Химиотерапия при нейроэндокринной карциномы

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Одна из наиболее часто встречающихся опухолей диффузной нейроэндокринной системы!
Опухоль секретирует:

серотонин
брадикинин
5-гидрокситриптофан
простагландины
ВИП
гистамин

Это приводит к развитию карциноидного синдрома.

Проявления:

приливы (63-94%). Внезапное появление глубокой красной или фиолетовой эритемы верхней части туловища, в основном лица и шеи. Сопровождается неприятным ощущением тепла, слезотечением, зудом, отеком лица и конъюнктивитом, саливацией и потоотделением, ощущением пульсации.
диарея (68-84%)
бронхоспазм (3-19%)
одышка (3-19%)
телеангиэктазии (25%)
изменения сердца (11-53%)
пеллагроподобный синдром с гиперкератозом и пигментацией (2-6%)
поражение сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера)выявляется более чем у 50% больных.

Синдром обусловлен развитием фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца с поражением клапанов.
Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.

Может возникать спонтанно или провоцироваться стрессами, алкоголем, некоторой пищей (например, сыром), инъекциями катехоламинов.
Первоначальные приступы длятся 2-5 минут, а в дальнейшем их продолжительность может увеличиваться до нескольких часов.
Кризы чаще возникают при суточной экскреции 5-ГИУК более 200 мг и провоцируются стрессами, наркозом, биопсией или операцией, химиотерапией, давая высокую летальность.

Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (доброкачественная).
Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома (низкой степени злокачественности).
Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная).
Смешанная экзокринная и эндокринная карцинома.
Опухолевоподобное поражение.

низкий пролиферативный потенциал
способность секретировать различные биологические вещества
низкая чувствительность к химиотерапии.

К ним относятся различные карциноиды передней, средней и задней кишки, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы.

высокозлокачественные опухоли с высоким пролиферативным потенциалом
чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии.

К ним относится мелкоклеточный рак легкого и других органов.

к ним относятся различные опухоли поджелудочной железы (кроме карциноидов)
чувствительность к химиотерапии данных опухолей умеренная.

Верхние (2-9%) (передняя кишка): опухоли дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы. Характерна низкая секреция серотонина, повышенная – гистамина и различных гормонов, атипичное течение карциноидного синдрома, частое метастазирование в кости.
Средние (75-87%) (средняя кишка): опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки. Гиперсекреция серотонина и других вазоактивных субстанций, карциноидный синдром.
Нижние (1-8%) (задняя кишка): опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки. Карциноидный синдром не характерен, частое метастазирование в печень.

Гормонально-активные опухоли – характерна гиперсекреция гормонов. Клинические симптомы позволяют осуществить раннюю диагностику.
Гормонально-неактивные опухоли(нет симптомов гиперсекреции гормонов) – до 50% нейроэндокринных опухолей. Клинически проявляются при большой опухолевой массе – на этом этапе опухоль метастазирует, а также может проявляться симптомами сдавления кишки.

Определение уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест – измерение экскреции 5-ГИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) в суточной моче. Однако данный анализ может давать ложноположительные результаты в зависимости от характера употребляемой больными пищи (цитрусовые, бананы, ананасы, киви, орехи).
Определение уровня хромогранина А в крови (повышение уровня хромогранина А наблюдают у 87-99% больных), норма - менее 4,5 ммоль/л. Этот плазменный маркер является самым достоверным при НЭО.
Определение уровня экскреции нейронспецифической енолазы в крови.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

рентгенография органов грудной клетки
рентгенография пищевода и желудка
ирригоскопия

ЭГДС
ректороманоскопия
колоноскопия
бронхоскопия

УЗИ
Ультразвуковая допплерография сосудов
Эндосонография
Интраоперационное УЗИ
Лапароскопическое УЗИ

Сцинтиграфия костей скелета
Сцинтиграфия с Октреотидом, меченным 111 In

НЭО на поверхности клеток имеют рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах. В связи с этим в последние годы для определения локализации опухоли и метастазов используется радиоизотопный метод с меченным 111 In Октреотидом. Введенный внутривенно Октреотид, 111 In через 24-48 ч. определяется на соматостатиновых рецепторах и позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль, а также определить возможность применения аналогов соматостатина для лечения.

Метод с применением Октреотида, 111 In обладает чувствительностью 87%, специфичностью 75% и частотой совпадения диагнозов 87%.

Лечение

Хирургическое лечение
Основной метод лечения НЭО – хирургический. Возможные варианты оперативного вмешательства определяют по локализации опухоли, наличию или отсутствию метастазов и осложнений опухолевого процесса. Однако контроль симптомов при хирургическом лечении достигается не всегда!

