Эпирубицин при раке молочной железы

Русское название

Латинское название вещества Эпирубицин

Химическое название

(8S-цис)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-арабиногексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12- нафтацендион (и в виде гидрохлорида)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Эпирубицин

  • Противоопухолевые антибиотики

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C15 Злокачественное новообразование пищевода
  • C16 Злокачественное новообразование желудка
  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • C22.0 Печеночноклеточный рак
  • C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C40.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей неуточненной локализации
  • C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C56 Злокачественное новообразование яичника
  • C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
  • C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
  • C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
  • C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
  • C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
  • C90.0 Множественная миелома
  • C95.0 Острый лейкоз неуточненного клеточного типа

Код CAS

Характеристика вещества Эпирубицин

Синтетический антибиотик антрациклинового ряда.

Фармакология

Обладает цитотоксическим и/или антипролиферативным действием. Быстро проникает в клетки и накапливается главным образом в ядре. Образует комплексы с ДНК и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белка. Кроме этого, комплексы с ДНК влияют на функцию топоизомеразы II, нарушают третичную структуру ДНК . Не исключается участие эпирубицина в окислительно-восстановительных реакциях с образованием высокотоксичных свободных радикалов. Угнетает кроветворение, оказывает кардиотоксическое действие. Может снижать жизнеспособность плода, обладает мутагенными и канцерогенными свойствами.

После в/в введения в дозе 75–90 мг/м 2 пациентам с нормальной функцией печени и почек быстро и экстенсивно распределяется в тканях, не проникает через ГЭБ . Уровень в плазме изменяется в соответствии с трехфазной моделью с очень быстрой первой и медленной терминальной фазами. Метаболизируется в печени окислением до эпирубицинола (13-оксиэпирубицин), концентрация которого в плазме всегда ниже, чем неизмененного вещества (меняется пропорционально концентрации эпирубицина) и образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Выводится в основном печенью, T1/2 — около 40 ч, плазменный Cl — 0,9 л/мин.

Применение вещества Эпирубицин

Острый лейкоз, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, множественная миелома, рак яичников, молочной железы, желудка, пищевода, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, сигмовидной и прямой кишки, переходноклеточный рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, саркома мягких тканей, остеогенная саркома.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены). Для в/в введения: выраженная миелосупрессия, тяжелая печеночная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, инфаркт миокарда (недавно перенесенный), терапия кумулятивными дозами антрациклиновых антибиотиков в анамнезе. Для введения в мочевой пузырь: инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевыводящих путей, цистит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Эпирубицин

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ранняя (острая) кардиотоксичность (синусовая тахикардия и/или неспецифические изменения волн ST-T на ЭКГ; тахиаритмия, включая желудочковую экстрасистолию и тахикардию, а также брадикардия, AV-блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены препарата. Поздняя (отсроченная) кардиомиопатия: снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, ортостатический отек, кардио- и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа), перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая представляет собой токсичность, ограничивающую суммарную дозу препарата. Тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом). Гипоплазия костного мозга, лейкопения (носит транзиторный характер, достигая максимального уровня через 10–14 дней после начала лечения; нормализация числа лейкоцитов происходит к 21-му дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны органов ЖКТ : желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), анорексия, воспаление слизистых оболочек (стоматит в виде болезненных эрозий, особенно по сторонам языка и на подъязычной слизистой оболочке), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боль или ощущение жжения в области живота, эрозия желудка, кровотечение из ЖКТ , колит, повышение содержания общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако возможна преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет поле окончания терапии).

Со стороны кожных покровов: алопеция, сыпь, зуд, гиперемия кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность облученных участков кожи.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, крапивница, анафилаксия.

Прочие: астения, конъюнктивит, кератит, мукозит, приливы крови к лицу, присоединение вторичной инфекции, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза, красноватая окраска мочи (через 1–2 дня после лечения).

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз (чаще при повторных введениях в вены небольшого диаметра). При попадании препарата в окружающие ткани — болезненность, нагноение и некроз окружающих тканей.

При внутриартериальном введении (дополнительно): язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию), сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При введении в мочевой пузырь (дополнительно): развитие химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря), некроз стенок и сморщивание мочевого пузыря.

Взаимодействие

Эпирубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое действие на ЖКТ . При использовании в составе комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также при одновременном использовании с другими кардиотропными препаратами (например БКК) необходимо осуществлять мониторинг сердечной деятельности в течение всего периода лечения. Циметидин увеличивает Т1/2 эпирубицина (следует отменить на время терапии последним). Эпирубицин нельзя смешивать в одном шприце с другими ЛС , щелочными растворами (возможен гидролиз эпирубицина), гепарином (образуется осадок).

Передозировка

Симптомы: выраженная миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (преимущественно мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: симптоматическое, антидот неизвестен.

Пути введения

В/в, в полости, в/а , внутрипузырно.

Меры предосторожности вещества Эпирубицин

До начала терапии и регулярно во время лечения следует проводить тщательный кардиомониторинг и контроль различных лабораторных показателей. Необходим систематический контроль клеточного состава крови, функций сердца и печени, содержания уратов в плазме. Снижение вольтажа QRS на ЭКГ является первым признаком поражения миокарда.

При необходимости назначения пациентам детородного возраста необходимо использование надежных мер контрацепции.

Общая курсовая доза не должна превышать 1000 мг/м 2 .

Особые указания

Применение эпирубицина следует проводить под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии, с соблюдением установленных мер предосторожности (с использованием защитных очков, одноразовых перчаток и масок) и уничтожении материалов, используемых для работы, и остатков неиспользованного препарата.

Следует избегать попадания раствора на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании препарата на кожу необходимо тщательно смыть его большим количеством воды с мылом, при попадании в глаза — физиологическим раствором.

Если раствор препарата пролился, необходимо провести обработку разбавленным раствором гипохлорита (с использованием хорошо адсорбирующего жидкость материала), затем водой.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

  • Лекарства и субстанции
    • Указатель лекарств и субстанций
    • Указатель действующих веществ
    • Производители
    • Фармакологические группы
      • Классификация фармакологических групп
      • Указатель фармакологических групп
    • АТХ классификация
    • Классификация лекарственных форм
    • Справочник болезней
      • Международная классификация болезней (МКБ-10)
      • Указатель болезней и состояний
    • Взаимодействие лекарств (действующих веществ)
    • Указатель фармакологических действий
    • Проверка подлинности упаковок по 3D
    • Поиск регистрационных удостоверений
  • БАДы и другие ТАА
    • БАДы
      • Указатель БАДов
      • Классификация БАДов
    • Другие ТАА
      • Указатель других ТАА
      • Классификация других ТАА
  • Цены
    • Цены на ЖНВЛП
    • Цены на лекарства и другие ТАА в Москве
    • Цены на лекарства и другие ТАА в Санкт-Петербурге
    • Цены на лекарства и другие ТАА в регионах
  • Новости и события
    • Новости
    • События
    • Пресс-релизы фармкомпаний
    • Архив мероприятий
  • Продукты и сервисы
    • Цены на ЖНВЛП
    • 3D-упаковки
    • Гармонизация
    • Забраковка
    • Взаимодействие
    • Фармэквивалентность
    • Электронные версии справочников для врачей
    • Мобильные приложения
    • Поиск лечебных учреждений в РФ
  • Библиотека
    • Книги
    • Cтатьи
    • Нормативные акты
  • О компании
  • Аптечка
  • Интернет-магазин

Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

Более подробную информацию о членах группы рака молочной железы NCI-Naples см. В приложении A1

Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство доцетаксела и эпирубицина против доцетаксела в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно обработанных адъювантом или неоадъювантным эпирубицином. Мы сравнили один доцетаксел одного агента 100 мг м-2 (D) с комбинацией доцетаксела 80 мг м-2 и эпирубицина 75 мг м-2 (ЭД). Частота ответа (72 против 79%), выживаемость без прогрессирования (медиана 9 против 11 месяцев) и общая выживаемость (медиана 18 против 21 месяца) существенно не отличались между ED (n = 26) и D-плечами (n = 25) соответственно. Лейкопатия, тошнота и стоматит были значительно хуже с ЭД. В заключение, эпирубицин нельзя вводить в комбинации с таксанами у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рецидивирующих после адъювантной терапии на основе антрациклинов или неоадъювантной терапии.

Антрациклины относятся к числу наиболее активных агентов при лечении метастатического и адъювантного рака молочной железы (Fossati et al, 1998; EBCTCG, 2004). Доцетаксел является единственным агентом, который продемонстрировал преимущества выживания у пациентов, устойчивых к антрациклину (Nabholtz et al, 1999) и превосходную активность над доксорубицином в качестве первой линии химиотерапии у пациентов, ранее получавших алкилирующие агенты (Chan et al, 1999). Из-за его активности и отсутствия перекрестной резистентности к антрациклинам существует сильное обоснование для объединения доцетаксела с антрациклинами. В настоящее время схемы лечения антрациклином-таксаном могут считаться наиболее эффективными схемами при метастатическом раке молочной железы (MBC) и терапии первой линии у этого набора пациентов (Valero and Hortobagyi, 2003). В частности, во многих докладах описано совместное использование доцетаксела и эпирубицина, антрациклина менее кардиотоксичного, чем доксорубицина, с целью найти наиболее безопасный и эффективный способ интеграции этих классов лекарств (Mavroudis et al, 2000; Pagani et al, 2000). Однако, является ли режим антрациклин-таксана достойным, поскольку лечение первой линии для пациентов с МВС, предварительно обработанных адъювантными или неоадъювантными антрациклинами, является открытым вопросом, который определенно не оценивается соответствующими проспективными исследованиями. Поэтому мы планировали рандомизированное исследование III фазы для сравнения эпирубицина и доцетаксела с доцетакселом в одиночку для эффективности и безопасности в качестве первой линии химиотерапии пациентов с МВС, предварительно обработанных эпирубицином в условиях адъювантной или неоадъювантной терапии.

Критерии приемлемости: женщины с MBC⩽65 лет; никакой предшествующей химиотерапии для метастатического заболевания; измеримое заболевание; Статус работоспособности Охотской группы кооперативной (ОКОО) 0-2; предыдущая адъювантная или неоадъювантная химиотерапия с антрациклинами, до общей дозы доксорубицина ⩽ 250 мг м-2 или эпирубицина ⩽500 мг м-2, завершена по крайней мере за 12 месяцев до регистрации; отсутствие метастазов в мозг; адекватный костный мозг, функции почек и печени; фракция выброса левого желудочка (LVEF) ⩾50%. Допускается адъювантная эндокринная терапия, а также эндокринная терапия для метастатического заболевания. Пациенты были исключены, если они получали таксаны в качестве адъювантной химиотерапии или имели историю серьезных заболеваний, потенциально подвергая риску участие в исследовании. Беременные или кормящие женщины не имеют права. Все пациенты должны были предоставить письменное информированное согласие, и протокол был одобрен Независимым этическим комитетом Национального онкологического института в Неаполе.

Пациенты были рандомизированы на доцетаксел 100 мг м-2 (Arm D) или на эпирубицин 75 мг м-2 и доцетаксел 80 мг м-2 (Arm ED) на 1-й день, каждые 3 недели на шесть циклов химиотерапии, если прогрессия заболевания или неприемлемой токсичности. Преднизон и профилактический противорвотный режим с 5-НТ3-антагонистами получали из первой инфузии. Протокол не предусматривал снижения дозы химиотерапии. Лечение было отложено на 1 неделю для нейтропении класса 2 и / или тромбоцитопении класса 1. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) вводили при 5 мкг кг в день-1 подкожно в случае нейтропении 4-го класса, пока количество нейтрофилов> 2000 мм-3.

Предварительная оценка, выполненная в течение 1 месяца перед рандомизацией, включала физическое обследование, лабораторные исследования, ЭКГ, эхокардиографию с ФВ ЛЖ, мозговую, грудную и брюшную компьютерную томографию, сканирование костей, скелетные рентгенограммы (при необходимости). Эхокардиография и оценка ответа опухоли в соответствии с критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) проводились каждые три цикла.

Токсичность оценивалась в соответствии с Общими критериями токсичности для Национального института рака версии 2.0. Для каждого типа токсичности наихудшая степень, испытываемая на протяжении всего лечения, была рассчитана для каждого пациента.

Исследование было разработано как одноцентровое рандомизированное исследование III фазы с частотой ответа в качестве первичной конечной точки. Факторами стратификации были: статус работоспособности (0 против 1 против 2), безрецидивная выживаемость ( 24 месяца) и тип доминантного метастатического сайта (мягкие ткани против костей против внутренних органов). Первичная цель заключалась в оценке объективного ответа (ОРР) доцетаксела и эпирубицина по сравнению с одним доцетакселом. Вторичные конечные точки включали токсичность, выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость. Расчет размера выборки основывался на 40% ожидаемой частоте ответа только с доцетакселом, 60% аутизированной частотой ответа с комбинацией доцетаксела и доксорубицина, 20% риска ложного отрицания и 5% риска ложноположительного результата, и односторонний χ2-тест. С учетом этих требований планируемый размер выборки составлял 77 пациентов для каждой руки лечения. Непрерывные и порядковые категориальные данные сравнивались с помощью точного критерия суммы рангов Уилкоксона. Дихотомические данные сравнивались точным тестом Фишера. Прогрессивные и общие кривые выживаемости были составлены по Каплану-Мейеру, а статистическая значимость различий была проверена с помощью логарифмического теста. Поскольку исследование было прервано раньше, чем планировалось, байесовская прогнозирующая вероятность того, что частота ответа группы ЭД будет статистически лучше, чем показатель группы D, если бы исследование продолжилось до запланированного конца, было рассчитано, чтобы подтвердить значение результатов (Johns and Andersen, 1999).

С мая 2000 года по октябрь 2003 года было зарегистрировано 51 пациент. Набор был медленнее, чем ожидалось, из-за ограничительных критериев включения протокола и побудило нас прекратить исследование через 3,5 года, поскольку время, необходимое для достижения запланированного размера выборки, было бы слишком большим. Базовые характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между двумя плечами (таблица 1).

Среднее число управляемых циклов составляло шесть (диапазон 2-6); 81 и 76% пациентов получили всю запланированную терапию (шесть циклов) в группах лечения ЭД и Д соответственно. Средняя средняя относительная интенсивность дозы лечения была одинаковой в обеих группах, тогда как G-CSF использовалась гораздо чаще в группе ED; 77% пациентов с ЭД действительно использовали G-CSF по крайней мере в одном цикле по сравнению с 56% пациентов с D (P = 0,0582).

Все ответы были независимо проверены. Оба терапевтических режима показали сходную противоопухолевую активность (табл. 2). ORR составлял 72% (18 пациентов, 95% точный ДИ: 51-88) в группе ED и 79% (19 пациентов, 95% точный ДИ: 58-93) в группе D (односторонняя P = 0,8196) , Исходя из этих результатов, вероятность того, что частота ответа группы ED будет значительно лучше, чем частота группы D, если испытание будет доведено до его завершения, равно 0,0344.

После 45 (88%) событий средняя выживаемость без прогрессирования составила 9 месяцев в ED и 11 месяцев в группе D (односторонняя P = 0,6998). Что касается общей выживаемости, 30 событий (15 в каждой группе) были зарегистрированы после 30-месячного среднего наблюдения за живыми пациентами. Средняя выживаемость составила 18 месяцев в ЭД и 21 месяц в группе D (односторонняя P = 0,6406). Кривые без прогрессирования и общая кривая выживаемости представлены на рисунке 1.

Гематологическая и негематологическая токсичность суммированы в таблице 3. Лейкопаения, наиболее частая гематологическая токсичность, была значительно более выраженной в плече ED (P = 0,0290). Среди негематологической токсичности тошнота и стоматит были значительно хуже в плече ED (P = 0,0210 и P = 0,0499 соответственно). Никаких существенных различий между оружием не обнаружено при других нехаматологических токсикологических показаниях. 1-я сердечная токсичность отмечалась у 19 и 16% пациентов, соответственно с ED и D (P = 0,9999).

В нашем исследовании III фазы показано, что добавление эпирубицина к доцетакселу не улучшало результаты по сравнению с одноагентным доцетакселом в лечении первой линии метастатических больных раком молочной железы, которые уже получали адъювантный эпирубицин. Оба терапевтических режима показали сходную противоопухолевую активность, и не было обнаружено существенных различий между двумя режимами без прогрессирования и общей выживаемостью. Конечно, мы знаем, что небольшой размер выборки и тот факт, что регистрация была остановлена ​​раньше, чем планировалось, являются основными ограничениями нашего исследования. Однако наши результаты усиливаются благодаря выводу о том, что байесовская прогнозирующая вероятность того, что гипотеза исследования (что ЭД может увеличиться на 20% от частоты ответов по сравнению с только D), может быть в конечном итоге продемонстрирована, если исследование достигнет запланированного размера выборки определенно низкий (всего 3,3%). Насколько нам известно, нет рандомизированного исследования, посвященного роли антрациклинов в лечении пациентов, рецидивирующих после адъювантной химиотерапии на основе антрациклина. Ретроспективные исследования, косвенно затрагивающие эту проблему, дали противоречивые результаты. Chauvin et al (1990) продемонстрировали низкую активность схемы CEF у пациентов, ранее получавших адъювантную химиотерапию на основе антрациклина. Другие авторы (Venturini et al, 1996; Pierga et al, 2001) обнаружили, что предыдущая адъювантная химиотерапия может неблагоприятно влиять на прогноз пациентов с MBC, получавших химиотерапию первой линии на основе антрациклина, но этот эффект не зависел от того, была ли адъювантная химиотерапия CMF — или антрациклиновой основе. Напротив, другие исследования (Buzdar et al., 1981; Valagussa et al, 1986; Kardinal et al., 1988; Gennari et al, 2004) не продемонстрировали более низкого результата у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших адъювантную химиотерапию. А именно, Gennari et al. (2004) не обнаружили никакого отрицательного влияния адъювантных антрациклинов на активность эпирубицина первой линии и паклитаксела, подтверждая, что современные схемы химиотерапии, включая антрациклины и таксаны, дают удовлетворительные результаты у пациентов с метастатическим раком молочной железы независимо от предыдущая адъювантная химиотерапия.

В заключение, результаты нашего исследования подтверждают, что эпирубицин не следует включать в схемы, содержащие таксаны, для пациентов с раком молочной железы, рецидивирующих после адъювантной или неоадъювантной терапии на основе антрациклина, а также с учетом наличия у этих пациентов новых активных, перекрестная резистентность.

Мы не объявляем конфликта интересов.

Авторы благодарят всех пациентов, включенных в исследование. Federika Crudele, Fiorella Romano, Giuliana Canzanella и Giovanni de Matteis для управления данными.

Группа клинических испытаний, медицинская онкология C, биология клеток и доклинические модели (Национальный институт рака) и медицинская статистика (второй университет) поддерживаются Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), гранты, не влияющие на сбор, анализ и интерпретацию данных сообщается в документе.

Члены группы рака груди NCI-Naples, которые внесли вклад в эту рукопись:

Клеточная биология и доклинические модели. Часть: Никола Норманно, Антонелла Де Лука, Моника Розария Майелло, Адель Каротенуто.

Группа клинических испытаний: Франческо Перроне, Алессандро Морабито, Эрмелинда Де Майо, Массимо Ди Майо, Роберта Д’Аниелло, Джанфранко Де Фео.

Медицинская онкология C: Андреа де Маттеис, Франческа Ди Рэлла, Адриано Гравина, Винченцо Лабония, Габриэлла Ланди, Франческо Нуццо, Кармен Пасилио, Эмануэла Росси.

Ядерная медицина: вторая Ластория, Альдо Бартиромо.

Патология: Херардо Ботти, Маурицио Ди Бонито, Франка Ла Веккия, Мария Стайано, Формичелли, Мария Пиа Курчио.

Аптека: Мария Розария Зальцано.

Лучевая терапия: Брунелло Моррика.

Сенология: Джузеппе Д’Айуто, Франка Авино, Иммаколата Капассо, Клаудио Лонго, Мишель Пиццоруссо, Массимо Ринальдо, Ренато Томас.

Каплан-Мейер оценивал без прогрессирования (сверху) и общую кривую выживаемости (снизу), разбросанную лечением (D = синяя пунктирная линия, ED = красная сплошная линия).

Из точного теста Фишера.

Из теста рангового теста.

Сообщается о процентном соотношении строк. сумма может отличаться от 100 из-за округления.

Двусторонние значения Р от точного теста Уилкоксона-Манна-Уитни. Жирные значения статистически значимы.

  • Фармакологическое действие
  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Форма выпуска
  • Условия хранения
  • Состав

Эпирубицин - противоопухолевое средством применяется для проведения химиотерапии больным с онкологическими заболеваниями и относится к группе синтетических антрациклических антибиотиков, препятствуют распространению и росту раковых клеток в организме человека.

Фармакологическое действие

Эпирубицин является активной субстанцией группы антрациклинов. Фармакологические аналогична другим Антрациклинами-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Эпирубицин негативно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомеразы II-ДНК и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

После IV введения (40-100 мг / м 2 ) кривая вывода Фарморубицина из плазмы крови является трехфазной: t½μ: 3-4,8 минуты; t½ß: 1,1-2,6 часа; t½g (терминальный период полувыведения): 18-45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л / кг). Клиренс составляет 40-75 л / ч. В случае нарушения функции печени клиренс снижается.

Эпирубицин интенсивно метаболизируется в печени в эпирубицинола (13-OH-эпирубицин), глюкуронидов Фарморубицина и эпирубицинола и агликоны. 4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять быструю элиминацию Фарморубицина и его уменьшенную токсичность. Уровне основного метаболита, эпирубицинола, в плазме крови (13-OH производного Фарморубицина) соответственно ниже и фактически параллельные уровней неизмененной активной субстанции.

Билиарная экскреция Фарморубицина и его метаболитов составляет примерно 35% введенной дозы. Вывод 11-15% Фарморубицина и его метаболитов преимущественно почками; примерно 5-7% выводится почками в неизмененном виде.

При внутрипузырном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют количество Фарморубицина в 2-10 раз больше, чем здоровые ткани.

Показания к применению

Карцинома (рак) молочной железы, яичников, желудка, кишечника, печени, поджелудочной железы и легких, острый лейкоз (злокачественная опухоль, возникающая из кроветворных клеток и поражающая костный мозг/рак крови/), злокачественная лимфома (рак, происходящий из лимфоидной ткани), меланома (рак, развивающийся из пигментообразуюших клеток), саркома (вид злокачественной опухоли, развивающейся из клеток жировой, соединительной и сосудистой ткани), нейробластома (опухоль, развивающаяся из клеток симпатической нервной системы), опухоль головы и шеи.

Способ применения

При монотерапии (лечении одним препаратом - эпирубицином) общая доза препарата составляет 60-90 мг/м2 поверхности тела, которую можно разделить на 2-3 дня и повторить через 21 день.

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с. гепарином (химическая несовместимость). Эпирубицин не рекомендуется вводить тем же шприцем, который применялся для введения других противоопухолевых препаратов. При внесосудистом введении может развиться тяжелый некроз (омертвение) ткани. Во время лечения необходим контроль за картиной крови, функцией печени, уровнем мочевой кислоты, функцией сердца (за ней следят и несколько недель после окончания терапии). Применение препарата в дозе, превышающей 900 мг/м*, может привести к развитию застойной сердечной недостаточности (нарушению насосной функции сердца).

Побочные действия

Миелосупрессия (подавление активности спинного мозга), кардиотоксичность (повреждающее воздействие на сердце), миотоксичность (повреждающее воздействие на мышцы), алопеция (полное или частичное выпадение волос), мукозит (воспаление слизистых оболочек), стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), гипертония (стойкий подъем артериального давления), тошнота, рвота, понос.

Противопоказания

Миелосупрессия (подавление активности костного мозга), тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, повышенная чувствительность к эпирубицину, ранее проводимая терапия максимальными дозами доксорубицина и рубомицина, беременность.

Форма выпуска

Лиофилизированный (высушенный путем замораживания в вакууме) порошок эпирубицина гидрохлорида по 0,01 и 0,05 г во флаконах в комплекте с ампулами по 5 мл воды для инъекций в упаковке по 10 флаконов.


Доксорубицин — один из антрациклиновых антибиотиков, цитостатический препарат, известный с конца 1960-х годов. Его раствор имеет красный цвет — отсюда и название красная химиотерапия рака молочной железы.

Доксорубициин получают полусинтетическим путем из бактерии Streptomyces. Механизм действия — блокировка активности фермента топоизомераза-II. Проникнув в злокачественную клетку, молекула доксорубицина встраивается в структуру ДНК. В результате чего, клетка теряет способность к делению.

Неблагоприятным последствием применения доксорубицина является то, что он способен вызывать образование свободных радикалов. Это, в свою очередь, приводит к повреждению клеточных мембран здоровых клеток. Поэтому при использовании доксорубицина часто наблюдается выпадение волос. Другая более серьезная проблема, связанная с применением медикамента, — это кардиотоксичность (высокий риск развития кардиомиопатии, аритмии, острой и хронической сердечной недостаточности).

Показания

Если рассматривать доксорубицин в контексте лечения рака молочной железы, то он применяется в следующих ситуациях:

  • Ранний рак молочной железы (первая и вторая стадии) или метастазы в аксиллярные (подмышечные) лимфоузлы.
  • HER2-позитивный рак молочной железы.
  • Рак молочной железы с отдаленными метастазами (4 стадия заболевания).

При лечении рака молочной железы доксорубицин может использоваться в монорежиме. Однако чаще всего его комбинируют с другими цитостатиками — Цитоксан (циклофосфамид — Cyclophosphamide), 5-фторурацил (флюороурацил, фторурацил).

Помимо рака груди, препарат одобрен к использованию и при других онкологических заболеваниях, включая:

  • Злокачественные заболевания яичника.
  • Саркома Капоши.
  • Остеогенная саркома.
  • Рак мочевого пузыря.
  • Саркома костей и мягких тканей.
  • Рак желудка.
  • Мелкоклеточный рак легкого.
  • Рак щитовидной железы.
  • Лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
  • Нейробластома.
  • Рак крови (лейкемия).
  • Опухоли Вильмса.

Эффективность красной химиотерапии рака молочной железы

Большинство схем химиотерапии, применяемых при раке молочной железы, включает в свой состав доксорубицин, поскольку препарат демонстрирует наибольшую эффективность.

Согласно обзору за 2017 год, посвященному анализу применения пегилированной липосомальной формы доксорубицина (PLD), было продемонстрировано, что после шести циклов химиотерапии, которая включает PLD в сочетании с другими цитостатиками, ремиссия достигается в 71% случаев у пациенток с местно-распространенным и рецидивирующим раком молочной железы.

По сравнению со свободной субстанцией, липосомальные формы доксорубицина лучше проникают в опухоль, что значительно улучшает терапевтическую эффективность противоопухолевые препараты и позволяет снизить токсичность. Одним из таких препаратов является Келикс (Caelyx), производимый компанией Schering-Plough.

Исследование, проведенное в 2014 году, продемонстрировало 83% показатель эффективности применения липосомальной формы доксорубицина в комбинации с Цитоксаном (циклофосфамид), Герцептином (трастузумаб) и Таксолом (паклитаксел) при лечении HER-2-позитивного местно-распространенного рака молочной желез.

  • Серьезные побочные эффекты (см. ниже).
  • Лекарственная резистентность опухоли.

Липосомальные и особенно пегилированные липосомные формы доксорубицина, по-видимому, сохраняют эффективность при снижении риска развития проблем со стороны сердца.

Кроме того, ведутся поиски комбинаций доксорубицина с другими лекарственными средствами, которые помогут улучшить его безопасность и снизят вероятность развития лекарственной резистентности. Согласно исследованию 2015 года, опубликованному в журнале Scientific Reports, к таким препаратам относят:

  • Куркумин (Curcumin)
  • Интерферон-альфа
  • Кверцитин
  • Селеноцистеи́н

Доксорубицин вводиться путем в/в инъекций (2–5 мин) или путем продолжительных вливаний после разбавления 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.

Дозы и режим введения красной химиотерапии при раке молочной железы определяются индивидуально с учетом функционального состояния печени и ранее перенесенной химиотерапии:

  • 60-75 мг/м 2 внутривенно каждые три недели,
  • 60 мг/м 2 внутривенно каждые две недели,
  • 40-60 мг/м 2 внутривенно каждые 21-28 дней,
  • 20 мг/м 2 один раз в неделю.

Предельно допустимая кумулятивная доза при монотерапии составляет 550 мг/м 2 поверхности тела.

Побочные действия красной химиотерапии — распространенное явление. Как правило, такие неблагоприятные последствия применения доксорубицина, как тошнота и рвота, эффективно контролируется с помощью антиэметической терапии. Последняя подразумевает использование противорвотных препаратов, которые назначают перед каждым циклом химиотерапии.

Побочные эффекты красной химии:

  • Красная моча в течение двух дней после химиотерапии (из-за цвета препарата, это не кровотечение)
  • Выпадение, ломкость волос
  • Тошнота
  • Рвота
  • Понос
  • Слабость
  • Мукозиты (воспаление слизистых оболочек рта, желудка)
  • Аменорея (отсутствие менструаций в течение 6 месяцев у женщины, у которой раньше был нормальный менструальный цикл)
  • Изменения ногтевой пластины (ломкость или пожелтение)

Существует ряд побочных эффектов, характерных именно для доксорубицина:

  • Аллергическая реакция
  • Вред плоду, если вы забеременели во время лечения
  • Возможное бесплодие в будущем
  • Нейтропения и высокая опасность развития инфекционного заболевания
  • Анемия (низкий уровень эритроцитов)
  • Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов)
  • Кардиотоксичность, которая чаще встречается у женщин
  • Кожные реакции в области инъекции: это может произойти, если препарат попадает под кожу во время инфузии (экстравазация)

Экстравазация является сравнительно редким осложнением инфузионной терапии. Обязательно сообщите своему онкологу, если вы заметили раздражение кожи и появление волдырей в области, где ранее вам вводился препарат.

Такие осложнения красной химиотерапии рака молочной железы, как низкие показатели крови (в частности, вызванная химиотерапией нейтропения), являются обычным явлением. В этой ситуации ваш врач может порекомендовать сделать инъекцию Неулаты (Neulasta, пегфилграстим). Этот препарат начинает работать довольно быстро, уже на следующий день после инъекции уровень ваших лейкоцитов будет расти.

Планируете семью?
Поскольку возможна потеря фертильности, женщинам, планирующим беременность, необходимо поговорить со своим онкологом (или специалистом по фертильности) перед началом лечения.

Противопоказания к назначению

Следующие препараты не следует использовать совместно с доксорубицином:

  • Гилотриф (афатиниб)
  • Эрлеада (апалутамид)
  • Падакса (дабигатран)
  • Висимпро (дакомитиниб)
  • Деферипрон
  • Ликсиана / Lixiana (эдоксабан / edoxaban)
  • Балверса (эрдафитиниб)
  • Зиделиг (иделалисиб)
  • Споранокс (итраконазол)
  • Серзон (нефазодон)
  • Офьев (нинтеданиб)
  • Кепиванс (палифермин)
  • Помалидомид)
  • Эпклуса (софосбувир)
  • Тофацитиниб
  • Герцептин (трастузумаб)

При следующих состояниях использование доксорубицина недопустимо:

  • Серьезные заболевания печени
  • Тяжелая сердечная недостаточность
  • Перенесённый недавно инфаркт миокарда (последние четыре-шесть недель)
  • Тяжелая миелосупрессия (значительное снижение лейкоцитов и тромбоцитов в крови)
  • Беременность

Перед назначением красной химии

Ввиду того, что использование доксорубицина сопряжено с высоким риском развития сердечной патологии, перед началом лечения необходимо пройти MUGA-сканирование (также называется равновесной радионуклидной ангиокардиография, радиоизотопной вентрикулографии, RNVG). MUGA-сканирование — это базовый тест, который позволяет оценить функциональные параметры вашего сердца во время и после лечения. Кроме того, перед назначением доксорубицина также оценивается функциональное состояние печени и почек.

Ваш врач расскажет, какие действия вам нужно предпринимать до и во время химиотерапии.

  • Используйте надежную контрацепцию и избегайте беременности. Доксорубицин может вызывать врожденные дефекты, если его принимать в первом триместре.
  • Пейте много жидкости, чтобы промыть почки и мочевой пузырь.
  • Избегайте употребления алкоголя и кофеина, поскольку они оказывают обезвоживающее действие, которое может высушить ваши ткани.
  • Не принимайте аспирин, так как он разжижает вашу кровь (при низких тромбоцитах — увеличивается риск серьезного кровотечения).

Если у вас появились ниже перечисленные симптомы во время приема доксорубицина, сообщите об этом своему врачу:

  • Температура тела выше 38°C.
  • Боль или покраснение в области инъекции.
  • Появление синяков или кровотечение.
  • Постоянный кашель, боль в горле.
  • Симптомы аллергии, такие как одышка, отек ног или лодыжек, сыпь, отек горла или языка.

Что по поводу вакцинации?

Живые вакцины (например, полиомиелита, кори, краснухи, гриппа, эпидемического паротита, ветряной оспы, туберкулеза, ротавирусной инфекции) могут вызвать инфекцию у людей с ослабленным иммунитетом, поэтому их не следует использовать во время химиотерапии. Инактивированные вакцины (убитые) не представляют такой опасности, но химиотерапия может сделать их неэффективными.

Несколько слов от OncoInfo

Цвет красной химиотерапии и серьезные осложнения доксорубицина могут заставить вас прерывать лечение. Тем не менее, вы должны знать, что этот препарат очень эффективен в плане снижения риска рецидива ранних стадий рака молочной железы, особенно если имеется поражение лимфатических узлов. Убедитесь, что вы взвесили все за и против касательно этого препарата с вашим доктором и все тщательно обдумали.

Список использованных источников:

Читайте также: