Иксабепилон при раке молочной железы
Иксабепилон относится к новому классу антимикротрубочковых агентов - классу эпотилона – и имеет механизм действия аналогичный паклитакселу, но с потенциальным преимуществом активности в условиях наличия резистентности к таксанам, что было показано на доклинических моделях. Противоопухолевая активность эпотилонов связана со стабилизацией микротрубочек, которая достигалась остановкой митоза и переходом в G2/M состояние, что способствует гибели опухолевых клеток в митозе или после митотического выхода.
Профиль токсичности иксабепилона представлен гематологической, нейро- и кардиотоксичностью. Помимо вышеперечисленных побочных реакций у пациентов, получавших иксабепилон, встречались такие осложнения как утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея и скелетно-мышечная боль. В случае назначения комбинации иксабепилона с капецитабином у больных встречались также ладонно-подошвенный синдром, анорексия, боли в животе, запоры.
После клинических испытаний на мышиных моделях ксенотрансплантантов и у пациентов с солидными опухолями Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2010 году одобрило иксабепилон для лечения метастатического или местно-распространенного РМЖ у пациентов с исчерпанными возможностями терапии антрациклиновыми антибиотиками и таксанами (в комбинации с капецитабином) и в качестве монотерапии после подтверждения неэффективности антрациклиновых антибиотиков, таксанов и капецитабина.
В исследовании 2 фазы был применен экспресс-анализ генов, связанных с чувствительностью/резистентностью в качестве предиктивного маркера к иксабепилону. Среди таких генов был ген MAP-tau (TAU), хорошо известный стабилизатор микротрубочек, который отвечает за связывание, распределение и сборку микротрубочек. MAP-tau может конкурировать за домены связывания с таксанами и/или может участвовать в связывании паклитаксела с микротрубочками. При использовании в неоадъювантном режиме иксабепилон показал клинически значимую эффективность и имел приемлемый профиль безопасности. Использование методов экспресс-анализа генов, базирующееся на оценке экспрессии ER и TAU, позволило идентифицировать пациентов, у которых неоадъювантная терапия иксабепилоном будет наиболее эффективной.
Три ключевых клинических испытания, исследование 2 фазы (081) и 2 исследования 3 фазы (046 и 048), оценивали эффективность иксабепилона в качестве монотерапии и в сочетании с капецитабином у пациентов с мРМЖ. Результаты исследований продемонстрировали, что монотерапия иксабепилоном обладает клинически значимой противоопухолевой активностью с контролируемой токсичностью у пациентов с мРМЖ, резистентным к терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином. В испытании 046 медиана без прогрессирования (МБП), ассоциированная с терапией иксабепилоном в комбинации с капецитабином превосходила таковую при терапии капецитабином в монорежиме (отношение рисков [ОР] = 0,75, 95% ДИ, 0,64-0,88; P = 0,0003). МБП была продлена до 5,8 месяцев (95% ДИ, 5,45-6,97 месяцев) для иксабепилона в сочетании с капецитабином по сравнению с 4,2 месяцами (95% ДИ, 3,81-4,50) группы капецитабина.
Влияние терапии исксабепилоном в комбинации с капецитабином и монотерапии капецитабином на качество жизни пациентов оценивалось с помощью метода Q-TWiST в ходе исследования CA163-046. Наблюдалось статистически значимое различие между группами в отношении разницы показателей функциональной оценки противоопухолевой терапии и индекса симптомов РМЖ (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Breast Symptom Index (FBSI)), благоприятствовавших группе монотерапии капецитабином (P = 0,0002), но никаких различий не наблюдалось после корректировки на смертность. Все комбинации в отношении рецидива и токсичности приводили к наблюдаемому различию в выживаемости с поправкой на КЖ, благоприятствующей комбинированной терапии. Было также установлено, что выживаемость с поправкой на КЖ была выше для группы комбинированной терапии (42,2 недели против 38,4 недель). Метод Q-TWiST подтвердил положительное соотношение выгод и рисков для комбинации иксабепилона и капецитабина у пациентов с распространённым или метастатическим РМЖ, не смотря на потенциальную возможность дополнительной токсичности при комбинированной терапии.
В крупных проспективных клинических исследованиях иксабепилон доказал свою клиническую эффективность и управляемый профиль токсичности у больных с прогрессированием заболевания после антрациклиновых антибиотиков и таксанов. Более того, эффективность, проявленная на опухолевых моделях резистентных к таксанам (гиперэкспрессия β-тубулина) и демонстрация прогностической ценности tau-экспрессии в первичной ткани опухоли молочной железы может способствовать в дальнейшем более точному отбору пациентов, имеющих возможность получить максимально эффективную терапию иксабепилоном как в самостоятельном варианте, так и в качестве комбинированной терапии первичной опухоли и метастатического РМЖ. В дальнейших исследованиях следует изучить роль иксабепилона в неоадъювантном режиме в сочетании с биологически активными препаратами для дальнейшей оценки лечения пациентов с более ранними стадиями заболевания.
Источники:
- Desantis C, Siegel R, Bandi P, and Jamal А. Breast cancer statistics 2011. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61 (6): 408–418.
- Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю. Руководство по лечению рака молочной железы. 2016, 155с./ Semiglazov VF, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Paltuev RM, Dashyan GA, Semiglazova TY. Guide to treatment of breast cancer. 2016, 155.
- Семиглазов В.В., Жабина А.С., Осипов М.А., Котова З.С., Клименко В.В. и соавт. Качество жизни – принципиальный критерий эффективности таргетной терапии метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Современная онкология, 2015, 17 (1): 19-24./ Semiglazov VV, Zhabina AS, Osipov MA, Kotova Z.S., Klimenko V.V. Et al. Quality of life is a criterion of the effectiveness of targeted therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Modern Oncology, 2015, 17 (1): 19-24.
- Semiglazova T, Gershanovich M. The efficacy of Capecitabine (Xeloda) in Antracyclin-refractory and Antracyclin and Docetaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol, 2002, 21 (2061): 164.
- Семиглазова Т.Ю., Клюге В.А., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Ткаченко Е.В., Донских Р.В., Семиглазов В.Ф. Новые возможности улучшения продолжительности и качества жизни: эрибулин в лечении больных диссеминированным раком молочнои? железы. Современная онкология, 2016, 18 (2): 29-35./ Semiglazova TY, Klyuge VA, Semiglazov VV, Krivorotko PV, Dashyan GA, Paltuev RM, Tkachenko EV, Donskikh RV, Semiglazov VF. New possibilities for improving the duration and quality of life: Erybulin in the treatment of patients with disseminated breast cancer. Modern oncology, 2016, 18 (2): 29-35.
- Chuang E, Wiener N, Christos P et al. Phase I trial of ixabepilone plus pegylated liposomal doxorubicin in patients with adenocarcinoma of breast or ovary. Annals of Oncology, 2010, 21 (10): 2075–2080.
- Perez EA, Patel T, and Moreno-Aspitia A. Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative (triple-negative) breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 121 (2): 261–271.
- Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (20): 3256–3263.
- Jassem J, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III studies. Breast, 2012, 21 (1): 89– 94.
- Smith JW, Vukelja SJ, Rabe AC et al. Final results of a phase II randomized trial of weekly or every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer (MBC). in Proceedings of the Breast Cancer Symposium, 2010, Abstract 268.
- Moulder S, Li H, Wang M, et al. A phase II trial of trastuzumab plus weekly ixabepilone and carboplatin in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Breast Cancer Research and Treatment, 2010, 119 (3): 663–671.
- American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society; 2016.
Материал подготовлен НОИМТОиР: клинический ординатор отделения химиотерапии и инновационных технологий Екатерина А. Коробейникова.
Устойчивость к химиотерапии является основным препятствием для эффективного лечения многих типов опухолей. Хотя многие противораковые терапии могут влиять на рост опухоли, в большинстве случаев эффект длится недолго. Следовательно, существует значительная потребность в новых агентах с низкой восприимчивостью к общепринятым механизмам резистентности к лекарственным средствам, чтобы улучшить показатели ответа и потенциально увеличить выживаемость. Примерно 30% женщин, диагностированных с ранней стадией заболевания, в свою очередь, продвигаются к метастатическому раку молочной железы, для которых терапевтические варианты ограничены. Текущие рекомендации для первой линии химиотерапии включают схемы на основе антрациклинов и таксаны (паклитаксел и доцетаксел). Обычно они дают ответы от 30 до 70%, но ответы часто не являются долговечными, а время прогрессирует от 6 до 10 месяцев. Пациентам с прогрессированием или резистентностью могут назначаться капецитабин, гемцитабин, винорелбин, паклитаксел, связанный с альбумином, или иксабепилон, тогда как другие препараты оцениваются. Частота ответов в этой настройке, как правило, низкая (от 20 до 30%); средняя продолжительность ответов составляет 6 месяцев (22,8%); медиана PFS составляла 8 месяцев. Второй проспективно определенный анализ подгруппы в исследовании III фазы оценил комбинированный режим у пациентов с антрациклино-предварительно обработанным или антрациклинорезистентным MBC, у опухолей которого был отрицательный эстрогеновый рецептор [95]. Ixabepilone plus capecitabine приводил к медианной PFS в 4,4 месяца (95% ДИ, 4,1-5,6) против 2,8 месяцев (95% ДИ, от 2,1 до 3,4) только с капецитабином и в трехкратном увеличении ОРП (30% против 10% ). Эти данные показывают, что ixabepilone в сочетании с капецитабином может быть эффективным для лечения различных групп пациентов с MBC с плохим прогнозом и ограниченными вариантами лечения.
Ixabepilone связан с обычно управляемым профилем безопасности. Токсичность, связанная с одноагентной терапией ixabepilone, обычно имеет низкую степень и сравнима с токсичностью других цитотоксических агентов, обычно используемых для рака молочной железы. В четырех исследованиях, представленных в настоящем обзоре, наиболее распространенной гематологической токсичностью была миелосупрессия, прежде всего нейтропения. Степень 3/4 нейтропении наблюдается у 53% пациентов, устойчивых к таксанам, и у 54% тех, кто устойчив к антрациклинам, таксанам и капецитабину. Лейкопения 3/4 степени наблюдалась у 2% пациентов, устойчивых к таксану, и у 49% пациентов, устойчивых к таксану, устойчивым к антрациклину и капецитабину. Фебрильная нейтропения была редкой [88,89]. Как и другие ингибиторы микротрубочек, нейропатия была одним из наиболее частых побочных эффектов, связанных с иксабепинолом. Обычно это было от легкой до умеренной степени тяжести и обычно разрешалось после корректировки дозы. Периферическая сенсорная невропатия была наиболее частым побочным эффектом лечения 3/4 (12-14%). Эта токсичность обычно обратима, с разрешением до 1-го или базового уровня в течение нескольких недель у подавляющего большинства пациентов. Частота и тяжесть этой токсичности с ixabepilone были сопоставимы с частотой, наблюдаемой с другими ингибиторами микротрубочек (от 2 до 32%) 98. Сочетание ixabepilone и capecitabine хорошо переносилось с минимально перекрывающимися токсичностью. Помимо периферической невропатии не наблюдалось ухудшения связанных с капецитабином токсичности (например, синдром руки-стопы, усталость и рвота) с комбинированным режимом.
В то время как ixabepilone оценивается в сочетании с другими препаратами, в настоящее время тестируются новые препараты и могут стать стандартными процедурами в этой настройке MBC. Изученный альбумин паклитаксел (nab-paclitaxel) был изучен в исследовании II фазы еженедельного паклитаксела, связанного с альбумином, для пациентов с MBC, которые были предварительно обработаны таксанами. Частота ответов составляла 14% и 16% для когорт 100 мг / м2 и 125 мг / м2 соответственно; дополнительные 12% и 21% пациентов, соответственно, имели стабильное заболевание с приемлемым профилем токсичности [100].
Ларотаксел является полусинтетическим таксоидом, который показал доклиническую и клиническую активность против таксанорезистентного MBC и обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. В исследовании ларотаксела в комбинации с трастузумабом у пациентов с HER2-положительным MBC 42,3% подтвержденных частичных ответов были достигнуты с управляемой токсичностью [101]. Другим таксоидом, который в настоящее время оценивается в таксано-резистентных опухолях, является кабазитаксел. Хотя кабазитаксел не оценивался при раке молочной железы, результаты по раку простаты III фазы доступны [102].
Ингибиторы полимера (ADP рибозы) полимеразы представляют собой одну группу препаратов с большим потенциалом в резистентном раке молочной железы, особенно с тройным отрицательным и BRCA-дефицитным раком молочной железы. Исследование фазы II olaparib в подтвержденных носителях BRCA1 / BRCA2 с повышенным рефрактерным раком молочной железы показало ORR 38% [103]. Другие оцененные ингибиторы поли (ADP рибозы) полимеразы включают veliparib в сочетании с темозоламидом, результаты которого будут доступны в ближайшем будущем [104].
Сопротивление лекарственным средствам (первичное или приобретенное) является основной причиной неудачи лечения у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно с MBC. Пациенты с продвинутым или MBC обычно развивают устойчивость к химиотерапии и даже биологическую терапию, такую как трастузумаб, оставляя несколько эффективных вариантов лечения. Возникновение заболевания МЛУ у многих пациентов с прогрессирующим раком молочной железы из-за избыточной экспрессии носителей изотипа III-III-тубулина, таких как P-gp, требует новых подходов. Следовательно, существует значительная потребность в новых агентах, которые эффективны в лекарственно-устойчивых опухолях с механизмами действия, которые отличаются от доступных химиотерапевтических средств.
Анастатический ixabepilone эпотилона B демонстрирует значительную противоопухолевую активность против множества опухолевых клеток с первичной или приобретенной лекарственной устойчивостью, включая MDR. Иксабепилон менее восприимчив к общим механизмам резистентности к лекарственным средствам, особенно мутантам тубулина, по сравнению с таксанами и другой традиционной химиотерапией. Клинические испытания демонстрируют, что один-агент ixabepilone может быть активен у пациентов с MBC с высокоомным или тугоплавким заболеванием, у которых значительная опухолевая нагрузка. Противоопухолевая активность наблюдалась у пациентов, у которых была обширная предшествующая терапия антрациклинами, таксанами и / или капецитабином. Токсичность Ixabepilone была управляемой и сопоставимой с другими часто используемыми химиотерапиями для MBC. В комбинированных режимах ixabepilone plus capecitabine приводил к большей активности по сравнению с одним только капецитабином в устойчивой к таксану популяции без существенного увеличения токсичности. Ixabepilone был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования в сочетании с капецитабином для лечения локально распространенного рака молочной железы или MBC после отказа антрациклина и таксана и в качестве монотерапии после отказа антрациклина, таксана, и капецитабин. В предыдущей публикации было показано, что соотношение затрат и эффективности может быть выше для добавления лечения ixabepilone к капецитабину [105].
В настоящее время оценивается потенциал ixabepilone у пациентов с ранней стадией рака молочной железы. Учитывая клиническое влияние лекарственной устойчивости при раке молочной железы и других злокачественных новообразованиях, новые агенты явно необходимы с дифференциальной чувствительностью к различным механизмам устойчивости к опухолям по сравнению со стандартными химиотерапевтическими препаратами. Увеличение применения фармакогеномики может также позволить идентифицировать пациентов с повышенным риском резистентности к лекарственным средствам, а также тех, кто, скорее всего, выиграет от лечения.
ABC: кассета, связывающая ATP; CI: доверительный интервал; HER2: рецептор-фактор человеческого эпидермального роста-2; MBC: метастатический рак молочной железы; MDR: множественная лекарственная устойчивость; MRP1: белок-1 с множественной лекарственной устойчивостью; ORR: общий коэффициент ответа; ПЦР: полимеразная цепная реакция; PFS: выживаемость без прогрессирования; P-gp: P-гликопротеин; RT: обратная транскрипция.
Автор получает исследовательские гранты от Bristol Myers.
Икземпра/Ixempra (иксабепилон/ixabepilone) является химиотерапевтическим препаратом. В 2007 году Икземпра была одобрена к применению для лечения рака молочной железы с метастазами (метастатический, 4 стадия заболевания).
Это один из вариантов химиотерапии метастатического рака молочной железы, который используется в случае развития резистентности опухоли к другим химиотерапевтическим препаратам. В отличие от других препаратов химиотерапии, Икземпра на протяжении длительного срока сохраняет свою эффективность.
Икземпра может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с Кселодой.
Икземпра: показания к применению
Препарат показан для лечения местно-распространённого (неоперабельного) рака молочной железы (присутствует поражение кожи молочной железы, мягких тканей грудной клетки, или выявляются метастазы в лимфатические узлы подмышечной области), а также для лечения метастатического рака молочной железы (имеются отдаленные метастазы, например, вторичный опухолевого роста в легких).
Икземпра назначается в первую очередь пациентам, у которых метастазы устойчивы к антрациклинам (доксорубицин, эпирубицин), таксанам (паклитаксел) и Кселоде (капецитабин).
Как это работает
Икземпра является представителем нового класса противоопухолевых препаратов—эпотилонов. Он работает как антимикротрубочковый агент. То есть лекарство прикрепляется к микротрубочкам (клеточный компонент), дестабилизируя их работу, что нарушается процесс деления клетки. А это, в свою очередь, замедляет рост вторичных опухолей.
Как проводится лечение
Икземпра применяется либо в монорежиме (монохимиотерапия, химиотерапия одним препаратом), либо сочетается с пероральным приемом препарата Кселода/Xeloda. Исследование, проведенное в 2017 году, показало, что комбинация Икземпра плюс Кселода показывает лучшую выживаемость у пациентов с метастатическим раком молочной железы, по сравнению с применением Кселоды в монорежиме.
Икземпра обычно вводится один раз в три недели, сама процедура занимает около 3 часов. Перед инфузией (за 3 часа) вам необходимо будет принять лекарство, снижающие вероятность возникновения аллергической реакции.
Какая доза препарата будет вам назначена, зависит от многих факторов, включая ваш рост и вес, проблемы со здоровьем и тип рака, который лечат.
В период лечения проводиться постоянный мониторинг ответа опухоли на проводимую терапию. Необходимо будет периодически сдавать клинический анализ крови и биохимию.
Статья по теме: Как проводится химиотерапия при раке молочной железы. Тайминг, схемы и многое другое
Побочные эффекты
Как и любой препарат химиотерапии, применение Икземпра чревато развитием побочных эффектов. Чаще всего наблюдаются следующие неблагоприятные проявления:
- Тошнота и рвота
- Постоянная Усталость
- Потеря аппетита
- Выпадение волос
- Изменения ногтевой пластины
- Высокая температура тела
- Анемия (низкий гемоглобин)
- Тромбоцитопения (мало тромбоцитов)
- Головная боль
- Мышечная боль и боль в суставах
- Диарея или запор
- Боль в животе
- Мукозит (эритематозные и эрозивно-язвенные поражения слизистой рта, желудка и кишечника)
- Палмарно-плантарной синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия)
- Периферическая невропатия (онемение и боль в руках и ногах).
Если Икземпра применяется вскоре после того, как пациент получил лучевую терапию, также есть вероятность развития часто пропускаемого осложнения — радиационного ожога.
Несмотря на то, что перед введением препарата проводятся мероприятия по снижению вероятности аллергической реакцией, порой этого избежать не удаётся. Зуд, крапивница, сыпь и покраснение лица, а также учащенное сердцебиение, одышка и отек лица—основные проявления аллергической реакции..
Лечение также может осложниться развитием нейтропении. Состояние, при котором резко снижаются лейкоциты, что увеличивает восприимчивость к инфекциям.
Сообщите своему врачу, если у вас в период приёма Икземпра поднялась температура выше 38 градусов, появились озноб или боль, или вы заметили покраснение и припухлость в области инъекции.
Противопоказания и взаимодействия
Ни в коем случае не следует принимать Икземпра в следующих ситуациях:
- У вас плохая функция печени/проблемы с печенью
- Низкий уровень лейкоцитов, ниже 1500 клеток/мм3
- Тромбоциты
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Икземпра, эпотилоны, антрациклин-таксанрезистентность, иксабепилон, metastatic breast cancer, anthracycline- and/or taxane-resistance, ixabepilone
Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) продолжает оставаться неизлечимым заболеванием и в настоящее время рассматривается как хронический процесс, требующий длительного лечения с периодической заменой одних видов терапии на другие. По данным метаанализа 75 рандомизированных клинических исследований III фазы, опубликованных в 1998–2007 гг., медиана общей выживаемости (ОВ) больных мРМЖ от начала химиотерапии (ХТ) первой линии составляет 20,7 месяца; от начала гормонотерапии первой линии – 31,1 месяца [1], то есть более половины пациенток погибают в срок до 3 лет от момента выявления метастазов.
Антрациклины и таксаны являются основой лечения РМЖ. Они широко используются в адъювантных программах, а также в первой линии ХТ метастатической формы болезни, однако лечебная тактика при дальнейшем прогрессировании до настоящего времени четко не определена (особенно это касается гормононезависимых и HER-2-негативных подвариантов).
- истинную (первичную) резистентность, при которой наилучшим ответом на терапию является прогрессирование (нередко к первично-резистентным случаям относят также прогрессирование на самом лечении или в срок до 3 месяцев от последнего введения препарата независимо от наилучшего ответа);
- приобретенную (вторичную) резистентность, то есть прогрессирование после полной или частичной регрессии или стабилизации.
Антрациклины (ингибиторы топоизомеразы II) нарушают процессы репликации и репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что приводит к апоптозу опухолевых клеток, опосредованному геном супрессии опухолей р53 и каспазными механизмами. Кроме того, антрациклины индуцируют апоптоз путем активации окислительных процессов и формирования свободных радикалов.
- P-гликопротеин (P-gp), кодируемый геном MDR1;
- белок множественной лекарственной устойчивости 1 (multidrug-resistance-associated protein 1 – MRP1);
- белок резистентности РМЖ (breast cancer resistance protein – BRCP), кодируемый геном MXR [11, 12].
Основной представитель семейства АВС – Р-гликопротеин – осуществляет АТФ-зависимый транспорт токсических веществ, включая цитостатики и их метаболиты, через клеточную мембрану. Гиперэкспрессия Р-гликопротеина (или гена MDR1) приводит к усиленному выведению препарата из клетки с помощью Р-гликопротеиновой помпы и снижению концентрации цитостатика в самой клетке, обеспечивая устойчивость и к антрациклинам, и к таксанам [13, 14, 15].
Антрациклинрезистентность может быть также связана с гиперэкспрессией BCRP, активацией антиоксидантных защитных механизмов, мутациями топоизомеразы II, а также гиперэкспрессией связанных с транскрипцией механизмов репарации ДНК или нарушениями апоптотического сигнального пути [16, 17, 18, 19, 20].
Одним из важнейших вопросов планирования лечебной тактики при РМЖ является выбор между комбинацией цитостатиков и монотерапией. В адъювантных режимах полихимиотерапия более эффективна, однако в отношении метастатической формы болезни ответ не столь очевиден. Показано, что комбинации обеспечивают большую частоту объективного ответа, однако не имеют преимуществ по продолжительности жизни [25, 26, 27], по крайней мере начиная со второй линии лечения.
Исследования по ХТ антрациклин-таксанрезистентного мРМЖ подтвердили сложившееся мнение. Комбинация гемцитабина с винорелбином превосходила монотерапию винорелбином по частоте объективного ответа (36% и 26% соответственно, p = 0,093) и медиане выживаемости без прогрессирования (медианы времени до прогрессирования (ВДП) 6,0 месяцев против 4,0 месяцев, отношение рисков (ОР) 0,66, p = 0,002), однако медианы ОВ были одинаковыми (16,4 месяца и 15,9 месяца соответственно, ОР 1,04, p = 0,804) [28]. У пациенток комбинированной группы отмечалась большая гематологическая токсичность (частота нейтропении 3–4-й степени составила 44% и 61% соответственно, р = 0,0074), и этот факт необходимо учитывать при выборе лечебной тактики.
Сравнение комбинации гемцитабина и винорелбина с последовательным применением этих препаратов у данной категории пациенток [29] также продемонстрировало двукратное увеличение частоты ответа в первой группе (26% против 12,5%, p = 0,106), однако время до неудачи лечения и продолжительность жизни были одинаковыми (медианы ОВ 10,6 месяца и 8,9 месяца соответственно, p = 0,434). К сожалению, у больных с первичной антрациклин- и таксанрезистентностью эффектов при применении гемцитабина с винорелбином не зарегистрировано, а медиана ВДП составила всего 1,4 месяца [30]. Возможно, индивидуализировать лечебную тактику помогут полученные недавно данные о предиктивном значении определяемого иммуногистохимически подтипа РМЖ в отношении эффективности комбинации гемцитабина с карбоплатином у интенсивно предлеченных пациенток [31].
В целом после обсуждения имеющихся на сегодняшний день данных на VI Европейской конференции по лечению РМЖ (6th European Breast Cancer Conference) при метастатической форме болезни предпочтение было отдано последовательному использованию цитостатиков в монорежимах [32]. Эта стратегия рекомендована при отсутствии признаков быстрого прогрессирования и угрожающих жизни висцеральных метастазов.
Наиболее часто для терапии предлеченного антрациклинами и таксанами мРМЖ применяется капецитабин, который обеспечивает от 19 до 28% объективных ответов и позволяет достичь контроля роста опухоли в 57–63% случаев. Медиана ВДП колеблется от 3,0 до 4,6 месяца, медиана ОВ – от 10,4 до 15,2 месяца [33, 34, 35, 36, 37, 38]. Гемцитабин после антрациклинов и таксанов продемонстрировал от 12 до 30% объективных ответов с медианой ВДП 2,2 месяца [39], винорелбин оказался эффективен в 25% случаев, медиана ВДП составила 6,0 месяцев [40].
Механизм действия эпотилонов. По своему происхождению природные эпотилоны А и В относятся к антибиотикам группы макролидов и представляют собой новый класс антимикротрубочковых агентов. В отличие от таксанов эпотилоны блокируют полимеризацию тубулина, что в результате также приводит к стабилизации микротрубочек и остановке митоза с последующим апоптозом и гибелью опухолевой клетки [43]. В доклинических исследованиях препараты нового класса продемонстрировали высокую активность в отношении различных клеточных линий и перевиваемых опухолей [44]. Важнейшей особенностью эпотилонов является их эффективность при наличии нарушений, которые вызывают развитие множественной лекарственной устойчивости, включая резистентность к антрациклинам и таксанам [45].
На сегодняшний день в клинической практике широко применяется только иксабепилон – полусинтетический аналог эпотилона В второго поколения. Несмотря на некоторую схожесть механизма действия с таксанами, иксабепилон сохраняет активность против таксанрезистентных опухолей [46, 47], так как взаимодействует с микротрубочками при наличии мутаций бета-тубулина или гиперэкспрессии бета-тубулина III типа [48, 49]. Кроме того, иксабепилон не является субстратом для Р-гликопротеиновой помпы и сохраняет эффективность при гиперэкспрессии Р-гликопротеина, а также высокой экспрессии MDR1 и MRP1 матричной рибонуклеиновой кислоты [48, 49].
Клинические исследования иксабепилона при антрациклин- и/или таксанрезистентном мРМЖ (II фаза). При прогрессировании РМЖ после применения антрациклинов эффективность монотерапии иксабепилоном составила 57%, контроль роста опухоли (объективный ответ + стабилизация) достиг 83%, медиана ВДП – 5,5 месяца [50]. В другой подгруппе больных антрациклинрезистентным мРМЖ (а 17% пациенток адъювантно получали еще и таксаны) частота объективного ответа на иксабепилон достигла 41,5%; медиана длительности ответа составила 8,2 месяца, медиана ОВ – 22 месяца [51]. У больных с местнораспространенным или метастатическим таксанрезистентным РМЖ эффективность иксабепилона колебалась от 12 до 22% (включая 3% полных регрессий), контроль роста опухоли достигал 53–58%, медиана ОВ – 7,9 месяца [52, 53]. Необходимо отметить, что контингент больных в этих программах был достаточно тяжелым: большинство (84–85%) имели висцеральные метастазы, до 77% – поражение 2 и более органов, до 86% ранее получили 2 и более режима ХТ, в одном из исследований у 73% пациенток прогрессирование было зарегистрировано в течение 1 месяца от последнего введения таксана.
Основными видами токсичности были периферическая нейропатия и нейтропения, частота нейтропении 3–4-й степени составила 54–58%, однако фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения регистрировались редко [50, 51, 52, 53]. Периферическая нейропатия является кумулятивным и дозолимитирующим нежелательным явлением, при введении препарата 1 раз в 3 недели она регистрировалась в основном после 4-го курса и носила обратимый характер. Частота сенсорной нейропатии 3-й степени в приведенных выше исследованиях колебалась от 0 до 20%, моторной нейропатии – от 0 до 4–5%.
Комбинация иксабепилона и капецитабина в терапии РМЖ, резистентного к антрациклинам и таксанам. Монотерапия капецитабином является вариантом выбора для мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами, однако в ряде клинических ситуаций (при быстром прогрессировании, симптомном течении заболевания, наличии массивных висцеральных метастазов) комбинированные режимы имеют определенные преимущества. Именно поэтому в нескольких исследованиях II–III фазы оценили эффективность и переносимость комбинации капецитабина с иксабепилоном при антрациклин-таксанрезистентном мРМЖ.
Основой для создания этой комбинации послужили экспериментальные данные, согласно которым препараты, стабилизирующие микротрубочки (в том числе иксабепилон), повышают экспрессию тимидинфосфорилазы, что приводит к синергизму с капецитабином [54, 55]. Эти сведения были подтверждены в процессе проведения I фазы клинических испытаний [56]. Во второй фазе комбинация искабепилона с капецитабином продемонстрировала обнадеживающую эффективность при мРМЖ после таксанов и антрациклинов с частотой объективного ответа 30% и контролем роста опухоли 62% [57].
На последнем этапе в двух больших рандомизированных исследованиях III фазы (основное – СА163-046 и подтверждающее – СА163-048) сравнили комбинацию иксабепилона с капецитабином и капецитабин в монорежиме у больных мРМЖ с прогрессированием после антрациклинов и таксанов. Оба исследования имели одинаковый дизайн, больные комбинированной группы получали иксабепилон по 40 мг/м² в/в в течение 3 часов в первый день и капецитабин по 2000 мг/м²/сут с 1-го по 14-й день каждые 3 недели, в контрольной группе назначали капецитабин в большей дозе (по 2500 мг/м²/сут с 1-го по 14-й день каждые 3 недели).
В основном исследовании CA163-046 (n = 752) использованы жесткие критерии установления химиорезистентности, в качестве первичной конечной точки принята выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни [58]. Главной целью подтверждающего исследования CA163-048 (n = 1221) была ОВ [59]. В обеих программах сравниваемые группы были абсолютно сбалансированными по основным характеристикам, включая возраст, общее состояние, предшествующее лечение, а также вид резистентности (первичная или приобретенная) и рецепторный статус опухоли.
Читайте также: