Иксабепилон при раке молочной железы

Иксабепилон относится к новому классу антимикротрубочковых агентов - классу эпотилона – и имеет механизм действия аналогичный паклитакселу, но с потенциальным преимуществом активности в условиях наличия резистентности к таксанам, что было показано на доклинических моделях. Противоопухолевая активность эпотилонов связана со стабилизацией микротрубочек, которая достигалась остановкой митоза и переходом в G2/M состояние, что способствует гибели опухолевых клеток в митозе или после митотического выхода.

Профиль токсичности иксабепилона представлен гематологической, нейро- и кардиотоксичностью. Помимо вышеперечисленных побочных реакций у пациентов, получавших иксабепилон, встречались такие осложнения как утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея и скелетно-мышечная боль. В случае назначения комбинации иксабепилона с капецитабином у больных встречались также ладонно-подошвенный синдром, анорексия, боли в животе, запоры.

После клинических испытаний на мышиных моделях ксенотрансплантантов и у пациентов с солидными опухолями Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2010 году одобрило иксабепилон для лечения метастатического или местно-распространенного РМЖ у пациентов с исчерпанными возможностями терапии антрациклиновыми антибиотиками и таксанами (в комбинации с капецитабином) и в качестве монотерапии после подтверждения неэффективности антрациклиновых антибиотиков, таксанов и капецитабина.

В исследовании 2 фазы был применен экспресс-анализ генов, связанных с чувствительностью/резистентностью в качестве предиктивного маркера к иксабепилону. Среди таких генов был ген MAP-tau (TAU), хорошо известный стабилизатор микротрубочек, который отвечает за связывание, распределение и сборку микротрубочек. MAP-tau может конкурировать за домены связывания с таксанами и/или может участвовать в связывании паклитаксела с микротрубочками. При использовании в неоадъювантном режиме иксабепилон показал клинически значимую эффективность и имел приемлемый профиль безопасности. Использование методов экспресс-анализа генов, базирующееся на оценке экспрессии ER и TAU, позволило идентифицировать пациентов, у которых неоадъювантная терапия иксабепилоном будет наиболее эффективной.

Три ключевых клинических испытания, исследование 2 фазы (081) и 2 исследования 3 фазы (046 и 048), оценивали эффективность иксабепилона в качестве монотерапии и в сочетании с капецитабином у пациентов с мРМЖ. Результаты исследований продемонстрировали, что монотерапия иксабепилоном обладает клинически значимой противоопухолевой активностью с контролируемой токсичностью у пациентов с мРМЖ, резистентным к терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином. В испытании 046 медиана без прогрессирования (МБП), ассоциированная с терапией иксабепилоном в комбинации с капецитабином превосходила таковую при терапии капецитабином в монорежиме (отношение рисков [ОР] = 0,75, 95% ДИ, 0,64-0,88; P = 0,0003). МБП была продлена до 5,8 месяцев (95% ДИ, 5,45-6,97 месяцев) для иксабепилона в сочетании с капецитабином по сравнению с 4,2 месяцами (95% ДИ, 3,81-4,50) группы капецитабина.

Влияние терапии исксабепилоном в комбинации с капецитабином и монотерапии капецитабином на качество жизни пациентов оценивалось с помощью метода Q-TWiST в ходе исследования CA163-046. Наблюдалось статистически значимое различие между группами в отношении разницы показателей функциональной оценки противоопухолевой терапии и индекса симптомов РМЖ (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Breast Symptom Index (FBSI)), благоприятствовавших группе монотерапии капецитабином (P = 0,0002), но никаких различий не наблюдалось после корректировки на смертность. Все комбинации в отношении рецидива и токсичности приводили к наблюдаемому различию в выживаемости с поправкой на КЖ, благоприятствующей комбинированной терапии. Было также установлено, что выживаемость с поправкой на КЖ была выше для группы комбинированной терапии (42,2 недели против 38,4 недель). Метод Q-TWiST подтвердил положительное соотношение выгод и рисков для комбинации иксабепилона и капецитабина у пациентов с распространённым или метастатическим РМЖ, не смотря на потенциальную возможность дополнительной токсичности при комбинированной терапии.

В крупных проспективных клинических исследованиях иксабепилон доказал свою клиническую эффективность и управляемый профиль токсичности у больных с прогрессированием заболевания после антрациклиновых антибиотиков и таксанов. Более того, эффективность, проявленная на опухолевых моделях резистентных к таксанам (гиперэкспрессия β-тубулина) и демонстрация прогностической ценности tau-экспрессии в первичной ткани опухоли молочной железы может способствовать в дальнейшем более точному отбору пациентов, имеющих возможность получить максимально эффективную терапию иксабепилоном как в самостоятельном варианте, так и в качестве комбинированной терапии первичной опухоли и метастатического РМЖ. В дальнейших исследованиях следует изучить роль иксабепилона в неоадъювантном режиме в сочетании с биологически активными препаратами для дальнейшей оценки лечения пациентов с более ранними стадиями заболевания.

Источники:

  1. Desantis C, Siegel R, Bandi P, and Jamal А. Breast cancer statistics 2011. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61 (6): 408–418.
  2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю. Руководство по лечению рака молочной железы. 2016, 155с./ Semiglazov VF, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Paltuev RM, Dashyan GA, Semiglazova TY. Guide to treatment of breast cancer. 2016, 155.
  3. Семиглазов В.В., Жабина А.С., Осипов М.А., Котова З.С., Клименко В.В. и соавт. Качество жизни – принципиальный критерий эффективности таргетной терапии метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Современная онкология, 2015, 17 (1): 19-24./ Semiglazov VV, Zhabina AS, Osipov MA, Kotova Z.S., Klimenko V.V. Et al. Quality of life is a criterion of the effectiveness of targeted therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Modern Oncology, 2015, 17 (1): 19-24.
  4. Semiglazova T, Gershanovich M. The efficacy of Capecitabine (Xeloda) in Antracyclin-refractory and Antracyclin and Docetaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002, 21 (2061): 164.
  5. Семиглазова Т.Ю., Клюге В.А., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Ткаченко Е.В., Донских Р.В., Семиглазов В.Ф. Новые возможности улучшения продолжительности и качества жизни: эрибулин в лечении больных диссеминированным раком молочнои? железы. Современная онкология, 2016, 18 (2): 29-35./ Semiglazova TY, Klyuge VA, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Dashyan GA, Paltuev RM, Tkachenko EV, Donskikh RV, Semiglazov VF. New possibilities for improving the duration and quality of life: Erybulin in the treatment of patients with disseminated breast cancer. Modern oncology, 2016, 18 (2): 29-35.
  6. Chuang E, Wiener N, Christos P et al. Phase I trial of ixabepilone plus pegylated liposomal doxorubicin in patients with adenocarcinoma of breast or ovary. Annals of Oncology, 2010, 21 (10): 2075–2080.
  7. Perez EA, Patel T, and Moreno-Aspitia A. Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative (triple-negative) breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 121 (2): 261–271.
  8. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (20): 3256–3263.
  9. Jassem J, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III studies. Breast, 2012, 21 (1): 89– 94.
  10. Smith JW, Vukelja SJ, Rabe AC et al. Final results of a phase II randomized trial of weekly or every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer (MBC). in Proceedings of the Breast Cancer Symposium, 2010, Abstract 268.
  11. Moulder S, Li H, Wang M, et al. A phase II trial of trastuzumab plus weekly ixabepilone and carboplatin in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 119 (3): 663–671.
  12. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society; 2016.

Материал подготовлен НОИМТОиР: клинический ординатор отделения химиотерапии и инновационных технологий Екатерина А. Коробейникова.

Устойчивость к химиотерапии является основным препятствием для эффективного лечения многих типов опухолей. Хотя многие противораковые терапии могут влиять на рост опухоли, в большинстве случаев эффект длится недолго. Следовательно, существует значительная потребность в новых агентах с низкой восприимчивостью к общепринятым механизмам резистентности к лекарственным средствам, чтобы улучшить показатели ответа и потенциально увеличить выживаемость. Примерно 30% женщин, диагностированных с ранней стадией заболевания, в свою очередь, продвигаются к метастатическому раку молочной железы, для которых терапевтические варианты ограничены. Текущие рекомендации для первой линии химиотерапии включают схемы на основе антрациклинов и таксаны (паклитаксел и доцетаксел). Обычно они дают ответы от 30 до 70%, но ответы часто не являются долговечными, а время прогрессирует от 6 до 10 месяцев. Пациентам с прогрессированием или резистентностью могут назначаться капецитабин, гемцитабин, винорелбин, паклитаксел, связанный с альбумином, или иксабепилон, тогда как другие препараты оцениваются. Частота ответов в этой настройке, как правило, низкая (от 20 до 30%); средняя продолжительность ответов составляет 6 месяцев (22,8%); медиана PFS составляла 8 месяцев. Второй проспективно определенный анализ подгруппы в исследовании III фазы оценил комбинированный режим у пациентов с антрациклино-предварительно обработанным или антрациклинорезистентным MBC, у опухолей которого был отрицательный эстрогеновый рецептор [95]. Ixabepilone plus capecitabine приводил к медианной PFS в 4,4 месяца (95% ДИ, 4,1-5,6) против 2,8 месяцев (95% ДИ, от 2,1 до 3,4) только с капецитабином и в трехкратном увеличении ОРП (30% против 10% ). Эти данные показывают, что ixabepilone в сочетании с капецитабином может быть эффективным для лечения различных групп пациентов с MBC с плохим прогнозом и ограниченными вариантами лечения.

Ixabepilone связан с обычно управляемым профилем безопасности. Токсичность, связанная с одноагентной терапией ixabepilone, обычно имеет низкую степень и сравнима с токсичностью других цитотоксических агентов, обычно используемых для рака молочной железы. В четырех исследованиях, представленных в настоящем обзоре, наиболее распространенной гематологической токсичностью была миелосупрессия, прежде всего нейтропения. Степень 3/4 нейтропении наблюдается у 53% пациентов, устойчивых к таксанам, и у 54% тех, кто устойчив к антрациклинам, таксанам и капецитабину. Лейкопения 3/4 степени наблюдалась у 2% пациентов, устойчивых к таксану, и у 49% пациентов, устойчивых к таксану, устойчивым к антрациклину и капецитабину. Фебрильная нейтропения была редкой [88,89]. Как и другие ингибиторы микротрубочек, нейропатия была одним из наиболее частых побочных эффектов, связанных с иксабепинолом. Обычно это было от легкой до умеренной степени тяжести и обычно разрешалось после корректировки дозы. Периферическая сенсорная невропатия была наиболее частым побочным эффектом лечения 3/4 (12-14%). Эта токсичность обычно обратима, с разрешением до 1-го или базового уровня в течение нескольких недель у подавляющего большинства пациентов. Частота и тяжесть этой токсичности с ixabepilone были сопоставимы с частотой, наблюдаемой с другими ингибиторами микротрубочек (от 2 до 32%) 98. Сочетание ixabepilone и capecitabine хорошо переносилось с минимально перекрывающимися токсичностью. Помимо периферической невропатии не наблюдалось ухудшения связанных с капецитабином токсичности (например, синдром руки-стопы, усталость и рвота) с комбинированным режимом.

В то время как ixabepilone оценивается в сочетании с другими препаратами, в настоящее время тестируются новые препараты и могут стать стандартными процедурами в этой настройке MBC. Изученный альбумин паклитаксел (nab-paclitaxel) был изучен в исследовании II фазы еженедельного паклитаксела, связанного с альбумином, для пациентов с MBC, которые были предварительно обработаны таксанами. Частота ответов составляла 14% и 16% для когорт 100 мг / м2 и 125 мг / м2 соответственно; дополнительные 12% и 21% пациентов, соответственно, имели стабильное заболевание с приемлемым профилем токсичности [100].

Ларотаксел является полусинтетическим таксоидом, который показал доклиническую и клиническую активность против таксанорезистентного MBC и обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. В исследовании ларотаксела в комбинации с трастузумабом у пациентов с HER2-положительным MBC 42,3% подтвержденных частичных ответов были достигнуты с управляемой токсичностью [101]. Другим таксоидом, который в настоящее время оценивается в таксано-резистентных опухолях, является кабазитаксел. Хотя кабазитаксел не оценивался при раке молочной железы, результаты по раку простаты III фазы доступны [102].

Ингибиторы полимера (ADP рибозы) полимеразы представляют собой одну группу препаратов с большим потенциалом в резистентном раке молочной железы, особенно с тройным отрицательным и BRCA-дефицитным раком молочной железы. Исследование фазы II olaparib в подтвержденных носителях BRCA1 / BRCA2 с повышенным рефрактерным раком молочной железы показало ORR 38% [103]. Другие оцененные ингибиторы поли (ADP рибозы) полимеразы включают veliparib в сочетании с темозоламидом, результаты которого будут доступны в ближайшем будущем [104].

Сопротивление лекарственным средствам (первичное или приобретенное) является основной причиной неудачи лечения у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно с MBC. Пациенты с продвинутым или MBC обычно развивают устойчивость к химиотерапии и даже биологическую терапию, такую ​​как трастузумаб, оставляя несколько эффективных вариантов лечения. Возникновение заболевания МЛУ у многих пациентов с прогрессирующим раком молочной железы из-за избыточной экспрессии носителей изотипа III-III-тубулина, таких как P-gp, требует новых подходов. Следовательно, существует значительная потребность в новых агентах, которые эффективны в лекарственно-устойчивых опухолях с механизмами действия, которые отличаются от доступных химиотерапевтических средств.

Анастатический ixabepilone эпотилона B демонстрирует значительную противоопухолевую активность против множества опухолевых клеток с первичной или приобретенной лекарственной устойчивостью, включая MDR. Иксабепилон менее восприимчив к общим механизмам резистентности к лекарственным средствам, особенно мутантам тубулина, по сравнению с таксанами и другой традиционной химиотерапией. Клинические испытания демонстрируют, что один-агент ixabepilone может быть активен у пациентов с MBC с высокоомным или тугоплавким заболеванием, у которых значительная опухолевая нагрузка. Противоопухолевая активность наблюдалась у пациентов, у которых была обширная предшествующая терапия антрациклинами, таксанами и / или капецитабином. Токсичность Ixabepilone была управляемой и сопоставимой с другими часто используемыми химиотерапиями для MBC. В комбинированных режимах ixabepilone plus capecitabine приводил к большей активности по сравнению с одним только капецитабином в устойчивой к таксану популяции без существенного увеличения токсичности. Ixabepilone был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования в сочетании с капецитабином для лечения локально распространенного рака молочной железы или MBC после отказа антрациклина и таксана и в качестве монотерапии после отказа антрациклина, таксана, и капецитабин. В предыдущей публикации было показано, что соотношение затрат и эффективности может быть выше для добавления лечения ixabepilone к капецитабину [105].

В настоящее время оценивается потенциал ixabepilone у пациентов с ранней стадией рака молочной железы. Учитывая клиническое влияние лекарственной устойчивости при раке молочной железы и других злокачественных новообразованиях, новые агенты явно необходимы с дифференциальной чувствительностью к различным механизмам устойчивости к опухолям по сравнению со стандартными химиотерапевтическими препаратами. Увеличение применения фармакогеномики может также позволить идентифицировать пациентов с повышенным риском резистентности к лекарственным средствам, а также тех, кто, скорее всего, выиграет от лечения.

ABC: кассета, связывающая ATP; CI: доверительный интервал; HER2: рецептор-фактор человеческого эпидермального роста-2; MBC: метастатический рак молочной железы; MDR: множественная лекарственная устойчивость; MRP1: белок-1 с множественной лекарственной устойчивостью; ORR: общий коэффициент ответа; ПЦР: полимеразная цепная реакция; PFS: выживаемость без прогрессирования; P-gp: P-гликопротеин; RT: обратная транскрипция.

Автор получает исследовательские гранты от Bristol Myers.


Икземпра/Ixempra (иксабепилон/ixabepilone) является химиотерапевтическим препаратом. В 2007 году Икземпра была одобрена к применению для лечения рака молочной железы с метастазами (метастатический, 4 стадия заболевания).

Это один из вариантов химиотерапии метастатического рака молочной железы, который используется в случае развития резистентности опухоли к другим химиотерапевтическим препаратам. В отличие от других препаратов химиотерапии, Икземпра на протяжении длительного срока сохраняет свою эффективность.

Икземпра может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с Кселодой.

Икземпра: показания к применению

Препарат показан для лечения местно-распространённого (неоперабельного) рака молочной железы (присутствует поражение кожи молочной железы, мягких тканей грудной клетки, или выявляются метастазы в лимфатические узлы подмышечной области), а также для лечения метастатического рака молочной железы (имеются отдаленные метастазы, например, вторичный опухолевого роста в легких).

Икземпра назначается в первую очередь пациентам, у которых метастазы устойчивы к антрациклинам (доксорубицин, эпирубицин), таксанам (паклитаксел) и Кселоде (капецитабин).

Как это работает

Икземпра является представителем нового класса противоопухолевых препаратов—эпотилонов. Он работает как антимикротрубочковый агент. То есть лекарство прикрепляется к микротрубочкам (клеточный компонент), дестабилизируя их работу, что нарушается процесс деления клетки. А это, в свою очередь, замедляет рост вторичных опухолей.

Как проводится лечение

Икземпра применяется либо в монорежиме (монохимиотерапия, химиотерапия одним препаратом), либо сочетается с пероральным приемом препарата Кселода/Xeloda. Исследование, проведенное в 2017 году, показало, что комбинация Икземпра плюс Кселода показывает лучшую выживаемость у пациентов с метастатическим раком молочной железы, по сравнению с применением Кселоды в монорежиме.

Икземпра обычно вводится один раз в три недели, сама процедура занимает около 3 часов. Перед инфузией (за 3 часа) вам необходимо будет принять лекарство, снижающие вероятность возникновения аллергической реакции.

Какая доза препарата будет вам назначена, зависит от многих факторов, включая ваш рост и вес, проблемы со здоровьем и тип рака, который лечат.

В период лечения проводиться постоянный мониторинг ответа опухоли на проводимую терапию. Необходимо будет периодически сдавать клинический анализ крови и биохимию.

Статья по теме: Как проводится химиотерапия при раке молочной железы. Тайминг, схемы и многое другое

Побочные эффекты

Как и любой препарат химиотерапии, применение Икземпра чревато развитием побочных эффектов. Чаще всего наблюдаются следующие неблагоприятные проявления:

  • Тошнота и рвота
  • Постоянная Усталость
  • Потеря аппетита
  • Выпадение волос
  • Изменения ногтевой пластины
  • Высокая температура тела
  • Анемия (низкий гемоглобин)
  • Тромбоцитопения (мало тромбоцитов)
  • Головная боль
  • Мышечная боль и боль в суставах
  • Диарея или запор
  • Боль в животе
  • Мукозит (эритематозные и эрозивно-язвенные поражения слизистой рта, желудка и кишечника)
  • Палмарно-плантарной синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия)
  • Периферическая невропатия (онемение и боль в руках и ногах).

Если Икземпра применяется вскоре после того, как пациент получил лучевую терапию, также есть вероятность развития часто пропускаемого осложнения — радиационного ожога.

Несмотря на то, что перед введением препарата проводятся мероприятия по снижению вероятности аллергической реакцией, порой этого избежать не удаётся. Зуд, крапивница, сыпь и покраснение лица, а также учащенное сердцебиение, одышка и отек лица—основные проявления аллергической реакции..

Лечение также может осложниться развитием нейтропении. Состояние, при котором резко снижаются лейкоциты, что увеличивает восприимчивость к инфекциям.

Сообщите своему врачу, если у вас в период приёма Икземпра поднялась температура выше 38 градусов, появились озноб или боль, или вы заметили покраснение и припухлость в области инъекции.

Противопоказания и взаимодействия

Ни в коем случае не следует принимать Икземпра в следующих ситуациях:

  • У вас плохая функция печени/проблемы с печенью
  • Низкий уровень лейкоцитов, ниже 1500 клеток/мм3
  • Тромбоциты

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Икземпра, эпотилоны, антрациклин-таксанрезистентность, иксабепилон, metastatic breast cancer, anthracycline- and/or taxane-resistance, ixabepilone

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) продолжает оставаться неизлечимым заболеванием и в настоящее время рассматривается как хронический процесс, требующий длительного лечения с периодической заменой одних видов терапии на другие. По данным метаанализа 75 рандомизированных клинических исследований III фазы, опубликованных в 1998–2007 гг., медиана общей выживаемости (ОВ) больных мРМЖ от начала химиотерапии (ХТ) первой линии составляет 20,7 месяца; от начала гормонотерапии первой линии – 31,1 месяца [1], то есть более половины пациенток погибают в срок до 3 лет от момента выявления метастазов.

Антрациклины и таксаны являются основой лечения РМЖ. Они широко используются в адъювант­ных программах, а также в первой линии ХТ метастатической формы болезни, однако лечебная тактика при дальнейшем прогрессировании до настоящего времени четко не определена (особенно это касается гормононезависимых и HER-2-негативных подвариантов).

  • истинную (первичную) резистентность, при которой наилучшим ответом на терапию является прогрессирование (нередко к первично-резистентным случаям относят также прогрессирование на самом лечении или в срок до 3 месяцев от последнего введения препарата независимо от наилучшего ответа);
  • приобретенную (вторичную) резистентность, то есть прогрессирование после полной или частичной регрессии или стабилизации.

Антрациклины (ингибиторы топоизомеразы II) нарушают процессы репликации и репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что приводит к апоптозу опухолевых клеток, опосредованному геном супрессии опухолей р53 и каспазными механизмами. Кроме того, антрациклины индуцируют апоптоз путем активации окислительных процессов и формирования свободных радикалов.

  • P-гликопротеин (P-gp), кодируемый геном MDR1;
  • белок множественной лекарственной устойчивости 1 (multidrug-resistance-associated protein 1 – MRP1);
  • белок резистентности РМЖ (breast cancer resistance protein – BRCP), кодируемый геном MXR [11, 12].

Основной представитель семейства АВС – Р-гликопротеин – осуществляет АТФ-зависимый транспорт токсических веществ, включая цитостатики и их метаболиты, через клеточную мембрану. Гиперэкспрессия Р-гликопротеина (или гена MDR1) приводит к усиленному выведению препарата из клетки с помощью Р-гликопротеиновой помпы и снижению концентрации цитостатика в самой клетке, обеспечивая устойчивость и к антрациклинам, и к таксанам [13, 14, 15].

Антрациклинрезистентность может быть также связана с гипер­экспрессией BCRP, активацией антиоксидантных защитных механизмов, мутациями топоизомеразы II, а также гиперэкспрессией связанных с транскрипцией механизмов репарации ДНК или нарушениями апоптотического сигнального пути [16, 17, 18, 19, 20].

Одним из важнейших вопросов планирования лечебной тактики при РМЖ является выбор между комбинацией цитостатиков и монотерапией. В адъювантных режимах полихимиотерапия более эффективна, однако в отношении метастатической формы болезни ответ не столь очевиден. Показано, что комбинации обеспечивают большую частоту объективного ответа, однако не имеют преимуществ по продолжительности жизни [25, 26, 27], по крайней мере начиная со второй линии лечения.

Исследования по ХТ антрациклин-таксанрезистентного мРМЖ подтвердили сложившееся мнение. Комбинация гемцитабина с винорелбином превосходила монотерапию винорелбином по частоте объективного ответа (36% и 26% соответственно, p = 0,093) и медиане выживаемости без прогрессирования (медианы времени до прогрессирования (ВДП) 6,0 месяцев против 4,0 месяцев, отношение рисков (ОР) 0,66, p = 0,002), однако медианы ОВ были одинаковыми (16,4 месяца и 15,9 месяца соответственно, ОР 1,04, p = 0,804) [28]. У пациенток комбинированной группы отмечалась большая гематологическая токсичность (частота нейтропении 3–4-й степени составила 44% и 61% соответственно, р = 0,0074), и этот факт необходимо учитывать при выборе лечебной тактики.

Сравнение комбинации гемцитабина и винорелбина с последовательным применением этих препаратов у данной категории пациенток [29] также продемон­стрировало двукратное увеличение частоты ответа в первой группе (26% против 12,5%, p = 0,106), однако время до неудачи лечения и продолжительность жизни были одинаковыми (медианы ОВ 10,6 месяца и 8,9 месяца соответственно, p = 0,434). К сожалению, у больных с первичной антрациклин- и таксанрезистентностью эффектов при применении гемцитабина с винорелбином не зарегистрировано, а медиана ВДП составила всего 1,4 месяца [30]. Возможно, индивидуализировать лечебную тактику помогут полученные недавно данные о предиктивном значении определяемого иммуногистохимически подтипа РМЖ в отношении эффективности комбинации гемцитабина с карбоплатином у интенсивно предлеченных пациенток [31].

В целом после обсуждения имеющихся на сегодняшний день данных на VI Европейской конференции по лечению РМЖ (6th European Breast Cancer Conference) при метастатической форме болезни предпочтение было отдано последовательному использованию цитостатиков в монорежимах [32]. Эта стратегия рекомендована при отсутствии признаков быстрого прогрессирования и угро­жающих жизни висцеральных метастазов.

Наиболее часто для терапии предлеченного антрациклинами и таксанами мРМЖ применяется капецитабин, который обеспечивает от 19 до 28% объективных ответов и позволяет достичь контроля роста опухоли в 57–63% случаев. Медиана ВДП колеблется от 3,0 до 4,6 месяца, медиана ОВ – от 10,4 до 15,2 месяца [33, 34, 35, 36, 37, 38]. Гемцитабин после антрациклинов и таксанов продемонстрировал от 12 до 30% объективных ответов с медианой ВДП 2,2 месяца [39], винорелбин оказался эффективен в 25% случаев, медиана ВДП составила 6,0 месяцев [40].

Механизм действия эпотилонов. По своему происхождению природные эпотилоны А и В относятся к антибиотикам группы макролидов и представляют собой новый класс антимикротрубочковых агентов. В отличие от таксанов эпотилоны блокируют полимеризацию тубулина, что в результате также приводит к стабилизации микротрубочек и остановке митоза с последующим апоптозом и гибелью опухолевой клетки [43]. В доклинических исследованиях препараты нового класса продемонстрировали высокую активность в отношении различных клеточных линий и перевиваемых опухолей [44]. Важнейшей особенностью эпотилонов является их эффективность при наличии нарушений, которые вызывают развитие множественной лекарственной устойчивости, включая резистентность к антрациклинам и таксанам [45].

На сегодняшний день в клинической практике широко применяется только иксабепилон – полусинтетический аналог эпотилона В второго поколения. Несмотря на некоторую схожесть механизма действия с таксанами, иксабепилон сохраняет активность против таксанрезистентных опухолей [46, 47], так как взаимодействует с микротрубочками при наличии мутаций бета-тубулина или гиперэкспрессии бета-тубулина III типа [48, 49]. Кроме того, иксабепилон не является субстратом для Р-гликопротеиновой помпы и сохраняет эффективность при гиперэкспрессии Р-гликопротеина, а также высокой экспрессии MDR1 и MRP1 матричной рибонуклеиновой кислоты [48, 49].

Клинические исследования иксабепилона при антрациклин- и/или таксанрезистентном мРМЖ (II фаза). При прогрессировании РМЖ после применения антрациклинов эффективность монотерапии иксабепилоном составила 57%, контроль роста опухоли (объективный ответ + стабилизация) достиг 83%, медиана ВДП – 5,5 месяца [50]. В другой подгруппе больных антрациклинрезистентным мРМЖ (а 17% пациенток адъювантно получали еще и таксаны) частота объективного ответа на иксабепилон достигла 41,5%; медиана длительности ответа составила 8,2 месяца, медиана ОВ – 22 месяца [51]. У больных с местнораспространенным или метастатическим таксанрезистент­ным РМЖ эффективность иксабепилона колебалась от 12 до 22% (включая 3% полных регрессий), контроль роста опухоли достигал 53–58%, медиана ОВ – 7,9 месяца [52, 53]. Необходимо отметить, что контингент больных в этих программах был достаточно тяжелым: большинство (84–85%) имели висцеральные метастазы, до 77% – поражение 2 и более органов, до 86% ранее получили 2 и более режима ХТ, в одном из исследований у 73% пациенток прогрессирование было зарегистрировано в течение 1 месяца от последнего введения таксана.

Основными видами токсичности были периферическая нейропатия и нейтропения, частота нейтропении 3–4-й степени составила 54–58%, однако фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения регистрировались редко [50, 51, 52, 53]. Периферическая нейропатия является кумулятивным и дозолимитирующим нежелательным явлением, при введении препарата 1 раз в 3 недели она регистрировалась в основном после 4-го курса и носила обратимый характер. Частота сенсорной нейропатии 3-й степени в приведенных выше исследованиях колебалась от 0 до 20%, моторной нейропатии – от 0 до 4–5%.

Комбинация иксабепилона и капецитабина в терапии РМЖ, резистентного к антрациклинам и таксанам. Монотерапия капецитабином является вариантом выбора для мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами, однако в ряде клинических ситуаций (при быстром прогрессировании, симптомном течении заболевания, наличии массивных висцеральных метастазов) комбинированные режимы имеют определенные преимущества. Именно поэтому в нескольких исследованиях II–III фазы оценили эффективность и переносимость комбинации капецитабина с иксабепилоном при антрациклин-таксанрезистентном мРМЖ.

Основой для создания этой комбинации послужили экспериментальные данные, согласно которым препараты, стабилизирующие микротрубочки (в том числе иксабепилон), повышают экспрессию тимидинфосфорилазы, что приводит к синергизму с капецитабином [54, 55]. Эти сведения были подтверждены в процессе проведения I фазы клинических испытаний [56]. Во второй фазе комбинация искабепилона с капецитабином продемонстрировала обнадеживающую эффективность при мРМЖ после таксанов и антрациклинов с частотой объективного ответа 30% и контролем роста опухоли 62% [57].

На последнем этапе в двух больших рандомизированных исследованиях III фазы (основное – СА163-046 и подтверждающее – СА163-048) сравнили комбинацию иксабепилона с капецитабином и капецитабин в монорежиме у больных мРМЖ с прогрессированием после антрациклинов и таксанов. Оба исследования имели одинаковый дизайн, больные комбинированной группы получали иксабепилон по 40 мг/м² в/в в течение 3 часов в первый день и капецитабин по 2000 мг/м²/сут с 1-го по 14-й день каждые 3 недели, в контрольной группе назначали капецитабин в большей дозе (по 2500 мг/м²/сут с 1-го по 14-й день каждые 3 недели).

В основном исследовании CA163-046 (n = 752) использованы жесткие критерии установления химиорезистентности, в качестве первичной конечной точки принята выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни [58]. Главной целью подтверждающего исследования CA163-048 (n = 1221) была ОВ [59]. В обеих программах сравниваемые группы были абсолютно сбалансированными по основным характеристикам, включая возраст, общее состояние, предшествующее лечение, а также вид резистентности (первичная или приобретенная) и рецепторный статус опухоли.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.