Her-2 рак мочевого пузыря

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сафиуллин К. Н., Горбань Н. А., Карякин О. Б., Пугачев В. В.

Проведена оценка прогностического значения экспрессии онкопротеина c-erbB-2 и р53-протеина, цитокератина 20 (СК 20) и Ki-67 при папиллярном уротелиальном немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (РМП). Исследован биопсийный и операционный материал, полученный от 57 пациентов (46 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст 56±1,5 года), проходивших комбинированное лечение по поводу немышечно-инвазивного РМП. Установлено, что с-erbB-2 и р53 являются значимыми прогностическими маркерами для мышечно-неинвазивного РМП. Высокой статистической значимостью обладает коэкспрессия 3 маркеров.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сафиуллин К. Н., Горбань Н. А., Карякин О. Б., Пугачев В. В.

The prognostic value of the expression of c-erbB-2 oncoprotein, p53 protein, cytokeratin 20, and Ki-67 was estimated in papillary urothelial non-muscle-invasive bladder carcinoma (BC). The biopsy and surgery samples from 57 patients (46 males and 11 females) aged 24 to 75 years (mean age 56±1.5 years), who received combination treatment for non-muscle-invasive BC, were examined. It has been found that с-erbB-2 and р53 are important prognostic markers of non-muscle-invasive BC. Co-expression of 3 markers is of high statistic significance.

Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

К.Н. Сафиуллин, Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, В.В. Пугачев

Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru

Проведена оценка прогностического значения экспрессии онкопротеина c-erbB-2 и р53-протеина, цитокератина 20 (СК20) и Ш-67 при папиллярном уротелиальном немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (РМП). Исследован биопсийный и операционный материал, полученный от 57пациентов (46 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 24 до 75лет (средний возраст 56±1,5 года), проходивших комбинированное лечение по поводу немышечно-инвазивного РМП. Установлено, что с-erbB-2 и р53 являются значимыми прогностическими маркерами для мышечно-неинвазивного РМП. Высокой статистической значимостью обладает коэкспрессия 3 маркеров.

Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, иммуногистохимическое исследование, прогностические маркеры

Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma

K.N. Safiullm, N.A. Gorban, O.B. Karyakin, V. V. Pugachev

Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk

The prognostic value of the expression ofc-erbB-2 oncoprotein, p53 protein, cytokeratin 20, and Ki-67 was estimated in papillary urothelial non-muscle-invasive bladder carcinoma (BC). The biopsy and surgery samples from 57 patients (46 males and 11 females) aged 24 to 75 years (mean age 56±1.5 years), who received combination treatment for non-muscle-invasive BC, were examined. It has been found that ^erbB-2 and р53 are important prognostic markers of non-muscle-invasive BC. Co-expression of 3 markers is of high statistic significance.

Key words: non-muscle-invasive bladder carcinoma, immunohistochemical markers, prognostic markers

Среди всех злокачественных новообразований на долю рака мочевого пузыря (РМП) в России приходится 2,8%. Заболеваемость РМП постоянно увеличивается: за последние 10 лет прирост составил 15,89% при среднегодовом его темпе 1,49% [1]. На момент установления диагноза у 70—85% больных выявляется немышечно-инвазивный РМП — Tis, Та, Т1 [2]. Более 90% случаев РМП составляет переходноклеточный рак.

Своевременное правильное определение глубины прорастания и градации опухоли является основополагающим моментом в выборе современной тактики лечения больных немышечно-инвазивным РМП. Наиболее распространенным методом лечения пациентов, имеющих стадии Та—Т1, является трансуретральная резекция (ТУР) опухоли. Однако в течение 1 года наблюдения, по данным различных авторов, у 30—90% больных развивается рецидив заболевания [3, 4].

При комбинированном анализе клинических исследований Европейской организации по иссле-

дованию и лечению рака (EORTC) было установлено, что вероятность возникновения рецидива и прогрессирования через 1 год после выполнения ТУР колебалась от 15 до 61 и от Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Позитивный контроль Миндалина Рак гортани Рак молочной железы, мультиблок из 4 опухолей Нормальный уротелий

Рабочее разведение 1:100 1:100 1:400 1:100

Время инкубации, мин 60 60 30 60

ричные антитела без предварительного нанесения первичных.

Оценку степени дифференцировки опухоли и определение стадии опухолевого процесса осуществляли согласно рекомендациям ВОЗ (2004). Положительной экспрессией белка Ш-67 считали наличие специфического окрашивания в коричневый цвет ядер опухолевых клеток (индекс Ш-67 — число позитивно окрашенных опухолевых клеток, выраженное в процентах), р53 — специфического ядерного окрашивания >25% опухолевых клеток. Позитивной реакцией с антителами к СК 20 считали как диффузное, так и очаговое цитоплазматическое окрашивание более половины толщи пласта уроте-лиальных опухолевых клеток. Экспрессию онкопротеина с-егЪВ-2 оценивали согласно рекомендациям, принятым для рака молочной железы. Позитивной реакцией считали экспрессию +3 и +2.

Индекс Ш-67 и экспрессию р53, СК 20 и с-егЪВ-2 сравнивали с клинико-морфологическими параметрами (Т-стадия, степень дифференцировки опухоли и сроки появления рецидива) с использованием дисперсионного анализа, 1-теста Стьюдента, таблиц сопряженности 2*2 (х2, точный критерий

Таблица 2. ИГХ-экспрессия маркеров и клинико-морфологические параметры

Показатель Число больных (%)

негативный 40 (70,2)

позитивный 17 (29,8)

негативный 25 (49)

негативный 28 (49,1)

позитивный 29 (50,9)

Коэкспрессия 3 маркеров:

Фишера). Анализ выживаемости проводили по методу Каплана—Майера (1958), достоверность различий между кривыми выживаемости подтверждали с помощью F-теста Кокса. Значимым принимали уровеньр и 50

БРВ по методу Каплана-Майера в зависимости от Кг-67

нью злокачественности (р=0,0049) и развитием рецидива заболевания (р=0,009). БРВ в группе пациентов с экспрессией р53 была значительно ниже, чем при р53-негативных опухолях, р=0,002 (рис. 2).

Рис. 2. БРВ по методу Каплана-Майера в зависимости от экспрессии р53

Средняя продолжительность безрецидивного периода в группе р53-позитивных опухолей была ниже, чем в группе р53-негативных — 17,1+14,3 и 25,8+18,1 соответственно, однако статистическая достоверность различия сохранялась на уровне тенденции (р=0,08).

Патологическая экспрессия СК 20 выявлена в 29 (50,9%) случаях и связана с возникновением рецидива заболевания (р=0,002) и низкой БРВ, р=0,009 (рис. 3). Средняя продолжительность безрецидивно-го периода в группах с экспрессией СК 20 и без экспрессии не различалась (21,6 и 24,9 мес соответственно, р=0,49).

Экспрессия онкопротеина с-егЪВ-2 имела место у 51 пациента, гиперэкспрессия — у 26 (с-егЪВ-2

+2 и +3). Установлена связь гиперэкспрессии с рецидивом (р=0,006) и низкой БРВ, р=0,003 (рис. 4). Средняя продолжительность безрецидивного периода была значительно меньше в группе с Нег-2-позитивными опухолями по сравнению с таковой при Нег-2-негативных новообразованиях: 16,8 и 27,3 мес соответственно (р=0,03).

Полное исследование . I.Цензурированное исследование

Период наблюдения, мес

Рис. 4. БРВ по методу Каплана-Майера в зависимости от коэкспрессии онкопротеина с-егЬВ-2 (Нег-2/пеи)

Связи патологической экспрессии С К20 и гиперэкспрессии онкопротеина с-егЪВ-2 со стадией процесса и степенью злокачественности опухоли не обнаружено.

У 17 (29,8%) больных наблюдалась коэкспрессия любых 3 маркеров (белокр53, высокий уровень Ш-67, СК 20 или онкопротеина с-егЪВ-2), что обусловлено наличием рецидива (р=0,006) и низкой БРВ, р=0,00058 (рис. 5). В этой группе пациентов развитие рецидива заболевания зафиксировано в 15 (88,2%) случаях. Средняя продолжительность безрецидив-ного периода была значительно меньше в группе

V Полное исследование

Период наблюдения, мес

Рис. 3. БРВ по методу Каплана-Майера в зависимости от экспрессии СК 20

Число маркеров - Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Так же как и в большинстве опубликованных работ, в нашем исследовании экспрессия р53 связана со стадией заболевания: значительно чаще она встречается при стадии Т1, чем при Та [19, 22]. Также экспрессия р53 часто сочетается с высокой степенью злокачественности. При опухолях высокой степени злокачественности и стадии Т1 чаще всего (у 8 пациентов из 12) встречаются р53-позитивные новообразования. Некоторые авторы предлагают использовать данный маркер для проведения дифференциальной диагностики между высокой и низкой степенями злокачественности, особенно в сочетании с Ki-67 и СК 20 [10, 21]. Таким образом, представляется логичным, что экспрессия р53 является фактором неблагоприятного прогноза, что подтверждают результаты проведенного анализа БРВ и средней продолжительности жизни в этой группе. Наличие экспрессии р53 свидетельствует о плохом прогнозе заболевания, а при Та—Т1 стадиях — о высоком риске развития рецидива и прогрессии заболевания.

1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 г. М., 2010.

2. Русаков И.Г., Соколов В.В.,

Булгакова Н.Н. и др. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2009;(4):41 —6.

3. Карякин О.Б. Комбинированное лечение местно-распространенного и распространенного рака мочевого пузыря. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Обнинск, 1996.

4. Фигурин К.М. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря. Дис. . д-ра мед. наук. М., 1993.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A., Oosterlinck W et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta—T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466-77.

6. Шацева ТА., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции. Вопр Онкол 2004;50(2):157—64.

7. Комарова Е.А., Гудков А.В. Супрессия р53: новый подход к преодолению побочных эффектов противоопухолевой терапии. Биохимия 2000;65(1):48—56.

8. Петровичев Н.Н. Основные направления в патологоанатомической диагностике опухолей человека. Вестн РАМН 2001;(9):33—8.

9. Habuchi T., Marberger M.,

Droller M.J. et al. Prognostic markers for bladder cancer: international consensus panel on bladder tumor markers. Urology 2005;(66):64—74.

10. Shim J.W., Cho K.S., Choi Y.D. et al. Diagnostic algorithm for papillary urothelial tumors in the urinary bladder. Virchows Arch 2008;452(4):353-62.

11. Burger M., Madelon N.M. van der Aa M.N.M. et al. Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study. Eur Urol 2008;(54):835-44.

12. Quintero A., Alvares-Kindelan J.,

Luque R.J. et al. Ki-67 MIB1 labelling inde and the prognosis of primary TaT1 urothelial cell carcinoma of the bladder. J Clin Pathol 2006;(59):83—8.

13. Comperat E., Camparo P., Haus R. et al. Immunohistochemical expression of p63, p53 and MIB-1 in urinary bladder carcinoma.

A tissue microarray study of158 cases. Virchows Arch 2006;448(3):319-24.

14. Yin H., Leong A.S.Y. Histologic grading of noninvasive papillary urothelial tumors.

Am J Clin Pathol 2004;121(5):679-87.

15. Harnden P., Allam A., Joyce AD. et al. Cytokeratin 20 expression by non-invasive transitional cell carcinomas: potential for distinguishing recurrent from non-recurrent disease. Histopathology 1995;27(2):169—74.

16. Yildiz I.Z., Recavarren R.,

Armah H.B. et al. Utility of a dual immunostain cocktail comprising of p53 and CK20 to aid in the diagnosis of non-neoplastic and neoplastic bladder biopsies. Diagn Pathol 2009;4:35.

17. Barbisan F., Santinelli A.,

Mazzucchelli R. et al. Strong immunohistochemical expression of fibroblast

growth factor receptor 3, superficial staining pattern of cytokeratin 20, and low proliferative activity define those papillary urothelial neoplasms oflow malignant potential that do not recur. Cancer 2008;112(3):636-44.

18. Hauser-Kronberger C., Peham K.,

Grall J. et al. Novel approach of human epidermal growth factor receptor 2 detection in noninvasive and invasive transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2006;175(3 Pt 1):875—80.

19. Ecke T.H., Schlechte H.H.,

Schulze G. et al. Four tumour markers for urinary bladder cancer — tissue polypeptide antigen (TPA), Her-2/neu (Erb-B2), urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) and TP53 mutation. Anticancer Res 2005;25(1):635—41.

20. Kruger S., Lange I., Kausch I. et al. Protein expression and gene copy number analysis

of topoisomerase 2-alpha, Her-2 and p53 in minimally invasive urothelial carcinoma of the urinary bladder — a multitissue array study with prognostic implications. Anticancer Res 2005;25(1):263—71.

О статье

О статье
Резюме
Abstract (eng)

Рак мочевого пузыря (РМП) является одним из наиболее часто встречающихся видов злокачественных заболеваний в структуре онкологической заболеваемости. Длительное время в связи с плохим пониманием корреляций между молекулярными и клиническими особенностями РМП лечение этой патологии было малоуспешным. Полученные данные свидетельствуют о том, что РМП включает в себя группу молекулярно-гетерогенных подтипов, которые отличаются многообразными терапевтическими ответами на различные варианты лечения. В последнее время удалось установить тесную связь между молекулярными подтипами РМП и его клинико-патологическими особенностями, что позволило разработать варианты терапевтических стратегий. В этом обзоре обобщается современное понимание молекулярной патологии РМП, включая его молекулярные биомаркеры и подтипы, которые были успешно идентифицированы с использованием высоких технологий; обсуждаются вопросы персонализации лечения пациентов с определенными молекулярными подтипами РМП.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, экспрессия гена, мутация, APOBEC, молекулярно-патологическая эпидемиология, прецизионная медицина, Атлас ракового генома (TCGA), уроплакин, уротелиальная карцинома.

Для цитирования: Дзидзария А.Г., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А. и др. Современные вопросы молекулярной диагностики рака мочевого пузыря // РМЖ. 2019. №2. С. 56-60

Current issues in molecular diagnostics of bladder cancer A.G. Dzidzaria, A.Yu. Pavlov, R.A. Gafanov, S.V. Fastovets, I.B. Kravtsov Russian Research Center of Radiology and Nuclear Medicine, Moscow Bladder cancer is one of the most common tumors in the structure of cancer incidence. For a long time, due to poor understanding of the correlations between its molecular and clinical features, there has been little success in treatment of this pathology. The data obtained showed that bladder cancer includes a group of molecular-heterogeneous subtypes, which, in the course of various treatment options, possessed diverse therapeutic responses. Recently, due to the close connection between the molecular subtypes of bladder cancer and clinical and pathological features, specific therapeutic strategies have been proposed. This review summarizes the current understanding of the molecular pathology of bladder cancer, including its molecular biomarkers and molecular subtypes, which have been successfully identified using high technology. Progress in understanding the personalization of treatment of specific molecular subtypes is also discussed.

Keywords : bladder cancer, gene expression, mutation, APOBEC, molecular pathological epidemiology, precision medicine, the cancer genome atlas (TCGA), uroplakin, urothelial carcinoma.

For citation: Dzidzaria A.G., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Current issues in molecular diagnostics of bladder cancer. RMJ. 2019;2:56–60.

В обзоре обобщается современное понимание молекулярной патологии рака мочевого пузыря, обсуждаются вопросы персонализации лечения пациентов с определенными молекулярными подтипами рака мочевого пузыря.

Введение

Молекулярные биомаркеры и пути

Мутационный спектр

FGFR3/RAS путь

PIK3/AKT/MTOR путь

TP53/RB1 путь

Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря

Молекулярные подтипы рака мочевого пузыря

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Молекулярные изменения и их терапевтическая значимость

Заключение

Литература

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Аль-шукри А. С., Ткачук В. Н., Волков Н. М., Дубина Михаил Владимирович

Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы)

А.С. Аль-Шукри1, В.Н. Ткачук1, Н.М. Волков2, М.В. Дубина2

Кафедра урологии, 2отдел молекулярно-генетических технологий Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Контакты: Михаил Владимирович Дубина Michael.dubina@gmail.com

Рак мочевого пузыря (РМП) — одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний. У мужчин РМП возникает чаще, чем у женщин. Так, в 2004 г. в России в структуре онкологической заболеваемости РМП составлял 4,5% у мужчин и 1,1% — у женщин [1]. Наиболее частой гистологической формой РМП является переходно-клеточная карцинома, составляющая >90% опухолей этой локализации. Высокая частота плоскоклеточного рака (до 55—80%) наблюдается в регионах, эндемичных для Schistosoma haematobium. Однако в России эта гистологическая форма имеет место не более чем у 7—9% больных. Еще реже встречаются аденокарциномы и низкодифференцированный рак [2].

При первичном диагнозе поверхностные формы РМП выявляют у 70—80% больных [3]. Пятилетняя выживаемость пациентов с поверхностным РМП достигает 80% [4], но при мышечно-инвазивном раке на стадиях Т2—Т4 прогрессивно уменьшается [5].

В настоящее время известно, что как среди поверхностных, так и среди мышечно-инвазивных опухолей существует биологическая неоднородность, которая определяется не только морфологической формой и степенью инвазии, но и молекулярно-генетическими изменениями [6]. В связи с этим стали развиваться прикладные аспекты применения молекулярной диагностики в клинической медицине, в том числе и в онкоурологии.

Перед исследованиями молекулярных маркеров РМП стоят следующие вопросы: 1) какие из поверхностных опухолей будут рецидивировать после первичного лечения и прогрессировать в мышечноинвазивный рак; 2) какие из инвазивных опухолей будут рецидивировать местно, а какие — с диссеми-нацией после цистэктомии; 3) какова эффективность методов комплексного лечения РМП в зависимости от индивидуально выбранного способа лечения; 4) в чем заключаются ключевые молекулярные события в клетках опухоли мочевого пузыря (МП), которые могут стать мишенью для разработки новых селективных лекарственных препаратов. Молекулярно-генетические критерии прогноза и прогрессии РМП

Современным стандартом диагностики поверхностных опухолей МП остается цистоскопия с биопси-

ей и гистологическим исследованием препарата. Стратификация риска развития рецидива и прогрессирования основывается на клинических и гистологических характеристиках опухоли, таких как уровень диффе-ренцировки раковых клеток, наличие инвазии мелких сосудов, морфологическая форма роста, размер опухоли и ее мультифокальный рост [7, 8]. Ниже указаны основные недостатки этих методов: 1) цистоскопическая картина не всегда позволяет визуализировать опухоль, особенно в случаях наличия карциномы in situ; 2) в биопсийном материале часто отсутствует мышечный слой, что не позволяет правильно интерпретировать глубину инвазии опухоли; 3) в биопсийный материал может не быть включен участок опухоли с наибольшей глубиной инвазии; 4) оценка степени дифференцировки субъективна и осложнена малым объемом материала; 5) процедура требует значительных финансовых затрат и 6) тяжело переносится больными. Из-за указанных недостатков частота ошибок (недооценка стадии) в диагностике поверхностных форм РМП достигает 40% [9].

Подавляющую часть поверхностных форм РМП (до 70%) составляют преинвазивные папиллярные карциномы (Ta) — низкозлокачественные по патоморфологическим критериям, склонные к рецидиви-рованию, но при этом редко переходящие к инвазивному росту [6, 10]. Реже встречаются карциномы in situ (Tis), потенциально высокозлокачественные опухоли, которые считаются предшественниками мышечно-инвазивного рака, склонными к мультифокальному росту с распространением на уротелий мочеточников и уретры, а также опухоли, распространяющиеся на субэпителиальную соединительную ткань (Т1) [10]. В пределах данной классификации существуют подгруппы, отличающие опухоли по клиническому течению и прогнозу, например опухоли TaG3, которые отражают большую злокачественность, чем другие папиллярные раки [11]. При этом нет ясности в отношении общности природы самостоятельной карциномы in situ и карциномы, сопутствующей папиллярному раку [6]. Значительные различия в клиническом течении этих форм поверхностного РМП отражают биологическую разнородность опухолей, т.е. особенности молекулярного патогенеза.

Следовательно, перспективным направлением в поиске альтернативных подходов к диагностике

и прогнозированию течения РМП является выявление молекулярных маркеров, позволяющих адекватно классифицировать опухоли по степени инвазии и проводить стратификацию по риску развития их рецидива и/или прогрессирования (табл. 1). В последние годы об этом писали E. Pasin и соавт. [12], M. Knowles [6], M. Sаnchez-Carbayo и соавт. [13], A Mitra и соавт. [14] и др. Интенсивное изучение этого вопроса привело к формированию представления о 2 основных путях молекулярного патогенеза РМП [12, 13].

С молекулярно-генетической точки зрения 1-я патогенетическая группа (поверхностные папиллярные карциномы, т.е. стадия Та) характеризуется ограниченным числом генетических изменений: делеция-ми участков 9-й хромосомы (до 70% случаев) [15] и активаций мутации гена FGFR3 — до 80% случаев [16]. Вторая патогенетическая группа РМП характеризуется выраженной хромосомной нестабильностью, нарушением контроля клеточного цикла и апоптоза за счет мутаций и делеций генов, кодирующих белки p53, Rb и других участников их каскадов [17]. Сходный спектр генетических аномалий в мышечно-инвазивных карциномах доказывает, что именно эта патогенетическая группа представляет собой поверхностный рак, склонный к прогрессии [6]. По мнению многих исследователей, наиболее информативными маркерами прогноза для поверхностного РМП служат мутации FGFR3 и мутации/экспрессия p53, причем наличие этих нарушений является взаимоисключающим [17, 18]. При этом в группе опухолей T1G3 не отмечено прогностической значимости мутаций гена FGFR3 и отсутствует взаимо-исключаемость мутаций FGFR и p53, что характеризует их как некий промежуточный вариант между 2 основными патогенетическими типами [19].

FGFR3 участвует в регуляции клеточного роста, дифференцировки опухоли и ангиогенеза [20]. Показана прямая корреляция мутаций гена этого рецептора с низким уровнем злокачественности, хорошим прогнозом, низким риском прогрессирования поверхностного РМП, причем прогностическая значимость при совместном анализе этого показателя с экспрессией маркера пролиферации Ki-67 превышает таковую при определении стандартных патоморфологических факторов [17].

Белок р53 — основной участник одноименного каскада регуляции клеточного цикла и апоптоза и наиболее хорошо исследованный маркер прогноза при РМП [21], однако результаты изучения его значимости при этом заболевании весьма противоречивы. В частности, D. Esrig и соавт. [22] показали выраженную корреляцию ядерного окрашивания на белок р53 с 5-летней частотой развития рецидивов РМП стадии T1 (62% против 7%, р=0,002), атакже достоверную обратную зависимость с 5-летней выживаемостью (78% против 93%, р=0,004). Тем не менее данные последую-

щих исследований выявили противоречивые результаты [23, 24]. Позитивное окрашивание ядер с антителами к р53 связано с накоплением белка или повышенным в результате мутации периодом полураспада, что было использовано в большинстве исследований как суррогатный маркер мутаций [25]. Однако следует учитывать, что до 20% мутаций гена р53 приводят к образованию неполноценного белка, который не может быть выявлен стандартными ИГХ-методика-ми. Кроме того, известны мутации в экзоне 5 гена р53, которые не нарушают функцию белка [26]. Доказано проявление гиперэкспрессии белка без изменения его структуры, связанное с эпигенетическими механизмами [27]. Таким образом, следует предположить, что прямой анализ мутаций гена р53 позволит более достоверно оценить прогностическую значимость этого молекулярного фактора для прогнозирования РМП.

Также при РМП выявлены мутации гена Ras, биологический эффект которых аналогичен мутации FGFR и заключается в конститутивной активации внутриклеточного сигнального каскада MAPK [28]. Суммарная частота мутаций FGFR и Ras в папиллярных карциномах составляет приблизительно 80% [28]. Указанные генетические нарушения редко обнаруживаются при инвазивном раке, что ставит под сомнение возможность прогрессии pTa в инвазивный рак [17, 18].

Среди других маркеров, достоверно отрицательно влияющих на прогноз поверхностного РМП, выявлены: потеря экспрессии p21WAF1/CIP1 (ингибитор циклинзависимых киназ, эффектор р53) [29], экспрессия VEGF [30], маркера пролиферации Ю-67 [24, 31], экспрессия матриксных металлопротеиназ, участвующих в процессе инвазии опухоли [32] и др.

Несмотря на статистическую значимость, в настоящее время ни один из индивидуальных молекулярных маркеров не может заменить стандартные клинико-морфологические прогностические факторы поверхностного РМП ввиду недостаточной информативности для принятия клинического решения. Тем не менее показано, что прогностическая значимость взаимо-дополняется при исследовании экспрессии таких регуляторов клеточного цикла, как p53, pRB, p21 и p27 [33]. По-видимому, информативность прогностических маркеров может быть повышена путем комбинированного анализа нескольких молекулярных факторов.