Немедикаментозное лечение
Контроль за проявлениями карциноидного синдрома: исключение стрессов, алкоголя, соблюдение диеты.

Биотерапия:

синтетические аналоги соматостатина: раствор для инъекций Октреотид и лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия Октреотид-депо.
интерферон-?, пролонгированная форма ИНФ-? (PEG-интерферон).

монохимиотерапия: стрептозоцин, доксирубицин, фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин.
ПХТ: сочетания стрептозоцина, фторурацила и доксирубицина, цисплатина с этопозидом.

гипотензивные препараты
антигистаминные препараты
диуретики
бронходилататоры
антидиарейные препараты.

Препарат оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов, экскретируемых при випомах в 89%, при глюкоганомах в 75%, при инсулиномах в 65%.
После применения Октреотида-депо при разных НЭО диарея прекращается у 40-60% больных.
При ВИПомах Октреотид-депо полностью прекращает диарею в 38%случаев, еще у 38% больных значительно её уменьшает.
Улучшает общее состояние в 75-85% случаев.
Октреотид-депо контролирует гипогликемию при инсулиномах, некролитические кожные повреждения при глюкоганомах, что значительно улучшает качество жизни пациентов.

При карциноидных опухолях применение Октреотида-депо может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение Октреотида-депо приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

При глюкагономах применение Октреотида-депо в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. У больных, страдающих диареей, Октреотид-депо вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении Октреотида-депо часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона Октреотид-депо, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.

У больных с инсулиномами Октреотид-депо уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октреотид-депо уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.

Обнаружено, что применение Октреотида-депо в дозах 30 мг и выше оказывает антипролиферативный эффект, связанный с прямым цитотоксическим действием препарата на опухоль при взаимодействии с соматостатиновыми рецепторами, а также с угнетением образования сосудов, питающих опухоль.

При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели.
Подкожное введение Октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения Октреотида-депо.
Для больных, не получавших ранее Октреотид подкожно, рекомендуется начинать лечение именно с подкожного введения Октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут. в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.
В случае, когда терапия Октреотидом-депо в течение 3 мес. обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Октреотида-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели.
В тех случаях, когда после 3 мес. лечения Октреотидом-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
На фоне лечения Октреотидом-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное подкожное введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Октреотидом-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес. лечения.

Октреотид-депо – препарат первой линии для монотерапии или комбинированной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы, эффективно купирующий гормональные синдромы за счет подавления гиперсекреции гормонов этими опухолями, повышая качество жизни и выживаемость больных.

Нейроэндокринные опухоли

Происхождение этих опухолей относится к АПУД-системе, представленной эндокринными клетками, широко распространенными в различных органах и тканях человека.

Ее клетки (апудоциты) относятся к дериватам нейроэктодермы и вырабатывают различные биогенные амины и полипептиды, обладающие функциями гормонов.

Поскольку большинство нейроэндокринных опухолей являются гормонально-активными, в клинической картине превалируют изменения, связанные с гиперпродукцией того или иного гормона либо биогенного амина. Однако имеются и негормонопродуцирующие нейроэндокринные опухоли.

К нейроэндокринным опухолям относятся также множественные эндокринные неоплазии (МЭН) — группа аутосомно-доминантных опухолевых синдромов. Различают два типа: I и II. МЭН I включает следующие поражения: аденома гипофиза, опухоли из островковых клеток, гиперплазия паращитовидных желез. МЭН II — медуллярный рак щитовидной железы, двусторонняя феохромоцитома, гиперплазия щитовидных желез, множественные ганглионевромы слизистых оболочек (губ, языка, век), иногда синдром Кушинга.

Наиболее часто встречаются нейроэндокринные опухоли, которые локализуются в колоректальной области и тонкой кишке. Доказано, что нейроэндокринные опухоли содержат большое количество серотонина, основным метаболитом которого является 5-гидроксиндолилуксусная кислота.

Клиническая картина этих гормонально-активных нейроэндокринных опухолей связана с повышением содержания серотонина и характеризуется диареей, покраснением лица, вазомоторными реакциями, гипертензией, бронхоспазмами, отеками, обмороками (карциноидный синдром). К нейроэндокринным опухолям ЖКТ относятся такие редкие опухоли, как глюкагонома, гастринома, инсулинома, ВИПомаидр. Для гастрином характерны гастриты, диарея, язвы ЖКТ, синдром Золлингера-Эллисона. При инсулиноме отмечается гипогликемия с соответствующей ей клинической картиной. Синдром Вернера-Моррисона при ВИПоме проявляется диареей (до 5 л в день), гипокалиемией, ахлоргидрией. Более редко встречаются глюкагонома, соматостатинома, опухоль, продуцирующая гормон роста.

По классификации ВОЗ (2000), нейроэндокринные опухоли по степени дифференцировки разделены на пять больших категорий:

1) высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
2) высокодифференцированная эндокринная карцинома;
3) низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная);
4) смешанная экзокринная эндокринная опухоль;
5) редкие нейроэндокриноподобные поражения.

Для диагностики и выбора метода лечения в опухоли определяют иммуногистохимически панэндокринные маркеры — хромогранин А, синаптофизин и нейронспецифическую энолазу (NSE), а также оценивают пролиферативную активность по маркеру пролиферации Ki-67, в сыворотке крови определяют хромогранин А, в моче — уровень 5-гидроксииндолилуксусной кислоты. Уровень рецепторов октреотида оценивают с помощью сканирования с меченым октреотидом (Индий In-111 пентетреотид).

Основным методом лечения этих опухолей считается хирургический, однако большинство больных к моменту постановки диагноза имеют отдаленные метастазы. Тем не менее при наличии резектабельных метастазов в печени в первую очередь должен рассматриваться вопрос о возможности выполнения паллиативной операции.

В случае множественного поражения обеих долей обычно проводится эмболизация либо химиоэмболизация (с доксорубицином, реже — смитомицином или цисплатином) печеночной артерии. Кратковременного (3-12 мес.) значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома после выполнения этой процедуры обычно удается достичь у большинства больных. Циторедуктивные процедуры могут включать также высокочастотную абляцию. За рубежом изучается опухолево-направленное радиоактивное лечение на базе аналогов соматостатина.

Злокачественные нейроэндокринные опухоли в ряде случаев характеризуются относительно медленным ростом; моментом же, определяющим тяжесть состояния и представляющим непосредственную угрозу жизни, является активная продукция гормонов с соответствующими метаболическими нарушениями.

Погибает 1/3 пациентов с карциноидным синдромом от вызываемой им сердечной недостаточности. У этих больных применение аналогов соматостатина, в частности октреотида (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо) и ланреотида, служит одним из важнейших компонентов комплексного лечения, позволяя полностью снять тягостную симптоматику в 30-75% случаев. Частичные ремиссии регистрируются у 10-20% больных, стабилизация в течение 8-16 мес. — у 50%. В последнее время появились сообщения и об антипролиферативном действии высоких доз пролонгированного октреотида. Для лечения нейроэндокринных опухолей используется также ИФН-а, позволяющий в 15% случаев добиться регрессии опухоли.

На сегодняшний день у этих больных используются пролонгированные аналоги соматостатина (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо, ланреотид) и ИФН-а (ПЭГ-интерферон). Общая выживаемость больных со злокачественными карциноидами и карциноидным синдромом увеличилась с 2 до 9 лет и более.

Помимо симптоматического эффекта Сандостатин ЛАР также обладает противоопухолевой активностью в дозе 30 мг 1 раз в 28 дней, поэтому его можно назначить и пациентам без клинических проявлений, чтобы предотвратить рост опухоли. Согласно исследованию PROMID, Сандостатин ЛАР в 3 раза увеличивает время до прогрессирования у пациентов с высокодифференцированными НЭО кишечника (как с функционирующими, так и нефункционирующими опухолями).

Алгоритм выбора терапии при невозможности хирургического лечения у больных с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями представлен на схеме. При нейроэндокринных опухолях изучаются таксаны, иринотекан, темозоломид, араноза, капецитабин, а также таргетные препараты: бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, эверолимус и новый аналог соматостатина SOM 230.

Октреотид (Сандостатин) — 50-500 мкг п/к 3 раза в сутки (доза подбирается индивидуально). Депонированная форма октреотида (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо, ланреотид): для больных, получавших ранее октреотид, рекомендуемая начальная доза Сандостатина ЛАР 20 мг в/м каждые 28 дней.

Лечение октреотидом продолжается в эффективной дозе еще 2 нед. после инъекции Сандостатина ЛАР; для больных, ранее не получавших октреотид, лечение начинают с Сандостатина в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 нед. При хорошей переносимости и клиническом эффекте переходят на Сандостатин ЛАР.

Доза Сандостатина ЛАР может регулироваться после 3 мес. лечения: при хорошем контроле симптомов и биологических маркеров доза может быть уменьшена до 10 мг каждые 4 нед, при возврате симптомов дозу повышают до 20 мг; если симптомы контролируются только частично, то доза может быть повышена до 30 мг каждые 4 нед.

Ланреотид — дозы и режимы лечения подбирают индивидуально после оценки ответной реакции. Обычно рекомендуется 60-120 мг в/м каждые 4 нед.

Октреотид-депо, так же как Сандостатин ЛАР, обычно применяют в дозе 20 мг 1 раз в месяц, при необходимости доза может быть увеличена.

Интерферон (ИФН)-а — 3-5 млн ЕД п/к 3 раза в неделю. Доза подбирается индивидуально по переносимости.

Комбинированная химиотерапия

1. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Стрептозоцин — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Интервал между курсами 4 нед.

2. FAOS. Фторурацил — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 75 мг/м2 внутрь в 1-14-й день. Стрептозоцин — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Интервал между курсами 4 нед.

3. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Этопозид — 120 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

4. Карбоплатин — AUC 4-5. Этопозид — 100 мг/м2 в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

5. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Стрептозоцин — 500 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

6. Стрептозоцин — 1 г/м2 в/в в 1-й день. Фторурацил — 600 мг/м2 в/в в 1-й день или 325 мг/м2 в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

7. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Эпирубицин (Фарморубицин) — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Фторурацил — 250 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

8. Темозоломид — 150 мг/м2/сут внутрь 7 дней, перерыв 7 дней. Бевацизумаб — 5 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед. Продолжительность курса 22 нед.

9. Темозоломид — 150 мг/м2/сут внутрь в 1-5-й день. Капецитабин (Кселода) — 2 г/м2/сут внутрь в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Алгоритм выбора лечения при метастатических нейроэндокринных опухолях

Хемодектомы (параганглиомы)

Наиболее часто встречаются хемодектомы шеи (каротидного гломуса, блуждающего нерва) и среднего уха. При хемодектомах выявляется повышенное содержание катехоламинов (норадреналина, адреналина, дофамина) в моче и в опухоли. В 54% случаев хемодектомы гормонально-активны.

Ведущий методом в лечении хемодектом — хирургический. После радикальной операции профилактическая лучевая терапия и химиотерапия (XT) не используются. XT недостаточно эффективна, объективный эффект отмечается не более чему 15-20% больных.

2. Винкристин — 1 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 35 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг в/м во 2-7-й день. Преднизолон — 30 мг/м2 внутрь в 1-8-й день. Интервал между курсами 4 нед.

3. Винкристин — 1 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно во 2-й день. Интервал между курсами 4 нед.

Метастазы из невыявленного первичного очага

Метастазы из невыявленного первичного очага (НПО) имеют около 3-5% больных с зпервые установленным диагнозом злокачественной опухоли. Это гетерогенная группа заболеваний, впервые проявляющихся метастазами и имеющих плохой прогноз.

Наиболее часто таким образом манифестирует рак легкого и поджелудочной железы, несколько реже — колоректальный рак (КРР), рак молочной железы (РМЖ), рак простаты и др. У 15-25% больных первичную опухоль не удается обнаружить при последующей аутопсии.

Медиана выживаемости пациентов с метастазами из НПО, как правило, не превышает 0,5 года, составляя в среднем 3-4 мес. Хотя большинство заболеваний рефрактер-о к системной терапии, современное противоопухолевое лечение, в частности химио- и гормонотерапия, может улучшить выживаемость и некоторая часть больных живет значительно дольше. 1-летняя выживаемость при метастазах из НПО составляет 25%, 5-летняя — 10%.

Диагностический алгоритм у больных с метастазами злокачественной опухоли из НПО включает оценку общего состояния пациента, морфологическую верификацию опухоли, оценку распространенности процесса и поиск первичного очага.

Морфологическому исследованию опухоли отводится основная роль в постановке диагноза. Проводится рутинное гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, при необходимости — электронная микроскопия, а также определяются гормональные рецепторы, по показаниям — HER2 и другие опухолевые маркеры.

Важное значение имеет степень дифференцировки опухоли: для умеренно и высокодифференцированных опухолей необходимо установить эпителиальную или неэпителиальную природу, в группе эпителиальных опухолей определить, аденокарцинома это или плоскоклеточный рак (ПКР). В ряде случаев морфологическое исследование может предположительно установить первичный очаг и наметить направление дальнейшего клинического поиска.

Поражение верхних и средних шейных лимфоузлов, как правило, обусловлено ПКР и опухолями головы и шеи. Значительно реже опухоли головы и шеи могут быть представлены аденокарциномами и анаплазированным раком.

Поражение нижних шейных и надключичных лимфоузлов чаще связано с аденокарциномой. У этих больных впоследствии нередко выявляется рак легкого или ЖКТ. Плоскоклеточный рак с поражением этой же группы лимфоузлов чаще исходит из легкого.

До 40% метастазов аденокарциномы из НПО составляет рак легкого и поджелудочной железы. По 10% аденокарцином приходятся на рак желудка, толстой кишки, печени и желчных путей. Аденокарциномы и недифференцированные карциномы с метастазами в печени и левых надключичных лимфоузлах, как правило, исходят из ЖКТ.

Лечебная тактика при метастазах злокачественной опухоли из НПО зависит от ее морфологического строения, степени распространенности и предполагаемой локализации первичного очага. Основная задача морфологического исследования заключается в выявлении опухолей, лечение или эффективный контроль которых реально возможны (лимфомы, герминогенные, трофобластические и нейроэндокринные опухоли, РМЖ, рак простаты, яичников и др.). Химиотерапия проводится по стандартным схемам в зависимости от гистологии и предполагаемой нозологии.

Плоскоклеточный рак. Если выявлены метастазы ПКР только в одной группе лимфоузлов, возможна длительная выживаемость при адекватной лечебной тактике. Метастазы ПКР в лимфоузлах шеи требуют тщательного исследования верхних дыхательных путей, т.к. у 2-5% больных с опухолями этой локализации заболевание впервые проявляется таким образом. У 10% больных этой группы выявляется билатеральное поражение лимфоузлов.

Пациенты с вовлечением шейных лимфоузлов выше надключичной области должны получать полный курс лучевой терапии на область от основания черепа до ключиц. Как альтернативный вариант можно применять радикальную лимфодиссекцию с последующей лучевой терапией. Лучевая терапия необходима для воздействия на возможные скрытые очаги в области головы и шеи. Выживаемость в этой группе такая же, как у больных с выявленным первичным очагом в области головы и шеи (от 35 до 59%).

Изолированное поражение подмышечных лимфоузлов — это, как правило, рак легкого. Изолированное поражение паховых лимфоузлов встречается редко. Больным этих двух групп показана регионарная лимфодиссекция с последующей лучевой терапией.

При диссеминированном ПКР проводится системная XT по схемам, разработанным для рака головы и шеи и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

ПКР с генерализованным вовлечением лимфоузлов, как правило, сочетается с поражением внутренних органов и практически не поддается лечению.

Аденокарцинома и низкодифференцированная карцинома

У женщин с метастазами аденокарциномы или низкодифференцированного рака обязательна маммография и исследование органов малого таза, а также определение рецепторов гормонов и НЕR2-статуса. Если в результате обследования предполагается первичная опухоль в молочной железе и имеет место поражение подмышечных лимфоузлов, проводят лечение, как при РМЖ II-III стадии: иссечение лимфоузлов с последующей лучевой терапией на молочную железу и подмышечную область; радикальная мастэктомия с последующей лучевой терапией; адъювантная химио- и гормонотерапия.

Женщинам с метастазами аденокарциномы в брюшной полости проводится XT, как при раке яичников (комбинации на основе цисплатина), с включением на определенном этапе адекватной хирургической циторедукции.

У мужчин с метастазами аденокарциномы или низкодифференцированного рака обязательно определение сывороточной фосфатазы, простатспецифического антигена (ПСА), хорионического гонадотропина (ХГ), а-фетопротеина (АФП) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) для исключения рака простаты и герминогенных опухолей. При повышении уровня ПСА проводится гормонотерапия, как при раке простаты. При положительных реакциях на АФП и ХГ проводится лечение, как при герминогенных опухолях.

Если выявлены метастазы низкодифференцированной карциномы в верхних и средних лимфоузлах шеи, проводится лечение, как при опухолях головы и шеи.

При метастазах аденокарциномы и низкодифференцированного рака из НПО применяют химиотерапию на основе цисплатина: ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин), ЕР (этопозид, цисплатин). Эти комбинации дают до 60 % объективных эффектов и до 20 % полных ремиссий. Длительная выживаемость около 13%. Комбинации на основе паклитаксела дают до 45 % объективных эффектов, а комбинации доксорубицина с митомицином С — до 30%.

У 5% больных с метастазами меланомы не удается обнаружить первичную опухоль. При поражении одной группы лимфоузлов заболевание расценивается как II стадия и основным методом лечения служит радикальная лимфаденэктомия. При диссеминированном процессе проводится стандартная системная XT: дакарбазин и комбинации на его основе, производные нитрозомочевины и комбинации с цисплатином.

Нейроэндокринная карцинома

Плоскоклеточный рак CF

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Фторурацил — 1000 мг/м2 в/в капельно 24-часовая инфузия в 1-4-й день.