Эверолимус при нейроэндокринных опухолях

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: онкология

С появлением таргетных препаратов для лечения злокачественных опухолей начались исследования этой группы лекарств и у пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО). На сегодняшний день в Российской Федерации и в мире зарегистрировано два таргетных препарата для лечения НЭО – Сутент (сунитиниб) и Афинитор (эверолимус). Эти препараты действуют на различные мишени в нейроэндокринных опухолевых клетках. Известно, что ключевую роль в поддержании жизнеспособности нейроэндокринных клеток играют рецепторы с тирозинкиназной активностью VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor – рецептор фактора роста эндотелия сосудов) и PDGFR (platelet derived growth factor receptor – рецептор тромбоцитарного фактора роста) (мишень для сунитиниба), а также внутриклеточный протеинкиназный комплекс mTOR (мишень для эверолимуса). В клинической практике сунитиниб применяется также для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей при резистентности к иматинибу и при почечно-клеточном раке. Эверолимус помимо НЭО применяется для лечения почечно-клеточного рака и рака молочной железы. Протеинкиназный комплекс mTOR выполняет функцию центрального регулятора в опухолевой клетке, контролирующего метаболизм, пролиферацию и опухолевый ангиогенез. Важность этого комплекса в нейроэндокринных опухолевых клетках как противоопухолевой мишени была доказана в клинических исследованиях II фазы, сведения о которых представлены в таблице 1 [1–3].

Наиболее показательным среди указанных исследований было рандомизированное исследование RADIANT-1 (RAD001 (Everolimus) in Advanced Neuroendocrine Tumors – Эверолимус при поздних стадиях нейроэндокринных опухолей). Добавление эверолимуса к октреотиду лар (Сандостатин Лар) способствовало улучшению как непосредственной эффективности (контроль роста опухоли составил 84,4% в группе комбинированной терапии и 77% в группе монотерапии эверолимусом), так и отдаленных результатов лечения (безрецидивная выживаемость составила 16,7 и 9,7 месяца соответственно).

Изучение эверолимуса при нейроэндокринных опухолях было продолжено в рамках исследования III фазы. В рандомизированном исследовании RADIANT-2 была показана эффективность эверолимуса в комбинации с октреотидом депо в сравнении с монотерапией октреотидом депо у больных с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями различных локализаций. Наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания на 23% в пользу эверолимуса (отношение рисков (ОР) 0,77; p = 0,026) [4]. Результаты анализа выживаемости без прогрессирования практически достигали границы статистической значимости с уровнем p = 0,0246 (границы статистической значимости не были достигнуты, предположительно, вследствие недостаточного количества событий и последующей утраты статистической мощности). На фоне терапии эверолимусом медиана продолжительности жизни без прогрессирования увеличилась на 5,1 месяца – с 11,3 месяца у пациентов, получавших плацебо в комбинации с октреотидом лар, до 16,4 месяца у пациентов, получавших эверолимус в комбинации с октреотидом лар.

После того как были получены результаты применения эверолимуса в комбинации с октреотидом, эверолимус был изучен при НЭО в качестве монотерапии в сравнении с плацебо. В исследовании, названном RADIANT-3, было показано статистически достоверное преимущество эверолимуса в сравнении с плацебо в отношении безрецидивной выживаемости и объективных эффектов у больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Медиана безрецидивной выживаемости при лечении эверолимусом более чем в два раза превышала таковую при терапии плацебо – 11,4 месяца против 5,4 месяца [5].

Материалы и методы

Лечение эверолимусом в дозе 10 мг в день внутрь получал 21 больной с высокодифференцированными НЭО различных локализаций. В случае редукции дозы пациенты принимали эверолимус по 10 мг через день. По непосредственной эффективности, отдаленным результатам и токсичности оценены все больные. Средний возраст пациентов составил 53 года (25–71). Из 21 пациента было 16 женщин и 5 мужчин.

Общее состояние всех пациентов по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) соответствовало 1 баллу. У большинства больных первичная опухоль локализовалась в поджелудочной железе (табл. 2).

Большинство первичных опухолей – 12 (57%) – в соответствии с эмбриологической классификацией нейроэндокринных опухолей исходили из передних отделов первичной кишки (англ. foregut) (табл. 3).

У большинства больных – 18 (86%) – были высокодифференцированные НЭО (степень дифференцировки 1 и 2) (рис. 1).

Отдаленные метастазы чаще всего локализовались в печени – у 18 больных (86%) (табл. 4).

Операция по удалению первичной опухоли выполнена у 9 пациентов (43%). Предшествующая химиотерапия преимущественно включала схемы XelOx (капецитабин и оксалиплатин), EP (цисплатин и этопозид), различные комбинации на основе аранозы, темодала, паклитаксела и фторпиримидинов. Девять пациентов получили не менее трех линий предшествующей химиотерапии, другие двенадцать пациентов ранее получили 1–2 линии химиотерапии или биотерапию аналогами соматостатина и интерфероном-альфа.

Все больные были оценены по непосредственной эффективности. У 1 больного зарегистрирован частичный эффект (5%), у 14 больных (67%) отмечена стабилизация болезни, у 6 (28%) – прогрессирование, при том что обследование проводилось каждые 2 месяца.

Медиана безрецидивной выживаемости в общей группе составила 4,3 месяца, в группе пациентов, ранее получивших 0–2 линии терапии, – 6,9 месяца и в группе пациентов, получивших более 2 линий химиотерапии, – 3,4 месяца (рис. 2).

Различие в безрецидивной выживаемости между группами пациентов, получивших 0–2 и более 2 линий терапии, оказалось статистически не значимым, вероятно, по причине малой выборки (р = 0,19).

Безрецидивная выживаемость была также оценена в группе пациентов с опухолью GRADE 2 c Ki-67 ≤ 10 и > 10. Медиана безрецидивной выживаемости составила 6,9 месяца в группе с Ki-67 ≤ 10 и 2,7 месяца – в группе с Ki-67 > 10. Различия оказались статистически не значимыми (р = 0,07) (рис. 3).

Безрецидивная выживаемость была проанализирована в зависимости от выраженности побочных эффектов. Этот параметр оценивали в группе пациентов, которым потребовалась редукция дозы, и пациентов, принимавших препарат в полной дозе без значимой токсичности. Медиана безрецидивной выживаемости в группе пациентов с редукцией дозы составила 7,17 месяца, а в группе пациентов без редукции – 2,85 месяца, причем различия оказались статистически достоверными (р = 0,007) (рис. 4).

Токсичность

Наиболее частым осложнением терапии эверолимусом вне зависимости от степени выраженности стал стоматит – зарегистрирован у 11 больных. Следующими по частоте проявлениями были слабость и сыпь – у 7 больных (табл. 5).

Другие клинически значимые осложнения у отдельных больных включали пневмонию, носовое кровотечение, маточное кровотечение, боли в животе, гипогликемию, артериальную гипертонию, нестабильную стенокардию, частые ОРВИ, артралгии, периферические отеки.

Редукция дозы потребовалась у половины больных – 11 человек, причем наиболее часто редукция была связана со стоматитом – у 4 больных. Другие случаи редукции дозы эверолимуса были связаны с различными токсическими проявлениями, которые носили единичный характер и представлены в таблице 6.

Эверолимус продемонстрировал достаточную эффективность в неблагоприятной группе больных с нейроэндокринными опухолями – бóльшая часть больных ранее получала многократные курсы химиотерапии и биотерапии. Предварительные данные свидетельствуют о том, что эверолимус предпочтительнее назначать на первых этапах лечения НЭО. У больных, получивших несколько линий химиотерапии и биотерапии, эффективность эверолимуса снижается. Токсические проявления адекватно корректировались редукцией дозы препарата при сохранении его эффективности. Клинически значимые токсические проявления, которые приводили к редукции дозы препарата, являлись предиктором эффективности препарата, так как медиана безрецидивной выживаемости у таких больных более чем в два раза превышала таковую у больных, получавших лечение без значимой токсичности, при этом различия оказались статистически достоверными. Планируется дальнейший набор пациентов для более точной оценки эффективности и переносимости эверолимуса у больных НЭО.

В последние годы, были достигнуты существенные успехи в области лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, кишечника, поджелудочной системы) и особенно поджелудочной железы. Особенно был пройден серьезный путь вместе с применением такой радионуклидной терапии, в основе которой лежит использование препарата Лютеций, а также таких химиотерапевтических препаратов целевой терапии, как Темозоломид и Капецитабин, которые имея форму таблеток, принимаются оральным способом. Такие развития событий по сравнению с 10-летнем сроком давности, оказали весьма позитивный вклад для пациентов, как с точки зрения терапевтического ответа на лечение, так и с продолжительности жизни пациентов. Кроме того, это послужило изменению представления у нас - онкологов в отношении лечения этого заболевания.

Тем не менее, все эти методы лечения, используемые в настоящее время, до сих пор не принесли ожидаемого эффекта, касаемого нейроэндокринных опухолей легкого. Достижения и развития как целевой терапии, так и химиотерапии и других видов лечения имели ограничения, тем самым оставляли существенные пробелы в нашем сознании относительно выбора стратегии лечения. Тем не менее, представленная на Европейском конгрессе рака (ЕСС 2015), разработка получившая название RADIANT-4, успокоил всех нас. В эту разработку было также включено и исследование в отношении нейроэндокринных опухолей легких.

В исследовании было оценено в общей сложности 302 пациента с прогрессирующими хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями легких и желудочно-кишечного тракта. 90 человек из этих пациентов, составили те, кто имеет нейроэндокринную опухоль легких. В проведенном исследовании было выявлено, что лекарственный препарат, в котором в качестве активного ингредиента используется эверолимус, применяемый в целенаправленной терапии как при лечении рака почек, так и нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, в весьма значительной степени способствовал продлению продолжительности терапевтического ответа на лечение нейроэндокринных легких опухолей. В группе пациентов, которые принимали эверолимус показатель выживаемости был установлен как 11 месяцев, у тех пациентов, кто не принимал этот препарат, такой показатель составил 3,9 месяца. Это в свою очередь, позволило получить статистически очень значимые, удивительные для научного сообщества и вполне удовлетворяющие всех нас результаты.

Анализ результатов исследования показал, что практически более 36% пациентов имеют большую продолжительность жизни, а это является чрезвычайно важным. Впервые было выявлено позитивное развитие в области таргетной терапии в нейроэндокринных опухолях легких. А это, похоже, резко изменит нашу повседневную практику. Публикация окончательных результатов исследования и указание превосходства продолжительности выживания, как представляется, станет новым изменением, которое повлияет на мировую практику лечения нейроэндокринной опухоли легких. А это, в свою очередь, для наших пациентов является довольно радостной новостью.

Известный, как ингибитор mTOR, лекарственное средство эверолимус и препарат рапамицин, являющийся первым ингибитором mTOR, после получения из бактерии в 1970-х годах стали применяться в качестве фунгицидного препарата. Затем было установлено, что эти лекарства обладают свойствами подавления иммунной системы, после чего они стали применяться для предотвращения отторжения пересаженных органов и в настоящее время по-прежнему используются в этих целях. В 1990 году было обнаружено, что ингибиторы mTOR могут быть использованы в терапии онкологических заболеваний, в связи с чем, было положено начало проведению в данной области многих исследований. Первые плоды проделанной работы в области рака были получены в 2009 году, после чего, являющийся ингибитором mTOR, эверолимус с целью последующего использования при лечении продвинутой стадии рака почки был направлен в Агентство продовольственной и фармацевтической безопасности в Америке (FDA) и получил одобрение. Позже этот препарат получил одобрение для применения в лечении панкреатический нейроэндокринной опухоли и различных видов рака молочной железы. Итак, как же ингибиторы mTOR воздействуют на раковые клетки?

mTOR представляет собой фермент, называемый протеинкиназой, который играет ключевую роль в процессе клеточного роста, пролиферации, движения, размножения клеток и синтеза белка. Выявление чрезмерной активности фермента mTOR в таких различных видах раковых образований, как раковая опухоль молочной железы, предстательной железы, легких, меланомы, мочевого пузыря, головного мозга и почек, привело к идеи об использовании лекарственных препаратов при лечении онкологических заболеваний, которые подавляют этого фермент.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Одна из наиболее часто встречающихся опухолей диффузной нейроэндокринной системы!
Опухоль секретирует:

  • серотонин
  • брадикинин
  • 5-гидрокситриптофан
  • простагландины
  • ВИП
  • гистамин

Это приводит к развитию карциноидного синдрома.

Проявления:

  • приливы (63-94%). Внезапное появление глубокой красной или фиолетовой эритемы верхней части туловища, в основном лица и шеи. Сопровождается неприятным ощущением тепла, слезотечением, зудом, отеком лица и конъюнктивитом, саливацией и потоотделением, ощущением пульсации.
  • диарея (68-84%)
  • бронхоспазм (3-19%)
  • одышка (3-19%)
  • телеангиэктазии (25%)
  • изменения сердца (11-53%)
  • пеллагроподобный синдром с гиперкератозом и пигментацией (2-6%)
  • поражение сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера)выявляется более чем у 50% больных.

Синдром обусловлен развитием фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца с поражением клапанов.
Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.

  • Может возникать спонтанно или провоцироваться стрессами, алкоголем, некоторой пищей (например, сыром), инъекциями катехоламинов.
  • Первоначальные приступы длятся 2-5 минут, а в дальнейшем их продолжительность может увеличиваться до нескольких часов.
  • Кризы чаще возникают при суточной экскреции 5-ГИУК более 200 мг и провоцируются стрессами, наркозом, биопсией или операцией, химиотерапией, давая высокую летальность.
  1. Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (доброкачественная).
  2. Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома (низкой степени злокачественности).
  3. Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная).
  4. Смешанная экзокринная и эндокринная карцинома.
  5. Опухолевоподобное поражение.
  • низкий пролиферативный потенциал
  • способность секретировать различные биологические вещества
  • низкая чувствительность к химиотерапии.

К ним относятся различные карциноиды передней, средней и задней кишки, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы.

  • высокозлокачественные опухоли с высоким пролиферативным потенциалом
  • чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии.

К ним относится мелкоклеточный рак легкого и других органов.

  • к ним относятся различные опухоли поджелудочной железы (кроме карциноидов)
  • чувствительность к химиотерапии данных опухолей умеренная.
  • Верхние (2-9%) (передняя кишка): опухоли дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы. Характерна низкая секреция серотонина, повышенная – гистамина и различных гормонов, атипичное течение карциноидного синдрома, частое метастазирование в кости.
  • Средние (75-87%) (средняя кишка): опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки. Гиперсекреция серотонина и других вазоактивных субстанций, карциноидный синдром.
  • Нижние (1-8%) (задняя кишка): опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки. Карциноидный синдром не характерен, частое метастазирование в печень.
  • Гормонально-активные опухоли – характерна гиперсекреция гормонов. Клинические симптомы позволяют осуществить раннюю диагностику.
  • Гормонально-неактивные опухоли(нет симптомов гиперсекреции гормонов) – до 50% нейроэндокринных опухолей. Клинически проявляются при большой опухолевой массе – на этом этапе опухоль метастазирует, а также может проявляться симптомами сдавления кишки.
  • Определение уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест – измерение экскреции 5-ГИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) в суточной моче. Однако данный анализ может давать ложноположительные результаты в зависимости от характера употребляемой больными пищи (цитрусовые, бананы, ананасы, киви, орехи).
  • Определение уровня хромогранина А в крови (повышение уровня хромогранина А наблюдают у 87-99% больных), норма - менее 4,5 ммоль/л. Этот плазменный маркер является самым достоверным при НЭО.
  • Определение уровня экскреции нейронспецифической енолазы в крови.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

  • рентгенография органов грудной клетки
  • рентгенография пищевода и желудка
  • ирригоскопия
  • ЭГДС
  • ректороманоскопия
  • колоноскопия
  • бронхоскопия
  • УЗИ
  • Ультразвуковая допплерография сосудов
  • Эндосонография
  • Интраоперационное УЗИ
  • Лапароскопическое УЗИ
  • Сцинтиграфия костей скелета
  • Сцинтиграфия с Октреотидом, меченным 111 In

НЭО на поверхности клеток имеют рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах. В связи с этим в последние годы для определения локализации опухоли и метастазов используется радиоизотопный метод с меченным 111 In Октреотидом. Введенный внутривенно Октреотид, 111 In через 24-48 ч. определяется на соматостатиновых рецепторах и позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль, а также определить возможность применения аналогов соматостатина для лечения.

Метод с применением Октреотида, 111 In обладает чувствительностью 87%, специфичностью 75% и частотой совпадения диагнозов 87%.

Лечение

Хирургическое лечение
Основной метод лечения НЭО – хирургический. Возможные варианты оперативного вмешательства определяют по локализации опухоли, наличию или отсутствию метастазов и осложнений опухолевого процесса. Однако контроль симптомов при хирургическом лечении достигается не всегда!

Немедикаментозное лечение
Контроль за проявлениями карциноидного синдрома: исключение стрессов, алкоголя, соблюдение диеты.

Биотерапия:

  • синтетические аналоги соматостатина: раствор для инъекций Октреотид и лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия Октреотид-депо.
  • интерферон-?, пролонгированная форма ИНФ-? (PEG-интерферон).

  • монохимиотерапия: стрептозоцин, доксирубицин, фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин.
  • ПХТ: сочетания стрептозоцина, фторурацила и доксирубицина, цисплатина с этопозидом.
  • гипотензивные препараты
  • антигистаминные препараты
  • диуретики
  • бронходилататоры
  • антидиарейные препараты.
  • Препарат оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов, экскретируемых при випомах в 89%, при глюкоганомах в 75%, при инсулиномах в 65%.
  • После применения Октреотида-депо при разных НЭО диарея прекращается у 40-60% больных.
  • При ВИПомах Октреотид-депо полностью прекращает диарею в 38%случаев, еще у 38% больных значительно её уменьшает.
  • Улучшает общее состояние в 75-85% случаев.
  • Октреотид-депо контролирует гипогликемию при инсулиномах, некролитические кожные повреждения при глюкоганомах, что значительно улучшает качество жизни пациентов.

При карциноидных опухолях применение Октреотида-депо может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение Октреотида-депо приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

При глюкагономах применение Октреотида-депо в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. У больных, страдающих диареей, Октреотид-депо вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении Октреотида-депо часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона Октреотид-депо, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.

У больных с инсулиномами Октреотид-депо уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октреотид-депо уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.

Обнаружено, что применение Октреотида-депо в дозах 30 мг и выше оказывает антипролиферативный эффект, связанный с прямым цитотоксическим действием препарата на опухоль при взаимодействии с соматостатиновыми рецепторами, а также с угнетением образования сосудов, питающих опухоль.

При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели.
Подкожное введение Октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения Октреотида-депо.
Для больных, не получавших ранее Октреотид подкожно, рекомендуется начинать лечение именно с подкожного введения Октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут. в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.
В случае, когда терапия Октреотидом-депо в течение 3 мес. обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Октреотида-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели.
В тех случаях, когда после 3 мес. лечения Октреотидом-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
На фоне лечения Октреотидом-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное подкожное введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Октреотидом-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес. лечения.

Октреотид-депо – препарат первой линии для монотерапии или комбинированной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы, эффективно купирующий гормональные синдромы за счет подавления гиперсекреции гормонов этими опухолями, повышая качество жизни и выживаемость больных.


В настоящее время препарат используется в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения органов после трансплантации и для лечения нескольких типов рака.
Было проведено множество исследований использования эверолимуса и других ингибиторов mТор для лечения различных видов рака.

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство. Новый препарат Эверолимус – это производное сиролимуса. Он действует так же, как сиролимус, в качестве ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (МТор).

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.
Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

  • Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
  • Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

  • Для предупреждения отторжения органа после пересадки почки
  • Для предупреждения отторжения органа после пересадки печени
  • При поздних стадиях рака почки. Препарат Афинитор (Afinitor), непатентованное международное название – эверолимус (everolimus), одобрен в Европе для лечения взрослых пациентов с ангиомиолипомой почки. Это доброкачественная мезенхимальная опухоль, ассоциированная с туберозным склерозом у больных, которые подвергаются риску развития осложнений, не требующих немедленного хирургического вмешательства.
  • При субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме (SEGA), связанной с туберозным склерозом (ТС) у пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство. FDA одобрило Афинитор в детской дозировке для лечения редкой опухоли мозга. Лекарственное средство предназначено для лечения редкой опухоли мозга – субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА). Он может назначаться пациентам в возрасте старше одного года с комплексом туберозного склероза с диагностированной СЭГА, не поддающейся хирургическому вмешательству.
  • При прогрессивных или метастатических нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, не поддающихся удалению хирургическим путем. Для лечения взрослых пациентов с нерезектабельными или метастатическими хорошо дифференцируемыми или смешанными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (PNET) в стадии прогрессирования заболевания, локализованных либо метастазирующих, у неоперабельных пациентов. Применение Afinitor более, чем удвоило время отсутствия роста опухоли и уменьшило риск развития рака на 65%, при сравнении с плацебо у пациентов с PNET.
  • Афинитор (эверолимус) показал многообещающие результаты в лечении рака груди. Швейцарская компания Novartis AG получила одобрение FDA на применение лекарственного препарата Афинитор (Afinitor) для лечения распространенного гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. Добавление Афинитор® к гормональной терапии повышает эффективность лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе с распространенным гормон-рецептор положительным, HER2- отрицательным типом рака, в сочетании с экземестаном.
Компания Novartis остановила испытания препарата Афинитор (эверолимус) оказался неэффективным при метастазированной гепатоцеллюлярной карциноме. Об этом свидетельствуют результаты третьей фазы клинических исследований – у пациентов, принимавших Афинитор, уровень выживаемости был не выше, чем у больных, получавших плацебо.
  • Применяется для профилактики и лечения кровотечений у больных одной из форм гемофилии.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Особые указания.
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Эверолимус (Афинитор) используется в выделяющих лекарственные средства коронарных стентах в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза. Компания Abbott Vascular производит стенты с эверолимусом под названием Xience В. В этих стентах используются кобальтахромовые стенты от Multi-Link Vision и эверолимус от Novartis. Продукт также используется в США и доступен в Японии в качестве экспериментального средства. Аналогичный вариант под названием PROMUS Система Коронарных Стентов с Эверолимусом, производится Boston Scientific и в настоящее время доступен в Соединенных Штатах и в большинстве крупных европейских стран и стран Азиатско-Тихоокеанского региона.

Результаты исследования PLATINUM: стент выделяющий препарат эверолимус хорошо работает.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.