Дальнейшее развитие этой идеи, поддерживаемой представлениями о многофакторном механизме опухолевой прогрессии, реализовалось в постоянно возрастающем количестве исследований, основанных на анализе панелей маркеров при помощи микрочипов. Несколько исследований на экспрессионных микрочипах показали их применимость для определения основных гистопатологических форм РМП [34—36]. Например, E. Blaveri и соавт. [36] успешно классифицировали опухоли на мышечно-инвазивные и неинвазивные. Неко-

Таблица 1. Молекулярно-генетические маркеры

переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря (по данным литературы)

Маркер Молекулярно- генетические Морфологическая Частота проявления, Методы Клиническая

нарушения характеристика % определения значимость

Р53 Мутации и/или Инвазивный РМП 50—70 ига, SSCP, Плохой прогноз

Р21 Потеря экспрессии Инвазивный РМП, 35 ига Плохой прогноз

Новообразования мочевого пузыря встречаются довольно часто, составляя около 3% всех опухолей. Мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. В основном поражаются лица в возрасте 60 лет и старше.

Опухоли мочевого пузыря по гистогенезу достаточно разнообразны, но в подавляющем большинстве случаев (до 95%) они имеют эпителиальную природу.

Эпителиальные опухоли бывают доброкачественными (папиллома) и злокачественными (переходно-клеточный рак, плоскоклеточный рак, аденокарцинома).

Переходно-клеточный рак составляет более 90%, плоскоклеточный рак - 6-8%, аденокарцинома — около 2%. Распространенность первичной опухоли при раке мочевого пузыря является важнейшим прогностическим признаком и определяет выбор метода лечения.

Другим прогностическим фактором является степень дифференцировки опухоли, определяющая степень ее злокачественности (G). Различают высокодифференцированный рак — G1, умереннодифференцированный — G2 и низкодифференцированный рак — G3. К важным биологическим факторам прогноза при раке мочевого пузыря относятся плоидность опухоли, наличие цитогенетических нарушений, экспрессия онкогенов и генов опухолевой супрессии (р53) и т.д.

По классификации TNM различают следующие стадии распространения первичной опухоли:

Тх — первичная опухоль не может быть оценена.
Т0 — нет данных о первичной опухоли.
Та — неинвазивная папиллярная карцинома.
Тis — карцинома in situ (плоская опухоль).
Т1 — опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань.
Т2 — опухолевая инвазия мышечного слоя.
Т2а — опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя (внутренняя половина).
Т2b — опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (наружная половина).
Т3 — опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку.
Т3а — микроскопически.
Т3b — макроскопически (экстравезикальный конгломерат).
Т4 — опухоль распространяется на любой из следующих органов: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшину.
Т4а — опухолевая инвазия предстательной железы или матки, влагалища.
Т4b — опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стенки.

N1 — метастазы в 1 лимфоузел до 2 см включительно.
N2 — метастазы в 1 лимфоузел > 2 см 5 см.

Группировка рака мочевого пузыря по стадиям:

Стадия 0 Тis или ТаN0M0
Стадия I Т1N0M0
Стадия II T2 или T3N0M0.
Стадия III Т3b или Т4аN0M0.
Стадия IV Т4bN0M0 илиТлюбаяN1-3M0-1.

Первичная карцинома in situ представляет собой интраэпителиальную опухоль с низкой степенью дифференцировки (G3). Течение этого новообразования часто непредсказуемо: опухоль может протекать годами, не инвазируя стенку мочевого пузыря, или принимать агрессивное течение с инфильтрацией стенки пузыря и метастазированием. Риск развития инвазивного рака при различных формах карциномы in situ колеблется от 40 до 70-80%.

Основным методом лечения рака мочевого пузыря является хирургическое вмешательство.

При поверхностных опухолях (Т0-1) с низкой степенью злокачественности предпочтение отдается трансуретральной резекции (ТУР), которая обеспечивает локальный контроль более чем у 80% больных. Однако ТУР не гарантирует от возникновения рецидивов опухоли в других отделах мочевого пузыря, причем с более выраженной степенью злокачественности. Для снижения риска развития рецидивов при Та — Т1 после ТУР, а также для лечения карциномы in situ используется внутрипузырная химиотерапия, которая улучшает безрецидивную выживаемость, не оказывая влияния на общую продолжительность жизни.

Методом выбора является внутрипузырное введение вакцин БЦЖ. Обычно 50-100 мг, разведенных в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводят на 2 ч. 1 раз в неделю в течение 6 нед. Если эффект недостаточен, продолжают лечение еще 6 нед., при поддерживающей терапии доза БЦЖ может быть снижена до 90 мг.

Для внутрипузырной химиотерапии используются следующие препараты:

Митомицин — 40 мг в 40 мл изотонического раствора хлорида натрия внутрипузырно 1 раз в неделю в течение 8 нед.

Эпирубицин (Фарморубицин) — 50 мг в 50 мл дистиллированной воды внутрипузырно на 1 ч. еженедельно в течение 8 нед.

Доксорубицин — 50 мг в 50 мл дистиллированной воды внутрипузырно на 1 ч. еженедельно в течение 6-8 нед.

Тиотепа (Тиофосфамид) — 60 мг в 50 мл или 30 мл в 30 мл 0,5% раствора новокаина внутрипузырно на 1 ч. 1-2 раза в неделю до суммарной дозы 240 — 300 мг.

Цисплатин — 60 мг в 50 - 100 мл изотонического раствора хлорида натрия внутрипузырно 1 раз в месяц.

При применении внутрипузырной химиотерапии с целью профилактики рецидива после ТУР используют те же препараты в аналогичных дозах, но вводят 1 раз в месяц в течение 10 — 12 мес.

Внутрипузырную терапию ИФН проводят в дозе 50 — 100 млн ЕД ежемесячно в течение 9 мес.

Эффективность внутрипузырной химиотерапии от 40 до 70%. Активность вакцины БЦЖ для предупреждения рецидивов выше, поэтому ей отдается предпочтение для внутрипузырного лечения.

В качестве дополнительного воздействия при оперативном лечении рака мочевого пузыря применяют лучевую терапию. Как самостоятельный метод лечения облучение используют обычно при неоперабельных опухолях с паллиативной целью.

Системное введение препаратов используется при распространенных формах рака мочевого пузыря в качестве адъювантной и неадъювантной химиотерапии и как самостоятельный метод лечения при диссеминации процесса. Рак мочевого пузыря чувствителен к цисплатину, карбоплатину и оксалиплатину (26-65%), паклитакселу (42%), гемцитабину (Гемзар) (33%), метотрексату (29%), ифосфамиду (28%), доксорубицину (17%), фторурацилу (15%), винбластину (16%), митомицину (13%).

Чаще используются комбинации, причем новым стандартом стали комбинации, включающие гемцитабин с производными платины:

Цисплатин — 50-60 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Гемцитабин (Гемзар) — 800-1000 мг/м2 в/в капельно в 1-й, 8-й день.
Повторные курсы на 28-й день.

GEMOX

Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й день.
Оксалиплатин — 100 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия во 2-й день.
Повторные курсы каждые 2 недели.

Паклитаксел — 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Повторные курсы каждые 3 недели.

Доцетаксел — 75 мг/м2 1-часовая в/в инфузия в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Повторные курсы каждые 3 недели.

М-VAC

Метотрексат — 30 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винбластин — 3 мг/м2 в/в во 2-й день.
Доксорубицин (Адриамицин) — 30 мг/м2 в/в во 2-й день.
Цисплатин — 70 мг/м2 в/в капельно во 2-й день.
Циклы повторяются каждые 4 недели.
Дозы метотрексата и винбластина повторяют на 15-й и 22-й день при нормальных показателях крови.

М-VEC

Тот же режим с заменой доксорубицина на эпирубицин (Фарморубицин) 50 мг/м2.

СМV

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно во 2-й день.
Метотрексат — 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день.
Винбластин — 4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день.
Повторные курсы через 3 недели.

СISCA (САР)

Циклофосфамид — 400 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин (Адриамицин) — 40 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 70 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Повторные курсы через 4 недели.

Карбоплатин — AUC5 в/в капельно в 1-й день.
Метотрексат — 40 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й день.
Винбластин — 4 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й день.
Повторные курсы каждые 4 недели.

Читайте также: