Эверолимус при нейроэндокринных опухолях

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: онкология

С появлением таргетных препаратов для лечения злокачественных опухолей начались исследования этой группы лекарств и у пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО). На сегодняшний день в Российской Федерации и в мире зарегистрировано два таргетных препарата для лечения НЭО – Сутент (сунитиниб) и Афинитор (эверолимус). Эти препараты действуют на различные мишени в нейроэндокринных опухолевых клетках. Известно, что ключевую роль в поддержании жизнеспособности нейроэндокринных клеток играют рецепторы с тирозинкиназной активностью VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor – рецептор фактора роста эндотелия сосудов) и PDGFR (platelet derived growth factor receptor – рецептор тромбоцитарного фактора роста) (мишень для сунитиниба), а также внутриклеточный протеинкиназный комплекс mTOR (мишень для эверолимуса). В клинической практике сунитиниб применяется также для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей при резистентности к иматинибу и при почечно-клеточном раке. Эверолимус помимо НЭО применяется для лечения почечно-клеточного рака и рака молочной железы. Протеинкиназный комплекс mTOR выполняет функцию центрального регулятора в опухолевой клетке, контролирующего метаболизм, пролиферацию и опухолевый ангиогенез. Важность этого комплекса в нейроэндокринных опухолевых клетках как противоопухолевой мишени была доказана в клинических исследованиях II фазы, сведения о которых представлены в таблице 1 [1–3].

Наиболее показательным среди указанных исследований было рандомизированное исследование RADIANT-1 (RAD001 (Everolimus) in Advanced Neuroendocrine Tumors – Эверолимус при поздних стадиях нейроэндокринных опухолей). Добавление эверолимуса к октреотиду лар (Сандостатин Лар) способствовало улучшению как непосредственной эффективности (контроль роста опухоли составил 84,4% в группе комбинированной терапии и 77% в группе монотерапии эверолимусом), так и отдаленных результатов лечения (безрецидивная выживаемость составила 16,7 и 9,7 месяца соответственно).

Изучение эверолимуса при нейроэндокринных опухолях было продолжено в рамках исследования III фазы. В рандомизированном исследовании RADIANT-2 была показана эффективность эверолимуса в комбинации с октреотидом депо в сравнении с монотерапией октреотидом депо у больных с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями различных локализаций. Наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания на 23% в пользу эверолимуса (отношение рисков (ОР) 0,77; p = 0,026) [4]. Результаты анализа выживаемости без прогрессирования практически достигали границы статистической значимости с уровнем p = 0,0246 (границы статистической значимости не были достигнуты, предположительно, вследствие недостаточного количества событий и последующей утраты статистической мощности). На фоне терапии эверолимусом медиана продолжительности жизни без прогрессирования увеличилась на 5,1 месяца – с 11,3 месяца у пациентов, получавших плацебо в комбинации с октреотидом лар, до 16,4 месяца у пациентов, получавших эверолимус в комбинации с октреотидом лар.

После того как были получены результаты применения эверолимуса в комбинации с октреотидом, эверолимус был изучен при НЭО в качестве монотерапии в сравнении с плацебо. В исследовании, названном RADIANT-3, было показано статистически достоверное преимущество эверолимуса в сравнении с плацебо в отношении безрецидивной выживаемости и объективных эффектов у больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Медиана безрецидивной выживаемости при лечении эверолимусом более чем в два раза превышала таковую при терапии плацебо – 11,4 месяца против 5,4 месяца [5].

Материалы и методы

Лечение эверолимусом в дозе 10 мг в день внутрь получал 21 больной с высокодифференцированными НЭО различных локализаций. В случае редукции дозы пациенты принимали эверолимус по 10 мг через день. По непосредственной эффективности, отдаленным результатам и токсичности оценены все больные. Средний возраст пациентов составил 53 года (25–71). Из 21 пациента было 16 женщин и 5 мужчин.

Общее состояние всех пациентов по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) соответствовало 1 баллу. У большинства больных первичная опухоль локализовалась в поджелудочной железе (табл. 2).

Большинство первичных опухолей – 12 (57%) – в соответствии с эмбриологической классификацией нейроэндокринных опухолей исходили из передних отделов первичной кишки (англ. foregut) (табл. 3).

У большинства больных – 18 (86%) – были высокодифференцированные НЭО (степень дифференцировки 1 и 2) (рис. 1).

Отдаленные метастазы чаще всего локализовались в печени – у 18 больных (86%) (табл. 4).

Операция по удалению первичной опухоли выполнена у 9 пациентов (43%). Предшествующая химиотерапия преимущественно включала схемы XelOx (капецитабин и оксалиплатин), EP (цисплатин и этопозид), различные комбинации на основе аранозы, темодала, паклитаксела и фторпиримидинов. Девять пациентов получили не менее трех линий предшествующей химиотерапии, другие двенадцать пациентов ранее получили 1–2 линии химиотерапии или биотерапию аналогами соматостатина и интерфероном-альфа.

Все больные были оценены по непосредственной эффективности. У 1 больного зарегистрирован частичный эффект (5%), у 14 больных (67%) отмечена стабилизация болезни, у 6 (28%) – прогрессирование, при том что обследование проводилось каждые 2 месяца.

Медиана безрецидивной выживаемости в общей группе составила 4,3 месяца, в группе пациентов, ранее получивших 0–2 линии терапии, – 6,9 месяца и в группе пациентов, получивших более 2 линий химиотерапии, – 3,4 месяца (рис. 2).

Различие в безрецидивной выживаемости между группами пациентов, получивших 0–2 и более 2 линий терапии, оказалось статистически не значимым, вероятно, по причине малой выборки (р = 0,19).

Безрецидивная выживаемость была также оценена в группе пациентов с опухолью GRADE 2 c Ki-67 ≤ 10 и > 10. Медиана безрецидивной выживаемости составила 6,9 месяца в группе с Ki-67 ≤ 10 и 2,7 месяца – в группе с Ki-67 > 10. Различия оказались статистически не значимыми (р = 0,07) (рис. 3).

Безрецидивная выживаемость была проанализирована в зависимости от выраженности побочных эффектов. Этот параметр оценивали в группе пациентов, которым потребовалась редукция дозы, и пациентов, принимавших препарат в полной дозе без значимой токсичности. Медиана безрецидивной выживаемости в группе пациентов с редукцией дозы составила 7,17 месяца, а в группе пациентов без редукции – 2,85 месяца, причем различия оказались статистически достоверными (р = 0,007) (рис. 4).

Токсичность

Наиболее частым осложнением терапии эверолимусом вне зависимости от степени выраженности стал стоматит – зарегистрирован у 11 больных. Следующими по частоте проявлениями были слабость и сыпь – у 7 больных (табл. 5).

Другие клинически значимые осложнения у отдельных больных включали пневмонию, носовое кровотечение, маточное кровотечение, боли в животе, гипогликемию, артериальную гипертонию, нестабильную стенокардию, частые ОРВИ, артралгии, периферические отеки.

Редукция дозы потребовалась у половины больных – 11 человек, причем наиболее часто редукция была связана со стоматитом – у 4 больных. Другие случаи редукции дозы эверолимуса были связаны с различными токсическими проявлениями, которые носили единичный характер и представлены в таблице 6.

Эверолимус продемонстрировал достаточную эффективность в неблагоприятной группе больных с нейроэндокринными опухолями – бóльшая часть больных ранее получала многократные курсы химиотерапии и биотерапии. Предварительные данные свидетельствуют о том, что эверолимус предпочтительнее назначать на первых этапах лечения НЭО. У больных, получивших несколько линий химиотерапии и биотерапии, эффективность эверолимуса снижается. Токсические проявления адекватно корректировались редукцией дозы препарата при сохранении его эффективности. Клинически значимые токсические проявления, которые приводили к редукции дозы препарата, являлись предиктором эффективности препарата, так как медиана безрецидивной выживаемости у таких больных более чем в два раза превышала таковую у больных, получавших лечение без значимой токсичности, при этом различия оказались статистически достоверными. Планируется дальнейший набор пациентов для более точной оценки эффективности и переносимости эверолимуса у больных НЭО.

В последние годы, были достигнуты существенные успехи в области лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, кишечника, поджелудочной системы) и особенно поджелудочной железы. Особенно был пройден серьезный путь вместе с применением такой радионуклидной терапии, в основе которой лежит использование препарата Лютеций, а также таких химиотерапевтических препаратов целевой терапии, как Темозоломид и Капецитабин, которые имея форму таблеток, принимаются оральным способом. Такие развития событий по сравнению с 10-летнем сроком давности, оказали весьма позитивный вклад для пациентов, как с точки зрения терапевтического ответа на лечение, так и с продолжительности жизни пациентов. Кроме того, это послужило изменению представления у нас - онкологов в отношении лечения этого заболевания.

Тем не менее, все эти методы лечения, используемые в настоящее время, до сих пор не принесли ожидаемого эффекта, касаемого нейроэндокринных опухолей легкого. Достижения и развития как целевой терапии, так и химиотерапии и других видов лечения имели ограничения, тем самым оставляли существенные пробелы в нашем сознании относительно выбора стратегии лечения. Тем не менее, представленная на Европейском конгрессе рака (ЕСС 2015), разработка получившая название RADIANT-4, успокоил всех нас. В эту разработку было также включено и исследование в отношении нейроэндокринных опухолей легких.

В исследовании было оценено в общей сложности 302 пациента с прогрессирующими хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями легких и желудочно-кишечного тракта. 90 человек из этих пациентов, составили те, кто имеет нейроэндокринную опухоль легких. В проведенном исследовании было выявлено, что лекарственный препарат, в котором в качестве активного ингредиента используется эверолимус, применяемый в целенаправленной терапии как при лечении рака почек, так и нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, в весьма значительной степени способствовал продлению продолжительности терапевтического ответа на лечение нейроэндокринных легких опухолей. В группе пациентов, которые принимали эверолимус показатель выживаемости был установлен как 11 месяцев, у тех пациентов, кто не принимал этот препарат, такой показатель составил 3,9 месяца. Это в свою очередь, позволило получить статистически очень значимые, удивительные для научного сообщества и вполне удовлетворяющие всех нас результаты.

Анализ результатов исследования показал, что практически более 36% пациентов имеют большую продолжительность жизни, а это является чрезвычайно важным. Впервые было выявлено позитивное развитие в области таргетной терапии в нейроэндокринных опухолях легких. А это, похоже, резко изменит нашу повседневную практику. Публикация окончательных результатов исследования и указание превосходства продолжительности выживания, как представляется, станет новым изменением, которое повлияет на мировую практику лечения нейроэндокринной опухоли легких. А это, в свою очередь, для наших пациентов является довольно радостной новостью.

Известный, как ингибитор mTOR, лекарственное средство эверолимус и препарат рапамицин, являющийся первым ингибитором mTOR, после получения из бактерии в 1970-х годах стали применяться в качестве фунгицидного препарата. Затем было установлено, что эти лекарства обладают свойствами подавления иммунной системы, после чего они стали применяться для предотвращения отторжения пересаженных органов и в настоящее время по-прежнему используются в этих целях. В 1990 году было обнаружено, что ингибиторы mTOR могут быть использованы в терапии онкологических заболеваний, в связи с чем, было положено начало проведению в данной области многих исследований. Первые плоды проделанной работы в области рака были получены в 2009 году, после чего, являющийся ингибитором mTOR, эверолимус с целью последующего использования при лечении продвинутой стадии рака почки был направлен в Агентство продовольственной и фармацевтической безопасности в Америке (FDA) и получил одобрение. Позже этот препарат получил одобрение для применения в лечении панкреатический нейроэндокринной опухоли и различных видов рака молочной железы. Итак, как же ингибиторы mTOR воздействуют на раковые клетки?

mTOR представляет собой фермент, называемый протеинкиназой, который играет ключевую роль в процессе клеточного роста, пролиферации, движения, размножения клеток и синтеза белка. Выявление чрезмерной активности фермента mTOR в таких различных видах раковых образований, как раковая опухоль молочной железы, предстательной железы, легких, меланомы, мочевого пузыря, головного мозга и почек, привело к идеи об использовании лекарственных препаратов при лечении онкологических заболеваний, которые подавляют этого фермент.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Одна из наиболее часто встречающихся опухолей диффузной нейроэндокринной системы!
Опухоль секретирует:

серотонин
брадикинин
5-гидрокситриптофан
простагландины
ВИП
гистамин

Это приводит к развитию карциноидного синдрома.

Проявления:

приливы (63-94%). Внезапное появление глубокой красной или фиолетовой эритемы верхней части туловища, в основном лица и шеи. Сопровождается неприятным ощущением тепла, слезотечением, зудом, отеком лица и конъюнктивитом, саливацией и потоотделением, ощущением пульсации.
диарея (68-84%)
бронхоспазм (3-19%)
одышка (3-19%)
телеангиэктазии (25%)
изменения сердца (11-53%)
пеллагроподобный синдром с гиперкератозом и пигментацией (2-6%)
поражение сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера)выявляется более чем у 50% больных.

Синдром обусловлен развитием фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца с поражением клапанов.
Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.

Может возникать спонтанно или провоцироваться стрессами, алкоголем, некоторой пищей (например, сыром), инъекциями катехоламинов.
Первоначальные приступы длятся 2-5 минут, а в дальнейшем их продолжительность может увеличиваться до нескольких часов.
Кризы чаще возникают при суточной экскреции 5-ГИУК более 200 мг и провоцируются стрессами, наркозом, биопсией или операцией, химиотерапией, давая высокую летальность.

Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (доброкачественная).
Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома (низкой степени злокачественности).
Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная).
Смешанная экзокринная и эндокринная карцинома.
Опухолевоподобное поражение.

низкий пролиферативный потенциал
способность секретировать различные биологические вещества
низкая чувствительность к химиотерапии.

К ним относятся различные карциноиды передней, средней и задней кишки, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы.

высокозлокачественные опухоли с высоким пролиферативным потенциалом
чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии.

К ним относится мелкоклеточный рак легкого и других органов.

к ним относятся различные опухоли поджелудочной железы (кроме карциноидов)
чувствительность к химиотерапии данных опухолей умеренная.

Верхние (2-9%) (передняя кишка): опухоли дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы. Характерна низкая секреция серотонина, повышенная – гистамина и различных гормонов, атипичное течение карциноидного синдрома, частое метастазирование в кости.
Средние (75-87%) (средняя кишка): опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки. Гиперсекреция серотонина и других вазоактивных субстанций, карциноидный синдром.
Нижние (1-8%) (задняя кишка): опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки. Карциноидный синдром не характерен, частое метастазирование в печень.

Гормонально-активные опухоли – характерна гиперсекреция гормонов. Клинические симптомы позволяют осуществить раннюю диагностику.
Гормонально-неактивные опухоли(нет симптомов гиперсекреции гормонов) – до 50% нейроэндокринных опухолей. Клинически проявляются при большой опухолевой массе – на этом этапе опухоль метастазирует, а также может проявляться симптомами сдавления кишки.

Определение уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест – измерение экскреции 5-ГИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) в суточной моче. Однако данный анализ может давать ложноположительные результаты в зависимости от характера употребляемой больными пищи (цитрусовые, бананы, ананасы, киви, орехи).
Определение уровня хромогранина А в крови (повышение уровня хромогранина А наблюдают у 87-99% больных), норма - менее 4,5 ммоль/л. Этот плазменный маркер является самым достоверным при НЭО.
Определение уровня экскреции нейронспецифической енолазы в крови.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

рентгенография органов грудной клетки
рентгенография пищевода и желудка
ирригоскопия

ЭГДС
ректороманоскопия
колоноскопия
бронхоскопия

УЗИ
Ультразвуковая допплерография сосудов
Эндосонография
Интраоперационное УЗИ
Лапароскопическое УЗИ

Сцинтиграфия костей скелета
Сцинтиграфия с Октреотидом, меченным 111 In

НЭО на поверхности клеток имеют рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах. В связи с этим в последние годы для определения локализации опухоли и метастазов используется радиоизотопный метод с меченным 111 In Октреотидом. Введенный внутривенно Октреотид, 111 In через 24-48 ч. определяется на соматостатиновых рецепторах и позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль, а также определить возможность применения аналогов соматостатина для лечения.

Метод с применением Октреотида, 111 In обладает чувствительностью 87%, специфичностью 75% и частотой совпадения диагнозов 87%.

Лечение

Хирургическое лечение
Основной метод лечения НЭО – хирургический. Возможные варианты оперативного вмешательства определяют по локализации опухоли, наличию или отсутствию метастазов и осложнений опухолевого процесса. Однако контроль симптомов при хирургическом лечении достигается не всегда!

Немедикаментозное лечение
Контроль за проявлениями карциноидного синдрома: исключение стрессов, алкоголя, соблюдение диеты.

Биотерапия:

синтетические аналоги соматостатина: раствор для инъекций Октреотид и лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия Октреотид-депо.
интерферон-?, пролонгированная форма ИНФ-? (PEG-интерферон).

монохимиотерапия: стрептозоцин, доксирубицин, фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин.
ПХТ: сочетания стрептозоцина, фторурацила и доксирубицина, цисплатина с этопозидом.

гипотензивные препараты
антигистаминные препараты
диуретики
бронходилататоры
антидиарейные препараты.

Препарат оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов, экскретируемых при випомах в 89%, при глюкоганомах в 75%, при инсулиномах в 65%.
После применения Октреотида-депо при разных НЭО диарея прекращается у 40-60% больных.
При ВИПомах Октреотид-депо полностью прекращает диарею в 38%случаев, еще у 38% больных значительно её уменьшает.
Улучшает общее состояние в 75-85% случаев.
Октреотид-депо контролирует гипогликемию при инсулиномах, некролитические кожные повреждения при глюкоганомах, что значительно улучшает качество жизни пациентов.

При карциноидных опухолях применение Октреотида-депо может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение Октреотида-депо приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

При глюкагономах применение Октреотида-депо в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. У больных, страдающих диареей, Октреотид-депо вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении Октреотида-депо часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона Октреотид-депо, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.

У больных с инсулиномами Октреотид-депо уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октреотид-депо уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.

Обнаружено, что применение Октреотида-депо в дозах 30 мг и выше оказывает антипролиферативный эффект, связанный с прямым цитотоксическим действием препарата на опухоль при взаимодействии с соматостатиновыми рецепторами, а также с угнетением образования сосудов, питающих опухоль.

При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели.
Подкожное введение Октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения Октреотида-депо.
Для больных, не получавших ранее Октреотид подкожно, рекомендуется начинать лечение именно с подкожного введения Октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут. в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.
В случае, когда терапия Октреотидом-депо в течение 3 мес. обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Октреотида-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели.
В тех случаях, когда после 3 мес. лечения Октреотидом-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
На фоне лечения Октреотидом-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное подкожное введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Октреотидом-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес. лечения.

Октреотид-депо – препарат первой линии для монотерапии или комбинированной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы, эффективно купирующий гормональные синдромы за счет подавления гиперсекреции гормонов этими опухолями, повышая качество жизни и выживаемость больных.

В настоящее время препарат используется в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения органов после трансплантации и для лечения нескольких типов рака.
Было проведено множество исследований использования эверолимуса и других ингибиторов mТор для лечения различных видов рака.

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство. Новый препарат Эверолимус – это производное сиролимуса. Он действует так же, как сиролимус, в качестве ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (МТор).

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.
Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Для предупреждения отторжения органа после пересадки почки
Для предупреждения отторжения органа после пересадки печени
При поздних стадиях рака почки. Препарат Афинитор (Afinitor), непатентованное международное название – эверолимус (everolimus), одобрен в Европе для лечения взрослых пациентов с ангиомиолипомой почки. Это доброкачественная мезенхимальная опухоль, ассоциированная с туберозным склерозом у больных, которые подвергаются риску развития осложнений, не требующих немедленного хирургического вмешательства.
При субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме (SEGA), связанной с туберозным склерозом (ТС) у пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство. FDA одобрило Афинитор в детской дозировке для лечения редкой опухоли мозга. Лекарственное средство предназначено для лечения редкой опухоли мозга – субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА). Он может назначаться пациентам в возрасте старше одного года с комплексом туберозного склероза с диагностированной СЭГА, не поддающейся хирургическому вмешательству.
При прогрессивных или метастатических нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, не поддающихся удалению хирургическим путем. Для лечения взрослых пациентов с нерезектабельными или метастатическими хорошо дифференцируемыми или смешанными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (PNET) в стадии прогрессирования заболевания, локализованных либо метастазирующих, у неоперабельных пациентов. Применение Afinitor более, чем удвоило время отсутствия роста опухоли и уменьшило риск развития рака на 65%, при сравнении с плацебо у пациентов с PNET.

Афинитор (эверолимус) показал многообещающие результаты в лечении рака груди. Швейцарская компания Novartis AG получила одобрение FDA на применение лекарственного препарата Афинитор (Afinitor) для лечения распространенного гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. Добавление Афинитор® к гормональной терапии повышает эффективность лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе с распространенным гормон-рецептор положительным, HER2- отрицательным типом рака, в сочетании с экземестаном.

Компания Novartis остановила испытания препарата Афинитор (эверолимус) оказался неэффективным при метастазированной гепатоцеллюлярной карциноме. Об этом свидетельствуют результаты третьей фазы клинических исследований – у пациентов, принимавших Афинитор, уровень выживаемости был не выше, чем у больных, получавших плацебо.

Применяется для профилактики и лечения кровотечений у больных одной из форм гемофилии.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Особые указания.
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Эверолимус (Афинитор) используется в выделяющих лекарственные средства коронарных стентах в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза. Компания Abbott Vascular производит стенты с эверолимусом под названием Xience В. В этих стентах используются кобальтахромовые стенты от Multi-Link Vision и эверолимус от Novartis. Продукт также используется в США и доступен в Японии в качестве экспериментального средства. Аналогичный вариант под названием PROMUS Система Коронарных Стентов с Эверолимусом, производится Boston Scientific и в настоящее время доступен в Соединенных Штатах и в большинстве крупных европейских стран и стран Азиатско-Тихоокеанского региона.

Результаты исследования PLATINUM: стент выделяющий препарат эверолимус хорошо работает.

Читайте также: