Эпидемиология и этиология злокачественных опухолей у детей

• Список членов редколлегии

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ТОМ 2, СТ. 38 (стр. 159) // Июль, 2001 г.

ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ

Заболеваемость злокачественными опухолями детском возрасте сравнительно невелика и составляет в среднем 10-12 на 100.000 детского населения. Однако среди причин смертности в экономически развитых странах злокачественные опухоли занимают первое место среди детей старше 5 лет.
Структура злокачественных опухолей у детей резко отличается от таковой у взрослых. Если для взрослых наиболее характерны раки различых органов, т.е. опухоли эпителиальной природы, то у детей рак - это казуистика и опухоли детского возраста в подавляющем большинстве имеют неэпителиальную природу.

Опухоли детского возраста можно разделить на три большие группы:

1.Эмбриональные опухоли. Возникают в результате ошибочного развития эмбриональных клеток, ведущее к персистированию и пролиферации клеток, схожих с тканями плода.

2.Ювенильные опухоли. Эти опухоли возникают из-за злокачественной трансформации в клетках зрелых тканей, но возникают преимущественно в юношеском возрасте.

3.Опухоли взрослого типа. Эти опухоли редко встречаются у детей и их гистологическая структура идентична таковым у взрослых.

Сравнительные данные по частоте злокачественных опухолей у детей в различных странах и среди различных расовых групп трудно интерпретировать, поскольку уровень развития раковых регистров в разных странах различен. До последнего времени считалось, что частота опухоли Вилмса у детей приблизительно одинакова во всех странах и показатель заболеваемости этой опухолью являлся маркером качества регистрации опухолей в этой стране. Однако, недавно выяснилось, что в Японии заболеваемость опухолью Вилмса достоверно ниже, чем повсюду.
Существуют значительные различия в частоте той или иной опухоли у детей разных расовых и этнических групп, чаще всего эти различия пока необьяснимы. Так например, по данным из США первый "пик" заболеваемости ОЛЛ в 2-3 года регистрируется у маленьких американцев кавказского происхождения и не регистрируется у детей афро-карибского происхождения. У детей азиатского происхождения болезнь Ходжкина чаще регистрируется в младшем возрасте с преобладанием смешанно-клеточного варианта поражения. Среди старших детей восточно-индийской популяции опухоль Вилмса регистрируется намного чаще, чем во всех остальных странах, тогда как у азиатских детей эта опухоль встречается относительно редко. Саркома Юинга - очень редкое заболевание у чернокожих американцев.
В связи с редкостью злокачественных опухолей у детей трудно выявить влияние факторов окружающей среды на возникновение различных неоплазий. Первое место по частоте во всем мире занимают лейкемии, с частотой 4-4,5 на 100.000 детей, составляя приблизительно одну треть всех злокачественных опухолей у детей. ОЛЛ встречается в 5-6 раз чаще, чем ОМЛ. Мальчики и девочки заболевают практически одинаково часто с небольшим преобладанием мальчиков, однако по данным американских исследователей риск заболеть Т-клеточной лейкемией у мальчиков в 4 раза выше, чем у девочек, тогда как на первом году жизни лейкемия чаще диагностируется у девочек (1,5:1). Практически во всех странах отмечается "пик" заболеваемости ОЛЛ между 2 и 5 годами жизни, тогда как для ОМЛ характерен "пик" на первом году жизни с постепенным снижением частоты заболеваемости к 4 годам, после чего уровень заболеваемости остается стабильным на протяжении всего детского возраста.
Лейкемия, как самая частая злокачественная опухоль у детей, привлекает внимание исследователей для попытки выявления специфических факторов окружающей среды, влияющих на возникновение опухоли. Между тем, групповые заболевания лейкемией могут случайно возникать в областях, где отсутствуют все отрицательные гипотетические факторы.
Географические особенности частоты лейкозов иллюстрируют примеры: согласно существующим регистрам заболеваемость ОЛЛ колеблется от 45 на 1 миллион в Коста-Рике, до 7 и 12 на 1 миллион в Индии и Кувейте соответственно. Для ОМЛ: заболеваемость от 1 на миллион в Кувейте до 12 на миллион в Шанхае. За последние два десятилетия отмечается рост заболеваемости ОЛЛ особенно в возрастной группе от 0 до 4 лет.

Этиология лейкемий в детском возрасте.

Генетические синдромы.
Описано несколько генетических синдромов, которые связаны с повышенной заболеваемостью лейкемиями. По данным разных авторов риск заболеть ОЛЛ или ОнеЛЛ для детей с синдромом Дауна в 10-20 раз выше, чем в нормальной популяции детей аналогичного возраста. Более того, по данным некоторых авторов, риск заболеть особым подтипом ОнеЛЛ, а именно, М7, повышен у таких детей в 600 раз. До сих пор до конца не ясно, почему дети с синдромом Дауна имеют такой высокий риск заболеваемости ОЛ, хотя результаты исследований последних лет показали, что ген (AML-1), связанный с определенными типами ОнеЛЛ, идентифицирован на группе хромосом 21q22, области, как хорошо известно, ответственной за фенотип синдрома Дауна. Другие генетические синдромы связанные с повышенной заболеваемостью острыми лейкемиями, включают нейрофиброматоз, Синдром Блума, Синдром Швахмана, атаксию-телеангиоэктазию и синдром Кляйнфельтера. Некоторые синдромы связаны с определенным типом ОЛ, как например, Лангергансово-клеточный гистиоцитоз - с ОЛЛ, болезнь Костмана (врожденная нейтропения) и анемия Фанкони - с ОнеЛЛ. Более того, существуют семейные формы ОнеЛЛ (семейная моносомия 7), когда дети в одной семье заболевают лейкемией в возрасте до 20 лет. Однако, лейкемии, развивающиеся в "рамках" синдромов встречаются гораздо реже, чем спорадические случаи заболевания. Также известно о повышенной семейной заболеваемости лейкемиями, что может быть связано, как с генетической предрасположенностью так и с влиянием факторов окружающей среды. Хорошо известны факты о заболеваемости ОЛ близнецов (особенно монозиготных), что в большой степени зависит от возраста и особенно заметно у детей до года. Существуют данные о том, что в этих случаях эта конкордантность связана, главным образом, не с генетической предрасположенностью, а с плацентарной циркуляцией, т.е. возможно, в этих случаях имеет место внутриутробная экспозиция лейкемогенных факторов.

Вес при рождении.
По крайней мере в 9 исследованиях указывается, что дети с высоким весом при рождении имеют в 2 раза больший риск заболеть ОЛЛ и наоборот, среди заболевших ОЛЛ практически не встречалось маловесных детей. Однако эти исследования касались только развития ОЛЛ у детей до года. Относительно других возрастных групп достоверных данных о повышенном риске заболеваемости детей ОЛЛ в связи с весом при рождении нет.

Радиация.
Считается, что внутриматочное облучение плода при диагностических рентгенологических исследованиях значительно повышает риск заболевания лейкемией для будущего ребенка. Однако, в настоящее время в силу чрезвычайно малого числа женщин, которые подверглись диагностическому исследованию во время беременности, этот фактор, как реальная причина заболеваемости может быть практически незначимым. Однако большой интерес представляет влияние предшествующего облучения на риск развития лейкемии у потомства. Существуют прямо противоположные данные о роли предшествующего облучения родителей: одни свидетельствуют о повышенном риске для детей, другие этой связи не видят. Однако отсутствие повышенного уровня заболеваемости лейкемиями у потомков, выживших после атомных бомбардировок, по-видимому, сводят этот риск к нулю. Постнатальное диагностическое облучение также, по-видимому, не повышает риск заболевания, хотя хорошо известно, что лечебная лучевая терапия (даже по поводу незлокачественных процессов, как например, гиперплазия тимуса) может стать причиной развития не только лейкемий, но и других злокачественных опухолей (см. "Поздние осложнения лечения").
Влияние электромагнитных полей на развитие детских лейкемий в настоящее время интенсивно изучается в ряде стран (США, Германия, Канада и Великобритания), поскольку существуют данные, свидетельствующие о влиянии электромагнитных полей на развитие нейробластом у детей.

Паталогия беременности.
Существует, по крайней мере, 4 исследования в которых демонстрируется связь повышенной заболеваемости ОЛЛ и ОнеЛЛ у детей, матери которых имели в анамнезе выкидыши, что может быть связано с однотипным влиянием факторов окружающей среды или с врожденным генетическим дефектом. Однако, исследования такого рода продолжаются и окончательные выводы еще предстоит сделать в будущем.

Aлкаголь и курение.
В настоящее время имеются четкие данные о риске заболевания ОнеЛЛ детьми (особенно очень маленьких), матери которых употребляли алкоголь во время беременности. В частности, исследованиями последних лет установлено, что этот риск особенно велик для некоторых типов ОнеЛЛ (М1 и М2). Более того, указывается также и на умеренный риск заболевания ОЛЛ. Однако ряд исследователей не видят связи между употреблением матерью алкоголя и заболеваемостью ОЛЛ.
Относительно влияния курения данные тоже противоречивы: некоторые исследователи обнаружили связь с повышенной заболеваемостью ОЛ, тогда как другие этой связи не находят.

Химические агенты.
Известно, что работа родителей с пестицидами (профессионально или при использовании их в домашних условиях) повышает риск заболевания детей как ОЛЛ так и ОнеЛЛ, причем особенно эта связь отмечена для маленьких детей с ОнеЛЛ - М4/М5 подтипами. Работа родителей с различными растворителями также достоверно связана с повышенным риском заболеваемости ОЛ их детей, хотя в одном исследовании эта связь отвергается. В настоящее время этот вопрос также усиленно изучается в ряде стран.

Другие факторы.
Существует ряд менее документированных связей, как например, курение матерью марихуаны (риск ОнеЛЛ), возрастом матери, употреблением ребенком хлорамфеникола. Диета (как матери, так и ребенка), как фактор риска развития ОЛ, интенсивно не изучалась. Одно недавнее исследование, проведенное в США, выявило повышенный риск для ОЛЛ среди детей, употребляющих большое количество "hot dog" и гамбургеров, хотя, конечно, это могло быть и случайным совпадением. Другое исследование выявило снижение риска заболеваемости лейкемиями при длительном употреблении в пищу масла тресковой печени. Поскольку этиология детских лейкемий в большей степени неизвестна, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении, что и происходит в ряде развитых стран мира.

Медикаменты.
В настоящее время известно только два лекарства достоверно и значительно повышающие риск возникновения злокачественных опухолей у детей. Это диэтилстилбоэстрол, который вызывает карциному влагалища и нитрозоамины, которые увеличивают риск заболевания опухолями головного мозга. Есть ряд работ (правда на небольшом по численности материале), которые указывают на связь опухолей и некоторых медикаментов: фенитоин, барбитураты, диуретики. Хлорамфеникол, который ныне редко применяется у детей, может повысить риск заболеваемости ОЛ. Длительное лечение андрогенами, принятое раньше при анемиии Фанкони, связано с высоким риском развития гепатобластомы. Сами цитостатики, используемые для лечения опухолей могут стать причиной развития вторичной опухоли: алкилирующие агенты и эпиподофиллотоксины ответственны за возникновение вторичных лейкемий (главным образом миелоидных).

Инфекции.
Роль, которую играет вирус Эпшейн-Барра (EBV) в эволюции некоторых опухолей, интенсивно изучается. Наиболее известные примеры этого влияния - назофарингеальный рак и лимфома Бёркита. Считается, что EBV может индуцировать процесс "бессмертия" (т.е. индуцировать способность клеток к саморепродукции) в клетках, подвергшихся спонтанным цитогенетическим мутациям. Этот процесс и лежит в основе дисрегуляции роста. Хотя большинство детей с гепатоцеллюлярной карциномой и не имеют в анамнезе вирусный гепатит В, связь этих двух событий признается очень тесной.
Очень много работ обсуждают роль инфекции в патогенезе лимфогранулематоза. С этой точки зрения интересен тот факт, что в развивающихся странах, где высок уровень инфекционной заболеваемости среди маленьких детей, регистрируется более раннее начало болезни Ходжкина, чем в развитых странах. Предполагают, что заболевание лимфогранулематозом в более старшем возрасте в развитых странах связано с отсутствием раннего контакта с патогеном.

Генетические факторы.
Структурные хромосомные аномалии часто находят в опухолевых клетках, и это может отражать нестабильность в процессе быстрого роста и деления опухолевой популяции, а не первичный дефект, вовлеченный в патогенез. (см. главу " Цитогенетический метод"). Существует ряд наследственных заболеваний, при которых имеется высокий риск возникновения злокачественных опухолей. (Табл.3). Для большинства из этих заболеваний механизм этой связи неясен.

Ретинобластома - это, пожалуй, единственная опухоль детского возраста, когда существует реальная наследственная связь, выявляемая примерно в 1/3 случаев. При опухоли Вилмса менее 1% случаев могут быть наследственными. Есть сообщения о наследовании нейробластомы и гепатобластомы. В отношении других солидных опухолей риск заболеть злокачественной опухолью для сиблинга считается вдвое большим, чем в обычной популяции, но все же этот риск ничтожно мал, чтобы оправдать скрининг сиблингов, хотя этот вопрос часто волнует родителей заболевшего ребенка. Интересен один семейный раковый синдром, синдром, Li-Fraumeni, при котором заболеваемость рабдомиосаркомой у детей коррелирует с заболеваемостью раком молочной железы у матерей. В этих семьях также описана высокая частота сарком мягких тканей, опухолей цнс и адренокортикальной карциномы. Риск возникновения остеосаркомы, рака легкого и рака гортани также может быть повышен. Предполагают, что примерно 1% всех детских злокачественных опухолей - это проявление синдрома Li-Fraumeni.

Эпидемиология в детской онкологии в меньшей степени (в отличие от взрослых) рассматривает связь возникновения опухолей с географическими и другими факторами внешней среды. Может быть, это связано с не совсем достоверной статистикой, но, скорее всего, с относительной редкостью их — ведь на целый регион с миллионным населением приходится всего 42 ребенка со злокачественной опухолью.

Даже в такой большой стране, как США, ежегодно заболевают не более 8000 детей, а в странах Европы ежегодно около 21 000. Другая причина связана с тем, что на маленьких детей внешняя среда, географические, климатические условия действуют опосредованно через их матерей, поэтому эпидемиология опухолей у детей — это эпидемиология их родителей.

Причины патологий

Профессиональные вредности, вредные привычки, различные физические и химические воздействия прежде всего и главным образом влияют на родителей, а через них на детей.

Ведущие детские онкологи разных стран под эпидемиологией опухолей у детей во всех своих работах подразумевают связь злокачественных новообразований с акушерской патологией, с вирусными инфекциями во время беременности у матери, с вакцинацией матерей во время беременности, врожденными и семейными факторами, полом и возрастом, пороками развития.

Например, ведущий ученый в области эпидемиологии A. Miller в большом обзоре, который он называет "эпидемиологическим", дает эпидемиологическую оценку связи между злокачественными опухолями и врожденными дефектами. Он условно делит опухоли у детей на 3 группы. В 1-ю группу входят лейкоз, нефробластома, рак печени и надпочечников, нейробластома. Эти опухоли нередко сочетаются с различными врожденными пороками.

Для острого лейкоза характерно сочетание с болезнью Дауна, а для остальных опухолей этой группы (кроме нейробластомы) — с гемигипертрофией. При нейробластоме нередко возникает аниридия (врожденное отсутствие радужной оболочки). Вторую группу составляют опухоли мозга. Они чаще всего сочетаются с пороками развития ЦНС (некоторая склонность к возникновению глиом отмечается у больных узелковым склерозом и нейрофиброматозом).

В 3-ю группу входят опухоли гениталий, которые также часто встречаются одновременно с пороками развития. Далее автор указывает, что лимфомы чаще всего сочетаются с врожденной агаммаглобулинемией, опухоли костей — с множественными экзостозами, энхондромами, несовершенным остеогенезом.

В ряде исследований указывается, что в странах с умеренным климатом первое место в детском возрасте занимают лейкозы, а в тропическом климате — лимфомы. R. Мiller исследовал географическое распределение лейкозов и лимфом у детей — его удивили случаи группового возникновения этих заболеваний в одной и той же школе, в одном квартале, что пока трудно объяснить.

Известно, что лимфосаркомы особенно часто встречаются в Японии, лимфогранулематоз — у детей в тропических зонах Африки.

Манчестерский канцер-регистр (Англия), давно и плодотворно работающий в области детской онкологии, указывает, что злокачественные опухоли чаще встречаются у мальчиков. Частота опухолей у детей варьирует в разных странах и социально-экономических группах населения. Так, лейкозы типичны для детей из наиболее обеспеченных слоев населения, а у цветных они весьма редки в силу низкого уровня жизни и неустановленных этнических факторов. Роль факторов внешней среды в этиологии опухолей у детей, судя по данным регистра, вероятно, гораздо меньше, чем для взрослых; тем не менее она требует глубокого изучения.

В последние годы появляется все больше работ по эпидемиологии опухолей у детей, приближающихся к таковым в общей онкологии. Определенный интерес представляют данные, приводимые различными авторами.

• Острый лимфобластный лейкоз. Заболеваемость более высока в Китае, Японии, США, Англии, Европе; более низкая — на Ближнем Востоке и в Африке.
• Острый миелобластный лейкоз. Самый высокий индекс заболеваемости в Шанхае, Японии, Новой Зеландии, относительно низкий — в США и Европе.
• Лимфогранулематоз. Самые высокие индексы заболеваемости в подростковом и юношеском возрасте отмечены в индустриальных странах Запада, а общие высокие индексы — в США, Латинской Америке, Африке, Израиле.
• Неходжкинские лимфомы. Самый высокий индекс в Африке (за счет лимфомы Беркитта); в Японии он в 2 раза ниже, чем в других странах.
• Опухоли ЦНС. Более высокий индекс в США (белые дети), Германии, Швеции, более низкий — в Азии и Африке.
• Нейробластома. Более высокий индекс заболеваемости в Северной Америке, Европе, Израиле, Австралии; более низкий — в Африке, Центральной и Южной Америке, Азии.
• Ретинобластома. Колебания индекса заболеваемости небольшие. По сравнению со странами Европы и Америки более часты случаи ретинобластомы в Корее; более высок индекс заболеваемости в Индии и Африке.
• Нефробластома. Самый высокий индекс заболеваемости в США (у чернокожих детей), в Финляндии, некоторых районах Франции; более низкий он для Азии.
• Саркомы костей. Более высокий индекс заболеваемости для детей Испании, испанского населения США; более низкий — для Азии (остеогенная саркома). Для саркомы Юинга более высокий индекс для белых детей США, Новой Зеландии, Австралии, а очень низкий — для Японии и Китая.
• Саркомы мягких тканей. Наиболее высокий индекс заболеваемости характерен для Испании, США (белое и испанское население), более низкий — для детского населения Азии (включая Японию, Китай, Индию, Филиппины).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ДЕТЕЙ

В последнее время отмечается тенденция к росту злокачественной патологии, как взрослого населения, так и детей [5, 7, 8]. Изучение детских опухолей выявило несколько существенных отличий от опухолей взрослых, как по структуре, так и по характеру развития, что важно учитывать для своевременной диагностики заболеваний [4]. Эпидемиология опухолей у детей — это эпидемиология их родителей. Профессиональные вредности, вредные привычки, различные физические и химические воздействия, прежде всего и главным образом, влияют на родителей, а через них на детей [3].

Распространение в мире

На долю новообразований в структуре смертности детского населения приходится лишь 5,5% (6-е место). Однако уже в 5—14 лет они прочно занимают 2-е место у лиц обоего пола.

Максимальная заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗН) детей отмечается в Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии (15,4 на 100 000), в США (у белых детей), а также в Новой Зеландии (15—15,6). Сравнительно низкая заболеваемость ЗН в Алжире, Мали и Индии.

Почка — сравнительно частая локализация ЗН у детей. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в странах Северной Европы, Канаде. На уровне 0,6—0,9 заболеваемость в Англии, Шотландии, России, Словакии. Одинаково часто встречается рак почки у белого и черного населения США (0,9—1,0). Менее 0,4 заболеваемость в Индии, Алжире и Японии. Наиболее высока заболеваемость этой формой рака в возрасте 0— 4 года у детей обоего пола.

В структуре заболеваемости детей ЗН ЦНС занимают 2-е место. Максимальных размеров показатели достигают в Швеции, Дании, Финляндии (5—5,1 %). Низка заболеваемость в России (2), Бразилии и Индии (по 1,5).

Наиболее высока заболеваемость ЗН костей на Кубе, в Бразилии, среди белого населения в США, России, Канаде, Италии и Испании (0,6—0,7). Максимальные показатели отмечаются в 10—14 лет.

Меланомой кожи дети сравнительно часто заболевают в Норвегии (0,30) и Австралии (0,38), в 5 раз реже — в России (0,06).

На уровне 0,31—0,34 (на 100 тыс. детей) заболеваемость раком печени в Мали, Китае, Сингапуре и Норвегии. Низка заболеваемость в Алжире, Бразилии, Польше и Франции (0,06—0,09); в России она составляет 0,18. Наиболее часто дети поражаются в возрасте 0—4 года [3].

Распространение в России

В России ежегодно ЗН впервые диагностируются более чем у 3500 детей (13 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0–17 лет). Онкопедиатрическая заболеваемость составляет 14,7 на 100.000 детского населения. В структуре ЗН у детей первое место занимают гемобластозы (опухоли кроветворной или лимфатической ткани), второе — опухоли головного и спинного мозга, далее — нейробластомы, опухоли костей и мягких тканей, почек, глаза, печени (см. рис. 1). Из солидных опухолей у детей чаще всего обнаруживаются эмбриональные опухоли и саркомы (мезенхимальные новообразования), тогда как рак (эпителиальные опухоли) практически не встречается [6].

Рис. 1 Структура заболеваемости детского населения (0-17 лет) ЗН в РФ (%)

Около 46% в структуре заболеваемости ЗН занимают гемобластозы в России. Мальчики поражаются чаще девочек лимфогранулематозом, лимфо- и ретикулосаркомами, острым миелолейкозом. Пик заболеваемости лейкозами приходится на 0—4 года, лимфо- и ретикулосаркомами — на 5—9 лет, лимфогранулематозом — на 10— 14 лет. Значительно выше среднероссийской (5,2) заболеваемость гемобластозами в Санкт-Петербурге (10,2), Астраханской (9,8) и Камчатской (8,6) областях.

Среди регионов России максимальная заболеваемость раком почки выявлена в Псковской (3,4), Тульской (3,1), Кировской (2,9), Магаданской (2,6) областях, республике Калмыкия (4,1).

Значительно выше среднероссийской заболеваемость опухолями ЦНС в Томской (4,5), Вологодской (4,3), Пензенской и Калининградской (по 3,1) областях, Хабаровском (3,4) и Ставропольском (3,1) крае, в Москве (3,6) [3]. В последние годы отмечено возрастание заболеваемости среди городских детей по сравнению с сельскими [1].

Распространенность в Воронежской области

По данным Воронежского областного клинического онкологического диспансера (ВОКОД) в Воронежской области за последнее десятилетие заболеваемость ЗН выросла на 16,8%, и она выше, чем в среднем по РФ [2].

Вывод

Совершенствование диагностики (внедрение магнитно-резонансной, МРТ, КТ, оптимизация приема пациентов, привлечение к обследованию специалистов НИИ для анализа результатов лабораторных и инструментальных методов исследования) привело к существенному увеличению выявлений опухолей, а значит и увеличению распространенности данных заболеваний во всем мире, так и в Воронежской области.

Список литературы

Балашева И.И. 50 лет клинико-эпидемиологических исследований острых лейкозов у детей Томской области / И.И. Балашева, Р.Н. Лучинина, Л.Ф. Десятова // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – № 1.– С. 23-28.

Заридзе Д.Г. Эпидемиология и профилактика рака // Вестник РАМН. – 2001. – № 9. – С. 6–14.

Онкология: учебник для вузов / Л.З. Вельшер [и др.]. - 2009. - 512 с.

Рыков М.Ю. Злокачественные новообразования у детей: клинические проявления и диагностика / М.Ю. Рыков, Д.Д. Севрюков, А.С. Вилкова // Онкопедиатрия. - 2017. - Т.16. - № 5 - С. 370-382.

Экологическая обусловленность злокачественных новообразований у детей в Воронежской области / Н.М. Пичужкина [и др.] // Экология человека. – 2009. – № 4. – С. 8-14.

Risk of Ionizing Radiation Exposure to Children: a subject review / American Academy of Pediatrics; Committee on Environmental Health // Pediatrics. – 1998. – № 101. – P. 717–719

Онкологическая педиатрия отличается рядом особенностей, которые обусловливают её выделение в самостоятельную специальность. Прежде всего, эти особенности касаются структуры злокачественных новообразований. Если для взрослых характерны опухоли эпителиальной природы (раки), то у детей опухоли в подавляющем большинстве случаев имеют неэпителиальную природу. Большинство злокачественных новообразований у детей отличаются значительно более высокой чувствительностью к химиолучевой терапии, чем у взрослых, что определяет более благоприятный прогноз. При многих злокачественных опухолях у детей длительной ремиссии можно добиться у 70—90% пациентов.

Эпидемиология

Опухоли у детей встречаются относительно редко. На 100 000 детского населения злокачественными опухолями заболевают 10—15 человек. При этом отмечаются значительные колебания, как по частоте, так и по структуре опухолей в разных регионах. Наибольший уровень риска заболевания отмечен в возрасте от 0 до 4 лет. Среди причин смерти у детей старше 5 лет в экономически развитых странах злокачественные опухоли занимают второе место после травм.

В структуре заболеваемости можно условно выделить 2 примерно равные группы:

• гемобластозы — составляют около 47%;
• солидные опухоли — составляют около 52%.

В группу гемобластозов входят следующие заболевания: лейкоз, Ходжкинская и неходжкинская лимфома.

Лейкоз (лейкемия) является самым частым онкологическим заболеванием в детском возрасте и составляет не менее 30% от всех злокачественных опухолей.

Ходжкинская лимфома (лимфогранулематоз) и неходжкинская лимфома (лимфосаркома) составляют около 17% случаев. Среди солидных опухолей наиболее часто встречаются опухоли ЦНС — 19% случаев, нейробластома (8%), саркомы мягких тканей (7%), нефробластома (опухоль Вильмса — 6%). Ещё реже встречаются опухоли костей (около 5%), половых органов, печени (3%) и редкие опухоли (рак щитовидной железы, яичка и т.д.) — около 2% случаев.

Этиология и патогенез

В настоящее время доказано влияние нескольких этиологических факторов на возникновение опухолевых заболеваний у детей.

Генетические факторы. Существует ряд наследственных заболеваний, при которых высок риск возникновения злокачественной опухоли. Наиболее известные из них: нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена), синдром Дауна, семейный полипоз толстой кишки, множественный экзостоз и др. Возраст родителей имеет определённое значение в возникновении опухолей у детей. Чем старше возраст матери, тем больше вероятность возникновение врождённых опухолей у детей. Некоторые опухоли у детей передаются по наследству. Наследственная связь выявлена примерно у одной трети больных с опухолью сетчатки глаза (ретинобластомой).

Вирусы. Роль вирусов в этиологии раковых заболеваний подтверждается многими фактами. Вирус Эпштейна-Барра признан основным этиологическим фактором возникновения лимфомы Беркитта.

Лекарственные препараты. Достоверно известно, что приём женщинами во время беременности некоторых препаратов (диэтилстилбэстрол, нитрозамины) вызывает возникновение злокачественных опухолей у детей. Приём иммунодепрессантов после трансплантации органов значительно увеличивает риск развития злокачественных опухолей, таких как лимфома, опухоль печени.

Факторы окружающей среды. По сравнению с взрослыми пациентами, у детей факторы внешней среды играют значительно меньшую роль в возникновении злокачественных опухолей. Тем не менее, известно, что в зонах заражённых радионуклидами после Чернобыльской аварии в несколько раз повысилась частота рака щитовидной железы. В городах Японии, подвергшихся атомной бомбардировке, отмечался значительный рост заболеваемости детей лейкемией. Курение сигарет матерью (в том числе пассивное) способствует повышению онкологического риска у ребёнка. Некоторые химические агенты, например нитраты, обладают мутагенными свойствами.

Клиническая картина

Успех лечения любого заболевания, а онкологического особенно, во многом зависит от ранней и точной диагностики. Для врача первого контакта, педиатра или детского хирурга, чрезвычайно важно своевременно заподозрить у ребёнка наличие злокачественной опухоли и провести все необходимые диагностические мероприятия для исключения либо подтверждения этой тяжёлой патологии.

К частым врачебным ошибкам приводят объективные трудности диагностики. Они связаны с тем, что наиболее распространённые опухоли у детей располагаются в труднодоступных областях — забрюшинном пространстве, средостении, полости черепа. Проявления онкологических заболеваний у детей, как правило, бывают неспецифическими. Они длительное время протекают под маской различных заболеваний. Редкость опухолевых заболеваний также зачастую приводит к отсутствию онкологической настороженности у педиатров.

Подсчитано, что педиатр в поликлинике за 30 лет работы наблюдает всего 2—3 случая злокачественных новообразований. Дополнительные трудности диагностики обусловлены ранним возрастом многих пациентов, невозможностью установить у них жалобы и собрать анамнез.

Онкологические заболевания у детей длительное время могут протекать вообще без каких-либо клинических проявлений. Это также приводит к поздней диагностике. Только у 25% больных детей диагноз устанавливают в Ж—11 стадии, остальные 75% диагностируют уже в III — IV стадиях.

Диагностика

При постановке диагноза злокачественной опухоли врач должен ответить на следующие вопросы: есть ли у данного пациента опухоль, откуда она исходит, какова её морфологическая структура. Необходимо определить стадию заболевания, наличие метастазов.

Практически во всех случаях начальный этап диагностики — лучевые методы исследования.

Возможности УЗИ, в сравнении с другими диагностическими мероприятиями, позволяют считать его одним из первых и обязательных в комплексе диагностических исследований, а также незаменимым при оценке эффективности проводимой терапии.

Неоспоримое преимущество метода — отсутствие отрицательных биологических влияний на организм ребенка. Использование приборов, работающих в режиме реального времени позволяет визуализировать внутренние органы в двухмерном изображении, оценивать их анатомическое и функциональное состояние, определять характер и распространённость опухолевого процесса.

Методы традиционной рентгенодиагностики сохраняют своё значение у детей для выявления многих онкологических заболеваний. В то же время наиболее информативными являются КТ и МРТ.

КТ применяют для установления распространения опухоли, оценки результата лечения. С помощью КТ можно исследовать любой участок тела. Её разрешающая способность много выше, чем обычной рентгенографии. Так, с помощью КТ можно выявить микрометастазы в лёгких, невидимые при обычной рентгенографии. Поэтому проведение КТ абсолютно показано при первичной диагностике у детей с опухолями, дающими ранние метастазы в лёгкие (остеогенная саркома, опухоль Вильмса, опухоли печени). У детей раннего возраста применение КТ ограничено.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) — высокочувствительный метод, возможности которого превосходят УЗИ и КТ. Проведение МРТ у детей незаменимо при опухолях заднечерепной ямки, позвоночника. К противопоказаниям использования МРТ следует отнести: наличие любого ферромагнитного объекта в зоне исследования (клипсы на сосудах, эндопротезы, инородные тела), наличие кардиостимуляторов. Радионуклидный метод диагностики позволяет изучать состояние обмена веществ функции органов и систем, получать анатомо-топографическое изображение органов и тканей, что особенно важно, так как в ряде случаев функциональные нарушения наступают значительно раньше анатомо-морфологических изменений.

В основе диагностики злокачественных опухолей, как в онкологии вообще, так и в детской онкологии, лежит морфологическая верификация диагноза. Специфическое лечение (химиотерапия, лучевая терапия) может быть начато только после получения морфологического заключения.

В настоящее время для верификации диагноза в детской онкологии используются следующие методы: светооптическая и электронная микроскопии, иммунологическое и цитогенетическое исследования и др.

Светооптическая микроскопия гистологических и цитологических препаратов после стандартных окрасок остаётся основным методом диагностики в детской онкологии. Для получения материала используют исследование операционного материала, открытую биопсию тканей, трепанобиопсию кости, пункцию и др.

Однако в ряде случаев обычное гистологическое исследование не может ответить на вопрос о происхождении опухоли. В таких случаях незаменим иммуногистохимический метод, который позволяет провести более точную морфологическую диагностику. В основе иммуногистохимического метода лежит взаимодействие Аг и AT.

Исследование проводится со срезами тканей и мазками. В некоторых случаях допускается проведение химиолучевого лечения без морфологической верификации опухоли (нефробластома, гепатобластома, ретинобластома).

Лечение

Впечатляющие успехи детской онкологии связаны в первую очередь с внедрением комплексного лечения опухолей — сочетания хирургического, лучевого и лекарственного методов. Успех терапии зависит от рационального их сочетания. Ведущим, а часто и единственным методом лечения в детской онкологии является химиотерапия. Именно она сыграла революционную роль в улучшении результатов терапии.

Химиотерапия, как элемент комплексной терапии, проводится в неоадъювантном (дооперационном), так и адъювантном (послеоперационном, вспомогательном) режимах. Химиотерапия опухолей активно развивается, разрабатываются новые более эффективные средства.

Всё более широкое распространение получает высокодозная терапия опухолей с трансплантацией костного мозга. При этом в лечении многих опухолей сохраняется определяющая роль хирургического и лучевого лечения.

Разработка программ комплексного лечения опухолей позволяет быстро развиваться такому направлению, как органосохраняющие операции. В частности, разработаны и обоснованы принципы органосохраняющих операций при раке щитовидной железы, ретинобластоме, опухолях костей, саркоме мягких тканей, нефробластоме, опухолях половых органов у девочек. Лучевая терапия как элемент комплексного лечения используется почти у 70% детей с опухолями. Однако при использовании лучевой терапии возникают серьёзные проблемы, связанные с высокой частотой осложнений, приводящих к нарушению развития органов и тканей ребёнка.