АНТИКАНЦЕР.РУ

Ретикулезы продолжают привлекать внимание гематологов и онкологов вследствие неизученности ряда сложных вопросов их теории, классификации, биохимизма клеток и разработки новых методов терапии.

Само понятие "ретикулезы" до сих пор не получило точного определения. В настоящее время имеется уже договоренность среди гематологов о строгом разграничении двух трактовок этого понятия. Первая трактовка - чисто методологическая, обобщающая, имеющая большое теоретическое и практическое значение. Она рационально ориентирует гематологов в понимании динамического и синтетического опосредования многообразных пролиферативных заболеваний системы крови, позволяет утверждать, что все лейкозы - ретикулезы. Вторая трактовка (она составляет основу данной статьи) ограничивает понятие "ретикулезы" вполне конкретной, очерченной клиник о-морфологической и биохимической характеристикой. В этом плане ретикулезы - гиперпластические, бластомного характера разрастания клеток ретикулярной стромы. Решающее отличие всех пролиферативных ретикулезов от лейкозов (как гематологических заболеваний) заключается в том, что основной морфологический субстрат ретикулезов составляют примитивные мезенхимные клетки, являющиеся в физиологических условиях их пролиферации и дифференциации основными для кроветворной ткани, но в условиях патологической пролиферации не достигающие уровня гематологических элементов.

Ретикулезы имеют специальную классификацию и характеристику, отражающую их морфологическую специфику, локальную и системную патологию. Не подлежит сомнению, что подобный подход имеет практическое (клиническое) и теоретическое значение.

Углубление в цитопатоморфогенез ретикулезов привело в последнее время к необходимости учета морфологического и биохимического динамизма клеточных элементов, составляющих ретикулезы. Этот динамизм является прежде всего программированным и зависит от "заданных" генетически молекулярных изменений в ДНК клеток, вследствие чего ни один случай ретикулеза в морфологических и клинических деталях не повторяет другого.

Морфо-биохимический динамизм проявляется тенденциями к пролиферации: по "вертикали" генеалогического древа кроветворения, вследствие чего ретикулез может всегда частично или даже полностью продвинуться до степени гематологического заболевания (отсюда специальный термин "ретикулез-лейкоз"); по "горизонтали" генеалогического древа кроветворения, вследствие чего, дебютировав как лимфоидная мономорфная форма, ретикулез дифференцируется в дальнейшем в ярко выраженный лимфогранулематоз, ретикулосаркоматоз, эритромиелоз, миелосаркому и т. п. Хербут, Франклин, Миллер, Лоуэлл и Эрф (Р. Негdut, R. Franklin, A. Miller, A. Lowell, L. Erf) описывают наблюдения над больным, у которого в лимфатических узлах констатировалась сначала лимфосаркома, а спустя 16 мес. - картина лимфогранулемы, на секции спустя еще 3 мес. были обнаружены лимфосаркома, лимфогранулема, ретикулосаркома. Кастер и Бернхард (R. P. Custer, W. G. Bernhard), наблюдая 700 случаев ретикулеза, показали в половине случаев возможность переходов. То же самое на основе очень большого количества случаев утверждают А. В. Мочалова, Р. Д. Штерн, но последний замечает, что речь идет не о буквальном переходе, например лимфогранулематоза в ретикулосаркоматоз, а о вовлечении в процесс других анаплазированных элементов.

Подобные динамические феномены усиливаются под влиянием свойственного ретикулезам феномена опухолевой прогрессии, развивающегося спонтанно или тем более усиливаемого проводимой цитостатической терапией, усиливающей, как известно, мутагенный эффект в ретикулезных клетках. Это явление отражается и на локальной характеристике процесса. Так, ретикулосаркома, лимфогранулема или солитарная плазмоцитома приобретают генерализованное распространение с охватом всей кроветворной системы, включая тотальное поражение костного мозга. Вот почему все некостномозговые ретикулезы (например, лимфоретикулезы) потенциально являются лейкозами и потому в наиболее прогрессивных современных классификациях относятся к группе лейкозов в широком смысле.

Подобные взаимопереходы процессов обоснованы цитоморфологическими наблюдениями. Так, Тишендорф (W. Tischendorf), Н. Е. Ярыгин с сотр. и др. приводят описания случаев, где наряду с изменениями в лимфатических узлах, свойственными острому лейкозу (гемоцитобластная инфильтрация), в отдельных забрюшинных лимфатических узлах обнаруживались формирующиеся и зрелые лимфогранулемы или где в одном лимф, узле наблюдалось формирование промежуточных форм болезни (местами пролифераты состоят из гемоцитобластов, среди которых появляются гранулематозные гигантские клетки, эозинофилы, лимфоидные клетки, плазмоциты и нейтрофилы).

Это породило у многих современных авторов, особенно американских [Берман (L. Вегшап) и др.], тенденцию вообще не дифференцировать отдельные формы - лимфобластомные ретикулезы, а обозначать их обобщающе как злокачественные лимфоматозы, лимфоретикулезы и пр. С нашей точки зрения, подобное название можно сохранить там, где трудно провести точную дифференциацию опухоли, характеризующейся мономорфной лимфоидной картиной или, напротив, характеризующейся большой морфологической мозаикой. Большинство ученых высказывается за использование стабилизирующихся в течение очень длительного времени морфологических отличий ретикулезов (resp. лимфоретикулезов), чтобы на их основе строить клинические (практические) выводы (вопросы прогноза, подбора цитостатиков, системы дозировки лучевой терапии и т. п.). В настоящее время наибольшие успехи достигнуты в изучении лимфатических опухолевых ретикулезов.

В отношении лимфогранулематоза выделяются следующие морфологические формы. 1. Лимфоидная, характеризующаяся полным преобладанием в пролифератах лимфоидных клеток (с той или иной степенью импрегнации гистиоцитов). Имеется два варианта этой формы - узловая и диффузная. При узловой констатируется фолликулярный рисунок (до степени гигантских фолликулов) - форма Брилла-Симмерса. 2. Склеро-нодулярная, характеризующаяся значительным преобладанием в структуре среза рубцовых тяжей, среди которых имеются лимфоидные пролифераты с редкими гигантскими клетками или скоплениями крупных переходных клеток типа "штернбергоида". 3. Смешанная, с наличием в пролифератах всех типов клеток, характерных для лимфогранулематоза, и развитием фиброзных тяжей. 4. Диффузная фиброзная, при которой в пролиферирующих очагах резко увеличено число крупных ретикулярных и гигантских клеток. 5. Ретикулярная, с обилием пролифератов из крупных ретикулярных клеток и гигантских клеток (среди них много атипичных). К этой группе относится ходжкинская саркома Джексона и Паркера. 6. Как относительно доброкачественную форму выделяют так наз. парагранулему.

Льюкс, Батлер и Хиккс (К. J. Lukes, J. Butler, Е. В. Hicks) обнаружили, что наибольшее число больных с длительностью жизни до 15 лет наблюдается в 1, 2 и 3-й группах.

Мы привели схематический материал. Большая морфологическая гетерогенность различных групп болезни Ходжкина и динамичность течения требуют еще дополнительных уточнений.

В отношении цитологической характеристики и диагностики ретикулезов за последнее время наступило некоторое охлаждение. Отдавая должное цитологической диагностике в характерных случаях, при возможности точно идентифицировать атипичные, анаплазированные и молодые клетки ретикулобластомных образований, авторитетные патоморфологи и гематологи требуют в большинстве случаев (особенно неясных в цитологическом плане) исследования биопсироваиного лимф. узла. Там, где в пунктате получены не вызывающие сомнения клетки (гигантские клетки Березовского-Штернберга при типовой пестрой цитологической картине пунктата или характерные ретикулосаркомные клетки), от биопсии можно отказаться.

В последнее время в связи с изучением лейкозов-ретикулезов с генетических позиций среди некоторых зарубежных ученых возникли тенденции к пересмотру старых позиций патоморфогенеза P. (resp. лейкозов). Они отвергают "железный" закон системности пролиферативно-бластомных болезней крови, считая его устаревшей догмой, и возвращаются к старой теории Циглера о метастатическом механизме их развития, подчеркивая полную его аналогию с развитием и генерализацией рака и саркомы. Авторы "новой" теории [Бернар (J. Bernard) и др.] считают, что концепция системности ретикулезов тормозила практическое применение идеи эрадикации (искоренения) таких ретикулезов, как лимфогранулематоз на этапе первичных очагов.

Глубокое теоретическое обоснование очагового возникновения P. (resp. лейкозов) с последующим метастазированием зиждется на следующих посылках: 1) теория мутации, то есть развитие радиационного ретикулеза-лейкоза от "первой" соматической мутированной клетки; 2) подтверждение этой теории Ph-хромосомой (соматической) при хроническом миелолейкозе; 3) возможность локальных форм ретикулезов (например, лимфогранулематоз, миелома-плазмоцитома), после удаления которых не наступает генерализации; 4) легкая возможность приживления любой собственной кровяной клетки в кровяной среде (лимф, узле, селезенке, костном мозге), что доказывается экспериментально.

Однако предлагаемая концепция встречает фундаментальные и неопровержимые возражения. Советская школа патоморфологов-гематологов (Н. А. Краевский, Н. М. Неменова, М. П. Хохлова) не приемлет теорию метастазирования ретикулезов-лейкозов. Они указывают, что при ретикулезах-лейкозах не удается отметить начальных, строго ограниченных очагов пролиферации патологической кроветворной ткани.

Существующие представления о возможных предлейкемических изменениях обычно также не имеют строго ограниченной локализации. Эти авторы справедливо подчеркивают самую раннюю диффузность, целостность и безусловную синхронность ретикулобластоматозной (resp. лейкемической) системной патологии.

Такой же точки зрения, отрицающей теорию метастазирования и признающей старую концепцию аутохтонной метаплазии, придерживаются советские гематологи (М. С. Дульцин, И. А. Кассирский, М. О. Раушенбах, 1965).

Можно представить серьезные возражения против метастатической теории развития ретикулезов-лейкозов.

1. Почти обязательное очень частое возникновение лейкозов у однояйцевых близнецов (что говорит за участие зиготных, яйцеклеточных механизмов, а не соматических мутагенных в их развитии).

2. Развитие пролиферирующей соединительной ткани во всех органах по системному плану при остеомиелосклеротическом миелопролиферативном ретикулезе не укладывается в рамки концепции метастазирования.

3. Системные обменные ретикулезы (болезни Гоше, Нимана-Пика и др.),а также такой доброкачественный, как болезнь Бенье-Бека-Шаумана, никак не могут быть "обвинены" в метастазировании, а между тем патологический процесс развивается синхронно, универсально во всей системе кроветворения, что с полной определенностью указывает на возможность аналогичного механизма при системной ретикулобластомной патологии. Этот механизм, очевидно, четко связан с генетической аффекцией гена, универсально отвечающего за всю генеральную систему кроветворения.

В последнее время все больше внимания привлекают биохимические подходы к пониманию глубоких молекулярных нарушений в клетках при ретикулезах. В настоящее время чисто морфологическая их оценка даже с использованием электронной микроскопии себя исчерпала.

Среди ретикулезов (ретикулобластоматозов) наиболее интересной в этом отношении является группа так наз. парапротеинемических ретикулезов.

Заболевания этой группы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема и небольшое число пока не классифицированных ретикулезов) представляют неопластические процессы в системе клеточных элементов, ответственных в норме за выработку сывороточных антител. Бластомные клетки при этих ретикулезах не утрачивают способности к синтезу белковых молекул, однако синтез становится не детерминированным антигенным воздействием и качественно извращенным. В результате в кровяное русло поступают аномальные аналоги иммуноглобулинов (парапротеины), которые не только не служат защитными антителами, но и сами вызывают ряд тяжелых патологических явлений (параамилоидоз, нефроз, кровоточивость), осложняющих основную симптоматику, связанную с бластомной клеточной пролиферацией (костные дефекты, переломы, анемия и т. д.). У некоторых больных, особенно при макроглобулинемии Вальденстрема и при так наз. почечных формах миеломной болезни, белковая патология в такой степени преобладает в клинике заболевания, определяя его тяжесть и исход, что выраженные остеомедуллярные поражения не успевают развиться.

Способность к парапротеинообразованию и возможность всестороннего биохимического изучения парапротеинов поставили миеломную болезнь на особое место среди ретикулезов - она является основой для решения ряда принципиальных теоретических вопросов современной лейкозологии. Парапротеины служат своеобразным клеймом злокачественной анаплазии клеток плазматического ряда. По аналогии следует считать, что и кажущиеся нормальными лейкемические клетки (например, лимфоциты, миелоциты и пр.) также обладают извращенным обменом. Главные результаты исследований клейменых миеломных клеток и их продукции легли в основу современной клоновой теории происхождения ретикулезов-лейкозов.

Клинические аспекты изучения ретикулезов в последнее время характеризуются стремлением более широкого комплексного их исследования с обязательным применением пункционного цитологического метода диагностики, биопсии, стернальной пункции, которая позволяет установить начавшуюся "лейкемизацию" лимфоретикулеза (костномозговую метаплазию) с целью избежать ошибочной интенсивной лучевой терапии или провести дифференциальную диагностику с лимфолейкозом, иногда имитирующим лимфоретикулез.

В последнее время очень широко у нас и за рубежом применяют с диагностической целью (особенно замаскированных брюшных форм ретикулезов) лимфоангиографию. В качестве контраста вводят липиодоль, жидкий радиоактивный липиодоль. Последний имеет следующие преимущества: дает рентгенографическое контрастирование пораженных лимфатических узлов; вследствие слабого гамма-излучения - сцинтиграфический эффект; бета-излучения дают очаговый терапевтический эффект. При помощи метода лимфографии (см. Ежегодник I) вводят с лечебной целью и химиопрепараты.

Основная установка терапии ретикулезов - применение на ранних этапах или при преимущественно очаговых формах лучевой терапии, за последнее время - сегментарной терапии лучами высокой энергии напряжения с линейными ускорителями в 5-6 мв [Каплан и Розенберг (Н. S. Kaplan, S. Rosenberg)]. При тенденции к лейкемизации (переходная форма) лучевая терапия, напротив, должна быть особо осторожной; лучше применять химиотерапию (пуринетоль, циклофосфан, винбластин, кортикостероидные гормоны). При очаговых формах - радикальное удаление опухолей с последующей лучевой терапией.

В настоящее время проводится принцип так наз. эрадикационной (искореняющей) терапии (Бернар). Поэтому стараются ликвидировать все очаги поражения, применяя комбинированную терапию (одновременно или последовательно - лучевую терапию, химиотерапию несколькими средствами, например лейкераном, винбластином, на который возлагают при лимфогранулематозе большую надежду). Принцип эрадикации выдвигают зарубежные авторы на основе метастатической теории распространения ретикулезов. Однако, как указывалось, метастатическая теория не подтверждается, а применение принципа эрадикации (особенно при локальных формах) не противоречит метапластической теории патоморфогенеза ретикулезов. Опора на эту теорию заставляет помнить об амбивалентном эффекте любой интенсивной терапии ретикулезов, поэтому необходимо проводить известную дифференциацию и осторожность в лечении, так как возможен мутагенный эффект ее и следовательно, развитие обострения (другими словами - иногда активной терапии должен быть положен предел). Особенно опасна активная лучевая и химическая терапия при переходных формах ретикулезов, когда процесс имеет тенденцию к лейкемизации.

Рис. Ретикулосаркоматоз (злокачественный ретикулез).

Изменения кроветворных органов при мономорфном ретикулогистиомоноцитарном ретикулезе имеют фазовый характер. В первой, алейкемической, фазе наблюдается поражение кожи при нормальном составе периферической крови и костного мозга. Во второй фазе - генерализованном ретикулезе, или ретикулосаркоматозе, кроме кожных симптомов, имеются признаки поражения ретикуло-гистиоцитарной системы органов кроветворения (костный мозг, лимфатические узлы); состав периферической крови существенно не изменяется; костный мозг разрастается, но не диффузно, а островками в форме узелков, состоящих из скопления ретикулярных клеток (С. Б. Гейро, 1966). Для третьей фазы характерна лейкемическая картина периферической крови с ретикулярными и гистиомоноцитарными элементами.

В отдельных случаях ранним признаком начинающегося ретикулеза могут быть гемолитические кризы аутоиммунного происхождения, выражающиеся снижением количества эритроцитов, реже лейкоцитов и тромбоцитов (Ю. Г. Митерев и В. К. Поленко, 1964). Первичный ретикулез кожи развивается обычно без продромальных симптомов, в некоторых случаях ему может предшествовать так наз. предретикулезное состояние (М. Т. Бриль, 1963), выражающееся неспецифическими высыпаниями уртикарного, эритематозного характера (Н. С. Смелов, 1962) или напоминающее некоторые дерматозы: псориаз, парапсориаз, почесуху, эритродермию.

Многие авторы к заболеваниям ретикулоэндотелиальной системы, протекающим с опухолевым ростом, относят микоз грибовидный (см. т. 18) и лимфогранулематоз (см. т. 15). При грибовидном микозе на разных стадиях развития заболевания отмечаются различные гематологические изменения (А. А. Каламкарян, 1966). Важными признаками являются лейкоцитоз с увеличением содержания нейтрофилов, эозинофилия, моноцитоз; по мере прогрессирования процесса нарастает лимфопения, ускоряется РОЭ. Гистопатологическое изучение лимфогранулематоза (И. И. Потоцкий, 1965) подтверждает взгляд на это заболевание как алейкемическую форму ретикулеза с пролиферативной реакцией ретикулярных клеточных элементов, преимущественно в пораженных лимфатических узлах. При лимфогранулематозной эритродермии в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке наблюдается полиморфный клеточный инфильтрат ретикулоэндотелиального происхождения. Возникающая при лимфогранулематозе первичная меланодермия, возможно, обусловлена специфическим поражением надпочечников и солнечного сплетения.

Возникают в тех случаях, когда созревание клеточных элементов обрывается на уровне родоначальных или материнских форм для каждой ветви кроветворения.

Ретикулез

Ретикулез представляет собой форму лейкоза, характеризующуюся вовлечением в гиперпластический процесс ретикулярной ткани - стромы кроветворных органов. Вследствие особенности физиологического строения ретикулярной ткани (способность ретикулярных клеток находиться преимущественно в виде синцития) ретикулезам более, чем каким-либо другим формам лейкоза, свойствен опухолевый рост. По этой же причине для ретикулезов более характерна алейкемическая картина крови, при которой недифференцированные и незрелые кроветворные элементы не поступают в периферическую кровь или попадают в нее в незначительном количестве. В костном мозгу увеличение процентного соотношения ретикулярных клеток, гемогистобластов и гемоцитобластов при алейкемических ретикулезах сравнительно невелико и колеблется чаще всего от 5 до 35.

Ретикулез острый (подострый) характеризуется лихорадкой, общей интоксикацией, болями в костях и суставах. Протекает, как правило, с отсутствием или малой степенью выраженности клинических симптомов гиперплазии кроветворных органов, но при быстро прогрессирующей панцитопении. По клинической картине и составу периферической крови напоминает агранулоцитоз либо апластическую (гипопластическую) анемию с той разницей, что при ретикулезе все же нередко удается выявить, хотя и незначительное, увеличение лимфатических узлов и селезенки. На фоне опустошенного костного мозга наблюдается повышенное количество ретикулярных элементов, обнаруживаемых по преимуществу в виде синцитиальных обрывков.

В ряде случаев острый ретикулез клинически протекает как лейкопеническая форма гемоцитобластоза. На аутопсии выявляется повсеместное разрастание ретикулярных элементов.

Алейкемический ретикулез на последнем этапе заболевания в некоторых случаях сопровождается выходом в кровь гемоцитобластов. При дифференциальной диагностике необходимо исключить агранулоцитоз, гипопластическую анемию, туберкулез, хрониосепсис, остеомиелопоэтическую дисплазию, хроническую гемолитическую анемию (болезнь Маркиафава - Микели), злокачественное новообразование.

Ретикулез, протекающий с преимущественными опухолевыми разрастаниями, характеризуется выступающим на первый план бурным ростом кроветворных органов с деструкцией окружающих тканей. При этой форме лейкоза часто возникают симптомы геморрагического плеврита, перикардита и асцита вследствие инфильтрирующего роста опухолевых образований, исходящих из лимфатических узлов или других тканей органов кроветворения. Протекает подостро. Характерными признаками служат опухолевидные разрастания лимфатических узлов в виде конгломератов различной локализации, увеличение печени и селезенки, достигающих обычно огромных размеров. Эта форма ретикулеза идентифицируется с ретикуло(лимфо)-саркоматозом.

Кровь при алейкемическом ретикулезе характеризуется снижением показателей гемоглобина и эритроцитов, тенденцией к умеренному лейкоцитозу и тромбоцитопении, выраженной, однако, не в такой резкой степени, как при гемоцитобластозе. Лейкограмма представлена по преимуществу гранулоцитарными элементами либо лимфоцитами и моноцитами, чаще же встречается сдвиг в ней до единичных незрелых и недифференцированных форм. При пункции лимфатических узлов выявляется картина гиперплазии ретикулярных элементов, чаще представленных в виде синцития или клеток, напоминающих гемогистобласты и гемоцитобласты.

Костномозговой пунктат показывает картину увеличения незрелых и недифференцированных форм, но это увеличение не адекватно тому, какое наблюдается при гемоцитобластозе. Число зрелых гранулоцитов редуцировано. Красный росток в большинстве случаев сужен.

Распознавание ретикулеза, особенно алейкемической формы ретикулеза, часто представляет затруднения ввиду того, что в гемограмме и миелограмме количество недифференцированных элементов невелико. С целью уточнения диагноза необходимо учитывать весь комплекс клинических симптомов, проводить тщательную дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как лимфогранулематоз, неопластический процесс, сепсис, туберкулез, бруцеллез, туляремия и пр.

В пользу диагноза ретикулеза свидетельствует нарушение в той или иной степени всех ростков кроветворения по данным пунктата костного мозга, гиперплазия ретикулярных элементов в лимфатических узлах при их пункции или биопсии, рассасывание костной ткани и гиперплазия ретикулярных элементов в препаратах трепанобиопсии.

Лечение ретикулеза. Преднизолон по 1,5 мг/кг (в среднем по 80-60 мг в сутки) на 10-15 дней с последующим постепенным снижением дозы на 2,5 мг в 2 дня до 30-40 мг в сутки, которую и следует применять до наступления клинико-гематологического улучшения. При опухолевых формах ретикулеза, если они не поддаются влиянию стероидной терапии, следует испытать действие химиопрепаратов группы эндоксана (эндоксан, циклофосфан по 200-400 мг в день). Курсовая доза колеблется в широких пределах (от 3 до 6 г и более). Рентгенотерапия местная по 50-200 р ежедневно или через день.

При развитии анемии назначают переливания цельной крови по 250 мл или эритроцитной массы по 125 мл. Частота переливаний зависит от степени анемии. С гемостатической целью и для стимуляции нормального кроветворения назначают витамины В₂, B6, Р, аскорбиновую кислоту, препараты кальция.

Гемоцитобластоз

Симптомы, течение гемоцитобластоза. В первые дни болезнь напоминает инфекционный процесс или состояние аллергии. Самыми частыми первоначальными симптомами являются ангина, геморрагии, боли в костях и суставах, лимфаденит, лихорадка, гипертрофический гингивит. Характерна выраженная интоксикация организма, проявляющаяся у абсолютного большинства больных на всем протяжении заболевания. Увеличение печени и селезенки отмечается в 50- 60%, а полиадения как один из ведущих клинических симптомов наблюдается в 20% случаев острого лейкоза. Слизистая оболочка полости рта поражается постоянно. По мере прогрессирования процесса язвенно-некротические явления развиваются у абсолютного большинства больных.

Геморрагии относятся к одному из главных симптомов и проявляются в виде кровотечений, кровоизлияний в кожу, в различные органы, в сетчатку глаза и в 26% случаев в мозг, являясь непосредственной причиной смерти.

Костная система, участвующая в лейкемическом процессе как генетически родственная ткань, претерпевает значительные изменения в виде развития очагов деструкции по ходу плоских и особенно трубчатых костей с поражением эпифизов и диафизов.

Изменения сердечно-сосудистой системы обусловливаются анемией, интоксикацией, геморрагиями, липоматозом и лейкемической инфильтрацией различных отделов сердца. Нарушение функции органов дыхания наблюдается часто вследствие развития в них банальных воспалительных процессов и специфической лейкемической инфильтрации, приобретающей в отдельных случаях характер опухоли.

Анемия выявляется в преобладающем большинстве случаев уже в первые дни заболевания. Главная причина развития анемии заключается в самой сущности поражения кроветворной ткани. Неудержимая пролиферация анаплазированных (измененных функционально и морфологически) недифференцированных элементов при одновременном нарушении процесса дифференциации их предопределяет уменьшение плацдарма эритропоэза и задержку созревания элементов красной крови. Количество лейкоцитов колеблется в значительных пределах. Наблюдается лейкопения ниже 4000, у других больных - лейкоцитоз, достигающий иногда 250 000-500 000 в 1 мм3 крови. В 60% случаев отмечается лейкоцитоз от 100 000 до 150 000. К концу заболевания лейкоцитоз нарастает. Тромбоциты претерпевают количественные и качественные изменения. Тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями - неизбежное явление при остром лейкозе. В крови и костном мозгу гемоцитобласты составляют основную массу клеток (от 60 до 99%). Красный росток в пунктате костного мозга резко сужен.

Различное течение острого гемоцитобластоза дает повод к выделению разнообразных клинических вариантов его. Самой распространенной является форма, которую можно обозначить как типичную, протекающую с лихорадкой, анемией, геморрагиями, нередко сопровождающуюся некротическими процессами. Часто при ней отмечается увеличение печени, селезенки и в меньшей степени лимфатических узлов.

Распознавание гемоцитобластоза. основано на обнаружении в крови и костном мозгу гемоцитобластной метаплазии. Затруднения могут возникнуть при анемической форме (синдром ди Гульельмо), при которой наблюдается переключение функции гемоцитобласта на продукцию элементов красного ряда с появлением дегенеративных мегалобластоидных форм. Диффузная форма хлорлейкоза, особенно если она протекает под маской алейкемического ретикулеза, также представляет трудности для диагностики. В этих случаях на помощь приходят исследование костного мозга, пункция или биопсия лимфатических узлов, если они увеличены, и трепанобиопсия. Выявление феномена рассасывания кости при наличии гиперплазии недифференцированных элементов позволяет поставить правильный диагноз.

В зависимости от морфологической и цитохимической характеристики недифференцированных клеток при остром лейкозе в настоящее время выделяют монобластную, лимфобластную, миелобластную и так называемую промиелоцитарную формы лейкоза.

Лечение гемоцитобластоза. Ведущее место занимает антиметаболит 6-меркаптопурин - аналог аденина и гипоксантина. Суточную дозу вычисляют из расчета 2,5-3 мг/кг. Препарат применяют внутрь в виде таблеток по 50 мг в 3-4 приема ежедневно независимо от количества лейкоцитов крови, в основном в соответствии со степенью гемоцитобластной метаплазии костного мозга. Тромбоцитопения, свидетельствующая о глубине лейкемического поражения кроветворения, не служит препятствием к применению этого препарата. Эффект лечения обычно выявляется через 2-4 недели. Снижение количества лейкоцитов само по себе также не служит противопоказанием к дальнейшему лечению 6-меркаптопурином. Большую рать играет темп снижения их числа. При стабилизации числа лейкоцитов до уровня 1000-2000 в 1 мм3 крови и исчезновении клинических проявлений угрожающей гипоплазии кроветворения можно возобновить прием препарата в обычной терапевтической дозе.

Кортикостероидные гормоны группы глюкокортикоидов применяют чаще всего в виде преднизона или преднизолона в дозе 1,5 мг/кг. Лечение преднизоном в указанной дозе продолжают до наступления клинической и хотя бы частичной гематологической ремиссии. По достижении такого улучшения показано постепенное снижение дозы до 40-30 мг в сутки, которую и следует применять до наступления стойкого клинико-гематологического улучшения или полной ремиссии.

С целью профилактики развития побочных явлений гормональной терапии необходимо применять соответствующие медикаментозные средства, режим питания и пр. во избежание грубых нарушений в водном, электролитном, углеводном, белковом и других видах обмена. С этой же целью назначают анаболические гормоны или же прием кортикостероидных гормонов заменяют синтетическими гормональными препаратами - триамцинолоном или дексаметазоном в эквивалентных дозах.

С противоанемической целью предпочтительнее пользоваться капельными переливаниями эритроцитной массы по 125-250 мл которую больные переносят лучше, чем цельную кровь. Частота переливаний определяется степенью анемизации. При выраженном геморрагическом синдроме наиболее эффективным средством является переливание свежей цельной крови (не более 2 суток хранения). Могут быть полезны переливания тромбоцитной массы, внутривенное введение хлорида кальция.

Назначение антибиотиков преимущественно широкого спектра действия (тетрациклин, мицерин, оливомицин, пенициллин в сочетании со стрептомицином и пр.) показано при развитии гнойно-септических и других инфекционных осложнений. Во избежание развития кандидоза их введение необходимо сочетать с приемом нистатина.

В период ремиссии целесообразно продолжить тот комплекс лечебных мероприятий, с помощью которых она была получена, но уменьшить дозы применяемых средств (преднизолон по 0,2-0,3 мг/кг). Поддерживающая доза 6-меркаптопурина должна быть определена еще в условиях стационара. Наилучшей является та, которая не вызывает резкого колебания количества лейкоцитов, поддерживая его на нормальном уровне (чаще такая доза соответствует 1-2,5 мг/кг).

Повышение недифференцированных клеток в пунктате костного мозга даже при нормальных показателях гемограммы должно быть прямым поводом к увеличению дозы преднизолона и 6-меркаптопурина до лечебной, причем желательно большей, нежели применяемой при первоначальном лечении.

При развитии резистентности к применяемому комплексу (преднизолон + 6-меркаптопурин) могут быть использованы некоторые другие цитостатические средства. К ним относятся метотрексат (аметоптерин - антагонист фолиевой кислоты), применяемый внутрь по 2,5-7,5 мг в день. При развитии лейкемических инфильтратов в сфере центральной нервной системы метотрексат вводят непосредственно в спинномозговой канал в виде раствора по 5-7,5-10 мг. К побочному действию метотрексата относятся влияние его на желудочно-кишечный тракт (диспепсия), изъязвление слизистых оболочек, тромбоцитопения и геморрагии.

Щадящая рентгенотерапия (по 100-150 р ежедневно или через день, на курс лечения 500-700 р) показана при развитии опухолевых разрастаний с симптомами сдавления жизненно важных органов. Лучевое лечение осуществляется при тщательном клинико-гематологическом наблюдении за больным с учетом возможности развития отечного синдрома после первых двух сеансов и цитопении.

Из препаратов растительного происхождения применяют винкристин (онковин) - алкалоид из Vinca rosea. Применяют внутривенно от 1-2-3 до 5 мг один раз в неделю. Поддерживающее лечение удлиняет ремиссию. При снижении числа лейкоцитов до 2500 в 1 мм3 крови назначают стимуляторы гемопоэза и интервалы между введениями лекарства несколько удлиняют.

Имеются указания, что комбинация различных медикаментов является более действенной при установлении ремиссии, чем применение отдельных препаратов. Предлагаются различные сочетания, например винкристин, метотрексат (аметоптерин), 6-меркаптопурин, преднизолон (ВАМП), применяемые по схеме: в 1-й день внутривенно вводят винкристин по 2 мг на 1 м2 поверхности тела и метотрексат внутривенно или внутримышечно по 20 мг/м2, на 5-й день - метотрексат в указанной дозе, на 8-й день - винкристин в указанной дозе, на 9-й день - снова метотрексат в указанной дозе; 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь и преднизолон по 40 мг/м2 внутрь назначают ежедневно. Длительность курса 10 дней. Проводят 5 курсов с 10-дневными перерывами.