунный ответ часто является результатом взаимодействия клеток нескольких типов, недостаточность, например, продукции антител и функций В-клеток может на самом деле быть обусловлена первичным нарушением Т-клеток или Т-В-клеточного взаимодействия.

Классификация, основанная на видимом проявлении дефекта и не нуждающаяся в выявлении его первопричины (которая может быть неизвестна), является удобным основанием для диагностики новых случаев заболевания. Эта классификация также позволяет выявить корреляцию с экспериментальными моделями на животных, с помощью которых может быть идентифицирован основополагающий иммунный дефект.

Таблица 17.1. Основные клинические проявления иммунных расстройств

В-лимфоцитов — недостаточность иммунитета, опосредованного антителами

Т-лимфонитов — недостаточность клеточно-опосредованного иммунитета

Т- и В-лимфоцитов — комбинированная недостаточность иммунитета, опосредованного и антителами, и клетками фагоцитирующих клеток NK-клеток компонентов комплемента

Повторяющиеся бактериальные инфекции, например средние отиты, повторяющиеся пневмонии

Повышенная восприимчивость к вирусным, грибковым и протозойным инфекциям

Острые и хронические инфекции вирусными, бактериальными, грибковыми и протозойными микроорганизмами

Системные инфекции бактериями обычно со сниженной вирулентностью; инфекции пиогенными бактериями; нарушенное образование гноя и плохое заживление ран

Вирусные инфекции, связанные с некоторыми Т-клеточными расстройствами, и сцепленные с хромосомой X лимфопролиферативные синдромы

Бактериальные инфекции; аутоиммунные заболевания

Т-лимфонитов компонентов комплемента

Моноклональные гаммапатии, другие злокачественные заболевания из В-клеток

Онкологические заболевания из Т-клеток

Ангионевротический отек вследствие отсутствия ингибитора эстеразы С1

Особое значение имеет развитие оппортунистических инфекций, т.е. болезней, вызванных микроорганизмами, обычно присутствующими в окружающей среде и непатогенными для иммунокомпетентных лиц. Среди микроорганизмов, с наибольшей частотой участвующих в развитии таких заболеваний, можно назвать Pneumocystis carinii, цитомегаловирус (CMV), токсоплазмы, Mycobacterium avium и различные виды Candida. Чаще всего такие инфекции связаны с недостаточностью клеточно-опосредованного иммунитета.

За исключением недостаточности IgA распространенность синдромов первичного иммунодефицита очень низкая — порядка одного случая на 10000 чел Примерно 50% всех случаев составляет недостаточность антител, 20% приходится на комбинированную недостаточность иммунитета (и по антителам, и по клеточно-опосредованным механизмам), 18% составляют расстройства фагоцитоза, 10% — это нарушения только клеточно-опосредованного иммунитета и 2 % составляют дефициты комплемента.

Рис. 17.1. Участки нарушенного развития лимфоцитов, связанные с синдромами первичного иммунодефицита. В кружках указаны повреждения, приводящие к комбинированным иммунодефицитам, в треугольниках — повреждения, проявляющиеся расстройствами функций Т-клеток; в квадратах - повреждения, проявляющиеся преимущественно как В-клеточные или гуморальные иммунодефициты

На рис. 17.1 показано, что обычно чем раньше при развитии плода возникает генетический дефект или блок, тем больше звеньев иммунной системы оказываются пораженными и тем более тяжело протекает болезнь.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — гетерогенная группа заболеваний, при которых дефектными являются одновременно и клеточно-опосредованный иммунитет, и продукция антител (см. рис. 17.1). Это состояние первоначально называли агаммаглобулинемией швейцарского типа. Пациенты с ТКИД гипотетически восприимчивы ко всем типам микробной инфекции (вирусной, бактериальной, грибковой и протозойной), особенно — CMV, Pneumocystis carinii и Candida. Вакцинация ослабленным живым вирусом у таких младенцев может привести к фатальным последствиям.

Заболевание может быть классифицировано по подгруппам при первичном обследовании в соответствии с присутствием в крови определенных субпопуляций лимфоцитов (табл. 17.2). В одной из подгрупп, обозначаемой Т-В+, практически отсутствуют Т-клетки, но присутствует нормальное или повышенное количество нефункционирующих В-клеток. У больных этой подгруппы может не быть и NK-клеток. Во второй подгруппе, Т-В-, отмечается тяжелая лимфопения в связи с отсутствием как Т, так и В-клеток. Некоторые больные попадают в подгруппу Т+В+, и лишь единичные — в подгруппу Т+В-. Предпочтительным методом лечения для всех пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом является пересадка костного мозга, из которого удалены (деплетированы) Т-клетки, от совместимого по HLA родственного донора.

Х-сцепленный ТКИД. Пациенты с ТКИД, сцепленным с хромосомой X, составляют 40—50 % случаев тяжелый комбинированный иммунодефицит; в большинстве случаев проявлением заболевания служит Т-В+-лимфопения. Были обнаружены мутации в гене, расположенном на хромосоме X, который кодирует ү-цепь, которая является общей в рецепторах для цитокинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Таким образом, при этой мутации нарушается ответ на множество цитокинов (рис. 17.2, А).

Таблица 17.2. Клинические формы тяжелого комбинированного иммунодефицита

Г Подгруппа Т - В + :

Х-сцепленный ТКИД аутосомно-рецессивный ТКИД

Мутантная у-цепь цитокиновых рецепторов Мутантный ген тирозиновой киназы JAK3

недостаточ ость аденозиндезаминазы

недостаточность фосфорилазы пуриновых нуклеозидов

Фермент фосфорилаза пуриновых нуклеозидов

Фермент RAG-1 или RAG-2

Подгруппа Т + В - : синдром Оменна

синдром голых лимфоцитов

Активатор транскрипции МНС II класса (четыре белка)

Киназный домен связанной с TCR протеинкиназы ZAP-70

синдром Вискотта —Олдрича

Мутации белка синдрома Вискотта — Олдрича

Мутантный белок атаксии-телеангиэктазии, необходимый для восстановления ДНК

Рис 17.2. (А) Цитокиновые рецепторы, обладающие общей у-цепью, при отсутствии этой цепи не могут формировать внутриклеточные сигналы после связывания с лигандом. (Б) Передача сигнала с цитокинового рецептора, опосредуемая общей у-цепью, нарушается при отсутствии тирозиновых киназ JAK3. Оба механизма приводят к ТКИД

Аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит. Небольшая подгруппа пациентов, для которых характерна Т-В+-лимфопения, демонстрирует скорее аутосомно-рецессивный, чем сцепленный с хромосомой X тип наследования. Фенотип таких пациентов и больных с Х-сцепленным ТКИД идентичен, и клинически эти подгруппы разделить невозможно. Мутации локализуются в гене тирозиновой киназы JAK3 (рис. 17.2, Б), внутриклеточной молекулы, ответственной за передачу сигналов от у-цепи цитокиновых рецепторов. Обычно JAK3 экспрессируется только в гемопоэтических клетках.

Дефицит аденозиндезаминазы

Пациенты с дефицитом АДА, у которых не было подходящего родственного донора костного мозга, были первой группой больных, которых лечили с помощью генной терапии, заключавшейся во введении с помощью вируса функционального гена аденозиндезаминазы. Однако даже после многих лет совершенствования этот экспериментальный подход все еще сопряжен с трудностями. Альтернативным методом лечения является дотационная ферментотерапия.

Мутация в гене другого фермента пути утилизации пуринов, фосфорилазы пуриновых нуклеозидов (ФПН), сходным образом приводит к избытку токсических продуктов, особенно сильно повреждающих нервную систему и Т-клетки. Вследствие этого дефекта во всех лимфоидных тканях — тимусе, миндалинах, лимфатических узлах и селезенке, наблюдается выраженный дефицит лимфоцитов. Парадоксальным образом, даже несмотря на заметный иммунодефицит у детей с этим состоянием, у таких пациентов часто встречаются аутоиммунные заболевания.

Недостаточность рекомбиназ

Гены, активирующие рекомбинации (RAG), 1 и 2 кодируют ферменты, участвующие в реаранжировке генов Ig в пре-В-клетках и генов Т-клеточного рецептора в пре-Т-клетках. Оба фермента необходимы для этих реаранжировок, поэтому мутация в любом из них приводит к полному отсутствию Т-клеток, В-клеток и иммуноглобулинов. Созревание останавливается на стадиях пре-Т- и пре-В-клеток. Обычно функция NK-клеток не нарушается.

Синдром Оменна

Лимфоциты периферической крови этих больных имеют фенотип Т+В-, а в коже и ЖКТ отмечается массивная инфильтрация эозинофилами и активированными Т-клетками, выделяющими цитокины типа Тн2. Это приводит к гипер-IgE-синдрому и нарушению питания в связи с потерей белка. По сравнению с пациентами с другими типами ТКИД степень успешности трансплантации костного мозга у людей с синдромом Оменна невелика. Причиной неудач является отторжение трансплантата. Таким образом, несмотря на то что пациенты с синдромом Оменна страдают иммунодефицитом, они нуждаются в иммуносупрессивной терапии.

Это приводит к клиническим проявлениям комбинированного иммунодефицита. Поскольку экспрессия молекул МНС II класса на эпителиальных клетках тимуса необходима для позитивного отбора СD4+-Т-клеток, то таких клеток в тимусе образуется мало (см. рис. 17.1, дефект 7). Таким образом, у большинства пациентов обнаруживается сниженное соотношение CD4+- и CD8+-T-клеток, что приводит к инверсии нормального Т-клеточного индекса CD4:CD8. Присутствующие СD4+-Т-клетки функционально полноценны, что подтверждается их способностью отвечать на стимуляцию in vitro. Для предотвращения развития РТПХ этим пациентам необходим донор костного мозга, подходящий по антигенам HLA.

Мутация, ответственная за СГЛ, располагается не в самих генах HLA II класса, а в одном из четырех генов, кодирующих регуляторные факторы, необходимые для транскрипции генов HLA II класса. Можно предположить, что лучшее понимание нарушений транскрипции при СГЛ может привести к разработке метода, позволяющего регулировать экспрессию HLA II класса. Он может применяться для предотвращения отторжения трансплантата при пересадке органов (например, почек, печени) у иммунокомпетентных пациентов.

Было выявлено лишь несколько пациентов с дефицитом экспрессии молекул HLA I класса; некоторые из них были обнаружены случайно. Это, несомненно, связано с тем, что не у всех лиц с дефицитом экспрессии молекул HLA I класса развивается клинически значимый иммунодефицит. Как и у пациентов с СГЛ с дефектом экспрессии молекул HLA II класса, у лиц с недостаточностью молекул HLA I класса мутация гена молекул HLA I класса отсутствует, но изменен ген, кодирующий белок-транспортер (ТАР).

Белок-транспортер переносит пептиды, синтезированные в цитозоле, в эндоплазматический ретикулум, где они взаимодействуют и стабилизируют структуру молекул МНС I класса. При отсутствии продукта гена ТАР экспрессия молекул МНС I класса на клеточной поверхности очень низкая. По непонятным причинам у пациентов с клинически значимым дефектом чаще возникают рецидивирующие пневмонии, нежели ожидаемые вирусные инфекции.

Мутация ZAP-70

Пациенты с мутацией Т-клеточной тирозинкиназы ZAP-70, которая переводит сигнал, полученный от Т-клеточного рецептора, также имеют ТКИД-подобный фенотип.

В дополнение к комбинированным иммунодефицитным заболеваниям, которые мы только что обсудили, некоторые полисистемные наследственные нарушения приводят к ТКИД-подобной клинической картине.

Синдром Вискотта — Олдрича

Синдром Вискотта — Олдрича — заболевание, сцепленное с хромосомой X, характеризующееся классической триадой симптомов: геморрагический диатез (тенденция к кровоточивости) вследствие тромбоцитопении (низкого содержания тромбоцитов в крови) и малого размера тромбоцитов, повторяющиеся бактериальные инфекции и аллергические реакции (включая экзему, повышенный уровень IgE и пищевую аллергию). Кроме того, у этих пациентов наблюдается высокий риск развития онкопатологии, особенно опухолей лимфоидной ткани.

Генетической основой этого заболевания является мутация гена хромосомы X, кодирующего белок синдрома Вискотта—Олдрича (Wiskott-Aldrich syndrome protein — WASP), который экспрессируется на всех стволовых гемопоэтических клетках. Современные данные позволяют предположить, что WASP взаимодействует с цитоскелетом, и в клетках пациентов с этим синдромом цитоскелет становится не способным видоизменяться в ответ на стимуляцию.

Иммунные дефекты вариабельны и затрагивают функции обеих популяций Т- и В-клеток; особенно снижено количество Т-клеток. Характерно, что у этих пациентов не возникает ответ на полисахаридные антигены. Лечение таких больных состоит в немедленном назначении антибиотиков и противовирусных препаратов при любой инфекции. После трансплантации костного мозга происходит восстановление функции Т- и В-клеток. Без терапии средняя продолжительность жизни пациентов составляет около 3 лет. С увеличением продолжительности жизни можно ожидать повышения заболеваемости онкологическими заболеваниями.

Атаксия-телеангиэктазия

Другим полисистемным генетическим заболеванием является атаксия-телеангиэктазия, при которой неврологические симптомы (шатающаяся походка или атаксия) и патологическое расширение сосудов (телеангиэктазия) сопровождают повышенную чувствительность к инфекциям, лимфопению (низкий уровень лимфоцитов в периферической крови), гипоплазию тимуса и пониженные уровни IgA, IgE и иногда IgG. Иммунный дефект охватывает оба звена: клеточный и гуморальный (Т-зависимый и Т-независимый) иммунный ответы, особенно сильно поражая Т-зависимые участки лимфоидной ткани. В основе генетического дефекта этого синдрома лежит мутация гена, кодирующего белок (ataxia telangiectasia mutated — ATM), который участвует в процессе репарации повреждений клеточной ДНК после воздействия ионизирующего излучения или оксидативного взрыва У больных атаксией-телеангиэктазией нарушено развитие Т- и В-клеток.

При нормальном развитии Т- и В-клетки проходят важные фазы интенсивной клеточной пролиферации, апоптоза и процессы рекомбинации ДНК, каждая из которых может быть нарушена под влиянием мутированного нефункционального белка ATM. Дети с атаксией-телеангиэктазией также имеют высокий риск развития онкологической патологии, особенно новообразований лимфоидной ткани. Это может быть связано с дефектом ATM-зависимого восстановления ДНК или нарушением клеточного цикла после хромосомного повреждения. Заболевание ассоциировано с синдромом Блума и анемией Фанкони. Оба эти заболевания характеризуются одинотипным вариабельным иммунным дефицитом и чувствительностью к повреждению ДНК.

Таким образом, указанные причины, приводящие к тяжелым дефектам обоих звеньев иммунитета, клеточно-опосредованного и гуморального, различны Они варьируют от мутаций ферментов, находящихся во всех клетках, что должно оказывать огромное воздействие на организм в целом, до мутаций, вовлекающих специфические сигнальные белки, экспрессированные в Т-клетках (мутация ZAP-70).

Читайте также: