Экстрамедуллярный рецидив острого лейкоза характеризуется поражением

Предметы

Аннотация

Главный

История болезни

Пациент был 41-летний мужчина, не имеющий особой истории болезни. Во время госпитализации пациент казался хронически больным с кровяным давлением 110/80 мм рт.ст., частотой пульса 120 / мин, частотой дыхания 22 / мин и температурой тела 37, 5 ° C. У него были слегка бледные конъюнктивы и пальпируемые печень и селезенка (каждая 4 см). Количество клеток крови показало уровень гемоглобина 10, 8 г / дл, количество лейкоцитов было 58, 2 × 10 9 / л, а количество тромбоцитов было 30 × 10 9 / л. Крупные миелобласты с относительно большим отношением N / C (ядерный / цитоплазматический) присутствовали до 61% в дифференциальном количестве клеток периферической крови. Срезы костного мозга показали клеточность почти 100% и диффузную инфильтрацию миелобластов. Бласты составляли до 46% ядросодержащих клеток костного мозга и были позитивными по CD33, CD13, HLA-DR, CD7 и CD34 методом проточной цитометрии (FACScan; Becton Dickinson, Сан-Хосе, Калифорния, США). Перестройка BCR / ABL и PML / RARA с помощью ОТ-ПЦР была отрицательной. Обычная цитогенетика выявила нормальный кариотип 46, XY [20]. Был поставлен диагноз классификации FAB, M2 (таблица 1).

Таблица в натуральную величину

После индукционной химиотерапии пациент показал полную ремиссию и перенес пересадку костного мозга от своей HLA-идентичной сестры. В качестве режима кондиционирования использовали бусульфан и циклофосфамид. Пациента лечили преднизолоном и циклоспорином в связи с хронической болезнью трансплантат против хозяина (GVHD) в соответствии с биопсией печени, проведенной через 8 месяцев после трансплантации. Через тридцать один месяц после аллогенной BMT развилась одышка, и он был госпитализирован для оценки плеврального выпота. Во время госпитализации количество клеток крови показало уровень гемоглобина 11, 9 г / дл, количество лейкоцитов 5, 0 ± 10 9 / л и количество тромбоцитов 141 ± 10 9 / л. При исследовании костного мозга бласты составляли до 0, 4% ядросодержащих клеток костного мозга. X / Y флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) показала, что оставшиеся клетки-реципиенты составляли 0, 0%, что указывает на полную химеризм, что подтверждается результатами традиционного цитогенетического исследования (46, XX [20]). Таким образом, полная замена донорскими клетками была подтверждена в костном мозге. Тем не менее, исследование плевральной жидкости показало экссудаты (лейкоциты> 1, 0 × 10 9 / л, эритроциты> 1, 0 × 10 9 / л, бласты 98%, лимфоциты 18%, PMNs 2%, белок 2, 318 мг / дл, глюкоза 54 мг / дл, LDH 113 мг / дл) и лейкозные бласты были положительными в отношении миелопероксидазы (фиг. 1b). Исследование маркеров лейкемии показало, что бласты в плевральной жидкости были положительными по CD33, CD13, HLA-DR, CD7, CD19 и CD34 методом проточной цитометрии. Мы продемонстрировали, что рецидив в плевральной жидкости был X-Y FISH. Клетки-реципиенты XY-типа составляли 93% плевральных клеток (Рисунок 1c), а традиционное цитогенетическое исследование плевральной жидкости показало 46, XY [5] (Таблица 1). FISH для перестройки AML1 / ETO, перестройки MLL и inv (16), которые, как известно, часто встречаются при гранулоцитарной саркоме, выполняли ретроспективно на злокачественных клетках плевральной жидкости и мононуклеарных клетках костного мозга; результаты были все отрицательные. Пациент был выписан, когда его симптомы улучшились после химиотерапии. Позже пациент посетил больницу примерно через 1 год после этой выписки из-за генерализованных поражений кожи. Исследование костного мозга показало продолжение ремиссии в костном мозге, но лейкоз кожи был определен с помощью биопсии кожи. При микроскопии инфильтрация атипичных клеток-предшественников миелоидов наблюдалась в дерме, особенно в периваскулярных областях. Клетки-реципиенты XY-типа также были подтверждены с помощью X / Y FISH, проведенного на том же участке с парафиновыми блоками (Рисунок 1d). Пациент умер от сепсиса во время химиотерапии; инфузия донорских лимфоцитов была запланирована, но не могла быть выполнена.

Цитоспин в плевральной жидкости показывает ( а ) увеличение количества миелоидных бластов (окраска Райта-Гимзы, × 1000) и ( б ) сильную положительную миелопероксидазу (окраску миелопероксидазы, × 1000). X / Y РЫБА на плевральной жидкости, цитоспин ( с ) и биопсия кожи ( d ). Зеленый и оранжевый сигналы соответствуют хромосомам X и Y соответственно. Большинство клеток являются реципиентами XY-типа, и немногие клетки показывают донорские сигналы XX-типа (× 1000).

Изображение в полном размере

обсуждение

Изолированный экстрамедуллярный рецидив у пациентов с ОМЛ, исключая рецидив ЦНС, после БМТ встречается редко и обнаруживается у 0, 65% пациентов с ОМЛ (30 пациентов из 3071). 1 Сообщалось, что рецидив в костном мозге происходит в течение 1-12 месяцев после появления изолированного экстрамедуллярного рецидива, и средняя продолжительность жизни составляет 10 месяцев. 1, 2

Основными участками экстрамедуллярного рецидива, кроме ЦНС и кожи, являются шея, полость тела, крестцовый отдел, позвоночник, конечности, носоглотка, околоносовые пазухи, мочевой пузырь, промежность, грудь, яичко, грудная стенка, желудок, брюшная полость и плевральная полость. 1, 3

Известно, что предрасполагающими факторами изолированного экстрамедуллярного рецидива при лейкозе являются отсроченный диагноз лейкемии, хромосомных аберраций, которые включают t (8; 21), inv (16), перестройку MLL, экспрессию NCAM (CD56) лейкозными клетками, экспрессию другие молекулы адгезии, такие как CD15, маркеры Т-клеток, а также М4 и М5 по классификации FAB. 3 Считается, что молекулы адгезии, такие как CD56 и CD15, играют важную роль в адгезии лейкозных клеток к другим интерстициальным тканям, и сообщалось о частой экспрессии маркеров CD56, CD15 и Т-клеток при изолированном экстрамедуллярном рецидиве, возникающем в редких местах, 3 В данном случае никаких хромосомных аберраций, включая t (8; 21), inv (16) и 11q23, не было. Хотя присутствие экспрессии CD56 и CD15 не могло быть определено, маркер Т-клеток CD7 был экспрессирован.

Предложены возможные механизмы экстрамедуллярного рецидива без рецидива в костном мозге. Одна из гипотез состоит в том, что рецидив возникает в местах, которые могут быть недоступны для химиотерапии или эффекта GVL, таких как центральная нервная система, которая является общим местом внеклеточного рецидива. В этих местах действие противораковых лекарств или иммунных эффекторных клеток пациента или донора может быть значительно снижено из-за наличия барьера, или могут существовать микроокружения, в которых иммунные клетки или цитокины не могут эффективно функционировать против злокачественных клеток. Другая гипотеза состоит в том, что противоопухолевый эффект GVL и системы иммунного надзора не так эффективен в экстрамедуллярных участках, как в костном мозге, и, таким образом, происходит экстрамедуллярный рецидив. 4 Другими словами, противоопухолевый эффект активированных цитотоксических Т-лимфоцитов может быть относительно сильным в кроветворных тканях. Тем не менее, мобилизация активированных Т-лимфоцитов может быть отсрочена или активированные Т-лимфоциты могут быть ингибированы в месте экстрамедуллярного рецидива.

Изолированный экстрамедуллярный рецидив обычно сопровождается рецидивом костного мозга у пациентов с ОМЛ в течение 1 года после аллогенной BMT и, как известно, является очень плохим прогностическим фактором. 1, 5 В настоящем исследовании продолжительность выживания составляла приблизительно 10 месяцев после экстрамедуллярного рецидива. Тем не менее, несмотря на повторные экстрамедуллярные рецидивы без инфильтрации костного мозга, отмечается длительная выживаемость с благоприятным клиническим течением после локальной лучевой терапии. 6 Недавно было обнаружено, что экстрамедуллярный рецидив не уменьшает время выживания у детей с t (8; 21). Таким образом, мы полагаем, что изолированный экстрамедуллярный рецидив не может быть независимым фактором плохого прогноза. Тот факт, что костный мозг находится в стадии молекулярно-генетической ремиссии у пациентов с изолированными экстрамедуллярными рецидивами, предполагает, что эффект GVH сохраняется, по крайней мере, в костном мозге. Это наблюдение предполагает, что можно ожидать более значительного эффекта лечения у пациентов с изолированным экстрамедуллярным рецидивом, в отличие от пациентов с рецидивом в костном мозге, путем разработки лечения, которое усиливает эффект GVH в экстрамедуллярных участках.

Описанный здесь случай необычен, так как он показал экстрамедуллярный рецидив в плевре и коже, без признаков рецидива костного мозга до смерти через 40 месяцев после аллогенной BMT. Чтобы исключить возможность малигнизации донорского происхождения, мы выполнили количественную X / Y FISH в костном мозге, плевральной жидкости и коже, подтверждая рецидив лейкоза реципиентного происхождения у пациента с острым миелоидным лейкозом.

Подтверждения

При поддержке исследовательского гранта Института исследования рака, Сеульский национальный университет (2002).

Медицинский эксперт статьи

Победную точку в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов лечения рецидивов. По сравнению с результатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами острого лимфолейкоза остаётся низкой, 5-летняя выживаемость этих пациентов не превышает 35-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и др. Выделяют изолированные и комбинированные, костномозговые и экстрамедуллярные (с поражением ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес от установления диагноза), ранние (до 18 мес после установления диагноза) и поздние (через 18 мес после установления диагноза) рецидивы. В отличие от лечения первичного острого лимфобластного лейкоза, мировой опыт химиотерапевтического лечения рецидивов крайне ограничен. В немногочисленных публикациях проанализированы группы, включающие не более 50-100 пациентов. Единственное исключение - серия исследований германской группы BFM, начавшихся в 1983 году. К марту 1997 года в рамках этих исследований проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза. Пациентов распределяли на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных острым лимфолейкозом как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта проведения интенсивной химиотерапии в онкологии. Лечение было основано на применении двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков - терапевтических элементов (блоков), чередуемых друг с другом с интервалом в 2-3 нед от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии включал высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами (так называемые терапевтические элементы R1 и R2). В исследовании ALL-REZ-BFM-90 добавлен новый терапевтический элемент R, (высокие дозы цитарабина). Результаты этих исследований опубликованы. Ниже приведены основные их положения.

• Важнейшие факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве острого лимфобластного лейкоза, - временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний рецидив), локализация (изолированная костномозговая, экстрамедуллярная и комбинированная) и иммунофенотип лейкемических клеток.
• В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость составляет при позднем рецидиве - 38%. при раннем - 17%, при очень раннем - 10%.
• В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при экстрамедуллярном рецидиве - 44%, при комбинированном - 34%. при изолированном костномозговом - 15%.
• При рецидиве Т-клеточного острого лимфолейкоза долгосрочная выживаемость составляет 9%, при рецидиве острого лимфолейкоза с любым другим иммунофенотипом - 26%.
• Различий в результатах лечения при использовании разных режимов применения высокодозного метотрексата (1 г/м 2 в течение 36 ч и 5 г/м 2 в течение 24 ч) не обнаружено.
• Введение терапевтического элемента R, (высокие дозы цитарабина) в исследовании ALL-REZ-BFM-90 не улучшило результатов лечения.
• Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-25%.

В исследовании ALL-REZ-BFM-90 впервые достоверно показано влияние интенсивности химиотерапии, а именно длительности перерывов между блоками (между началом одного и началом следующего за ним терапевтического элемента, согласно протоколу, не должно проходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вторым блоком менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных с перерывом более 25 дней - 20%. Таким образом, интенсивность химиотерапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью проведения терапевтических элементов.

Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90 показал, что стратификация на группы риска и соответственно варианты лечения должны быть пересмотрены. Можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогнозом (группа S, в новом исследовании ALL-REZ-BFM-95). Это пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами, составляющие не более 5-6% всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе составляет 77%. Около 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоприятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S₃). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоприятным прогнозом: с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточного лейкоза (25% всех пациентов - 301 из 1188). Это группа S₄. Выживаемость в группах S₃ и S₄ составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения одинаково плохие в обеих группах, между ними значительны различия в уровне достижения ремиссии и уровне терапевтически обусловленной летальности в период индукции. Если в группе S₃ ремиссии достигают у 80% пациентов, то в группе S₄ - только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактерных случаев и рецидивов, очень много больных в группе S₄, в отличие от группы S₃, погибают от токсического влияния терапевтических препаратов. В то же время в группе S, низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и малой длительностью второй ремиссии, редко превышающей 8 мес. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежуточным прогнозом (группа S₂). Это пациенты с поздними изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экстрамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% всех пациентов). Выживаемость в данной группе составляет в среднем 36% (от 30 до 50%).

Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ-BFM-95. Основная терапевтическая идея данного исследования для пациентов групп S₃ и S₄ - более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индукции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью произведена замена первых двух терапевтических элементов R₁ и R.₂ на менее интенсивные блоки F1 и F2„ терапевтический элемент R3 исключён. Лечение пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (группа S₄) также претерпело изменение. Суть его - попытка преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков. включающих идарубицин и тиотепу. Высокодозную интенсивную химиотерапию у этих пациентов исключают полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии после каждого терапевтического элемента принимают индивидуально в каждом конкретном случае.

Разрабатываются новые подходы к терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза (трансплантация костного мозга, иммунотерапия и др.). Исследования группы BFM показали, что оптимальный метод лечения детей с поздним рецидивом - полихимиотерапия. Трансплантацию костного мозга лучше проводить при раннем (очень раннем) или повторном рецидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие результаты лечения поздних рецидивов с использованием полихимиотерапии имеют преимущество перед токсичностью режимов кондиционирования при трансплантации косгного мозга.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

К сожалению, у большинства пациентов (60 - 70%), у которых достигнута ПР ОМЛ, в течение 3 лет развивается рецидив заболевания. В целом прогноз у пациентов при развитии рецидива неблагоприятен и терапевтических подходов крайне мало. Долгосрочная выживаемость зависит от возможности достижения повторной ремиссии и выполнения ТГСК в качестве консолидации. Пациенты с очень ранним рецидивом (длительностью ремиссии менее полугода), неблагоприятными цитогенетическими аномалиями и старшего возраста имеют плохой прогноз [1, 7]. Из-за неблагоприятного прогноза пациентов в рецидиве необходимо оценивать, насколько терапия может быть выполнена у конкретного пациента. Оценка перспективы долгосрочной выживаемости может быть сделана на основе прогностического индекса рецидива [72](Приложение Г5). Прогностический индекс можно использовать при определении лечебной тактики у конкретного пациента: 1) проведение терапии, направленной на "излечение" с использованием ТГСК; 2) включение в клиническое исследование по применению новых лекарственных препаратов; 3) паллиативная терапия.

В рекомендациях NCCN, которых придерживаются и российские эксперты, используется более простой принцип определения прогноза ОМЛ после развития рецидива: если рецидив ранний (продолжительность ПР менее 12 месяцев) - прогноз неблагоприятный, поздний (продолжительность ПР 12 месяцев и более) - прогноз более благоприятный [8]. Оба подхода (прогностический индекс и деление рецидивов на ранние и поздние) к классификации рецидива ОМЛ используются в российских исследовательских центрах.

- Рекомендуется пациентам при констатации первичной резистентности ОМЛ проведение терапии по программам лечения рефрактерных форм и рецидивов ОМЛ [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: терапия цитарабином** в высоких дозах (если его не применяли в 1-й линии индукции) в сочетании с антрациклинами может рассматриваться в качестве индукции ремиссии перед алло-ТГСК. Для улучшения результатов ТГСК у пациентов с рефрактерными ОМЛ используют режимы кондиционирования - последовательное применение интенсивной ХТ и через 3 дня - режим кондиционирования пониженной интенсивности с последующей алло-ТГСК (так называемый протокол FLAMSA-RIC) и в дальнейшем - профилактическое использование трансфузий донорских лимфоцитов и/или терапия азацитидином**.

- Рекомендуется пациентам при недостижении ПР после 1-го индукционного курса руководствоваться в выборе 2-го индукционного курса клинической ситуацией. Возможны 3 варианта: 1) повторение курса, аналогичного 1-му; 2) изменение интенсивности ХТ-воздействия - выполнение высокодозного курса ХТ (FLAG, НАМ и др.); 3) или низкодозного курса ХТ: а) #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м2 2 раза в день п/к 28 дней) в сочетании с азацитидином** и идарубицином** или без них, б) #венетоклаксом в сочетании с азацитидином** или децитабином (см. Приложение А3.2) [1, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: повторение индукционного курса ХТ целесообразно при отсутствии, в сравнении с исходными показателями, нарастания числа бластных клеток в миелограмме. В случае прогрессирования заболевания (увеличение процента бластных клеток, появление ранее не выявляемых экстрамедуллярных очагов) в качестве 2-го индукционного курса целесообразно выполнение курса ХТ цитарабином** в высоких дозах в сочетании с новыми антрациклиновыми антибиотиками (см. Приложение А3.2).

В ряде случаев как 2-я линия терапии ОМЛ при первичной резистентности может быть использована неинтенсивная терапия #цитарабином** в малых дозах (10 мг/м2 2 раза п/к) либо в качестве монотерапии (28 дней) или в сочетании с малыми дозами антрациклинов (в частности, идарубицина**) с гипометилирующей предфазой (Dec-Ida-Ara-c) либо терапия #венетоклаксом в сочетании с гипометилирующими препаратами (см. Приложение А3.2): 1) у тех пациентов, у которых в связи с коморбидностью или возрастом невозможно использовать высокодозный подход; 2) у пациентов с острым эритробластным и мегакариобластным лейкозами при недостижении ПР на стандартных курсах; 3) у пациентов из группы неблагоприятного молекулярно-генетического прогноза.

- Не рекомендуется выполнение ТГСК пациентам, у которых не достигнута ремиссия после нескольких линий индукционной терапии [74].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: эти пациенты являются кандидатами на включение в клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов.

- Рекомендуется у пациентов при констатации позднего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР более 1 года) в выборе терапевтической тактики руководствоваться информацией о ранее проведенной ХТ, на которой была получена 1-я ПР [1, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: классическим выбором является повторение 1-й индукционной программы (см. Приложение А3.2). Также может быть использовано сочетание цитарабина** в стандартных дозах (100 мг/м2 2 раза в день или 200 мг/м2 в день непрерывно в 1 - 7-й дни) и идарубицина** (12 мг/м2 1 раз в день в 1 - 3-й дни). Шансы достижения 2-й ПР достаточно высокие ( 70%).

- Рекомендуется пациентам при развитии раннего рецидива ОМЛ (продолжительность 1-й ПР менее 1 года) в качестве 2-й линии терапии использовать цитарабин** в средней (1 г/м2) или высокой (3 г/м2) дозе либо сочетание цитарабина** в высоких дозах с антрациклинами [73, 75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: для пациентов с ожидаемой избыточной токсичностью ХТ возможной опцией является использование #цитарабина** в дозе 10 мг/м2 2 раза в день п/к в течение 28 дней (см. Приложение А3.2).

- Рекомендуется пациентам при достижении очередной ремиссии ОМЛ в качестве консолидирующей терапии выполнение алло-ТГСК [77].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: если выполнение алло-ТГСК невозможно (например, из-за отсутствия подходящего донора), ауто-ТГСК может рассматриваться в качестве 2-й линии терапии, но ее эффективность четко не определена.

- Рекомендуется у пациентов с тяжелым соматическим статусом, особенно в возрасте старше 45 - 50 лет, длительными периодами цитопении на индукционных курсах, а также при наличии неблагоприятных хромосомных аномалий проведение программы низкодозного воздействия с гипометилирующим праймингом (децитабин/азацитидин**, идарубицин**, цитарабин**) (см. Приложение А3.2) [78].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: выполняют 2 индукционных курса и, если получена ПР, еще 2 консолидирующих. В дальнейшем осуществляют постоянную поддерживающую терапию в течение 3 лет аналогичными курсами без идарубицина**.

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями гена FLT3 или с высокой экспрессией немутированного FLT3 (CD135) использовать ингибитор протеинкиназы #сорафениб** (800 мг/сутки в 2 приема) в комбинации с цитостатическим воздействием и с полностью трансретиноевой кислотой (#третиноин 45 мг/м2/сутки) в качестве постоянного воздействия до прогрессирования или неприемлемой токсичности [55, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в случае развития осложнений препараты временно отменяются и через 2 - 3 недели прием возобновляют в сниженной дозировке с последующим постепенным возвращением к лечебной дозе.

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ с мутациями гена c-kit или высокой экспрессией на бластных клетках CD117 рассмотреть возможность назначения ингибитора протеинкиназ дазатиниба** (140 мг/сутки постоянно) [80].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуется у пациентов с ОМЛ из группы благоприятного цитогенетического прогноза рассмотреть возможность назначения дазатиниба** (140 мг/сутки 14 дней с момента окончания курса ХТ) [80].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендуются пациентам при развитии рецидива ОМЛ после алло-ТГСК прекращение иммуносупрессивной терапии и проведение реиндукционного курса "7 + 3" с выполнением в период аплазии на 7-й день после курса трансфузий лимфоцитов донора [81].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: пациентам с поздним рецидивом (более 1 года после алло-ТГСК) может быть выполнена 2-я алло-ТГСК после достижения повторной ремиссии.

Раздел: ГЕМАТОЛОГИЯ

Укажите все правильные ответы

1. ДЛЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ХАРАКТЕРНО СНИЖЕНИЕ:

б) цветового показателя

в) количества ретикулоцитов

г) сывороточного железа

д) сывороточного ферритина

е) общей железосвязывающей способности сыворотки крови

2. НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫМИ ПРИЧИНАМИ РАЗВИТИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ ЯВЛЯЮТСЯ:

а) алиментарный дефицит железа

б) нарушение всасывания железа

г) внутриутробная инфекция

д) хронические кровопотери

Укажите правильный ответ

3. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ ПО УРОВНЮ ЦВЕТОВОГО ПОКАЗАТЕЛЯ:

4. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ ДИАГНОСТИРУЕТСЯ ПРИ СНИЖЕНИИ УРОВНЯ ГЕМОГЛОБИНА НИЖЕ:

Укажите все правильные ответы

5. ХАРАКТЕРНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ЯВЛЯЮТСЯ:

а) желтушный синдром

в) анемический синдром

г) астено-вегетативный синдром

д) извращение вкуса и обоняния

6. АНАЛИЗЫ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ НАЛИЧИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ:

а) снижение гемоглобина, цветового показателя

б) снижение MCV, MCH, MCHC и повышение RDW

в) повышение MCV, MCH, MCHC и RDW

г) снижение минимальной осмотической резистентности эритроцитов

д) повышение свободного гемоглобина плазмы крови

е) снижение сывороточного железа, ферритина и повышение ОЖСС

7. К ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИМ ПРЕПАРАТАМ, НАЗНАЧАЕМЫМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ОТНОСЯТСЯ:

Укажите правильный ответ

8. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ОСНОВНОГО КУРСА – I ЭТАПА, КУПИРУЮЩЕЙ ФЕРРОТЕРАПИИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА В СРЕДНЕМ СОСТАВЛЯЕТ:

9. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ II ЭТАПА - ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО КУРСА ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ЗАВИСИТ ОТ:

а) длительности заболевания

б) причины развития заболевания

в) степени тяжести анемии

10.ЗАДАЧЕЙ ОСНОВНОГО КУПИРУЮЩЕГО ЭТАПА ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ЯВЛЯЕТСЯ:

а) нормализация уровня гемоглобина и эритроцитов

б) нормализация показателей протеинограммы

Укажите все правильные ответы

11. ПЕРЕЧИСЛИТЕ ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА:

а) синдром нарушенного кишечного всасывания

б) непереносимость препаратов железа при приеме внутрь

в) неэффективность пероральной ферротерапии 3 недели и более

г) необходимость быстрого купирования анемии

12. КРИТЕРИЯМИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФЕРРОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ЯВЛЯЮТСЯ:

а) появление ретикулоцитарного криза через 2-3 недели от начала ферротерапии

б) появление ретикулоцитарного криза на 7-10 день лечения

в) достоверный прирост уровня гемоглобина (не менее 10 г/л) через 3-4 недели от начала ферротерапии

г) достоверный прирост гемоглобина (не менее 10 г/л) через 2-3 месяца от начала ферротерапии

д) нормализация показателей уровня сывороточного железа, ферритина и ОЖСС через 3-4 месяца от начала ферротерапии

Укажите правильный ответ

13. ДЕКРЕТИРОВАННЫЕ СРОКИ КОНТРОЛЯ УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО ЖЕЛЕЗА, ФЕРРИТИНА И ОЖСС ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА:

а) через 2 недели от начала ферротерапии

б) через 8 месяцев от начала ферротерапии

в) через 1 год от начала ферротерапии

г) через 1, 3, 4 и 6 месяцев от начала ферротерапии

14. В ОСНОВЕ ПАТОГЕНЕЗА НАСЛЕДСТВЕННОГО МИКРОСФЕРОЦИТОЗА ЛЕЖИТ ДЕФЕКТ:

а) липидной части мембраны эритроцита

б) белковой части мембраны эритроцита

в) структуры цепей глобина

15. ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОГО МИКРОСФЕРОЦИТОЗА :

б) сцепленный с Х-хромосомой

в) сцепленный с У-хромосомой.

16. ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ СФЕРОЦИТОЗЕ РАЗРУШЕНИЕ ЭРИТРОЦИТОВ ПРОИСХОДИТ В:

а) сосудистом русле

в) костном мозге

Укажите все правильные ответы

17. ДЛЯ ПЕРИОДА ГЕМОЛИТИЧЕСКОГО КРИЗА НАСЛЕДСТВЕННОГО МИКРОСФЕРОЦИТОЗА ХАРАКТЕРНЫ СЛЕДУЮЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ:

а) геморрагическая экзантема

б) увеличение периферических лимфатических узлов

г) бледность кожных покровов и видимых слизистых

д) желтуха кожи и иктеричность склер

18. ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ГЕМОЛИЗА:

в) повышение фетального гемоглобина

д) повышение непрямого билирубина

Укажите правильный ответ

19. МИНИМАЛЬНАЯ ОСМОТИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ МИКРОСФЕРОЦИТОЗЕ:

б) не изменяется

20. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ МИКРОСФЕРОЦИТОЗЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ НАЛИЧИЕМ:

б) мишеневидных эритроцитов

Укажите все правильные ответы

21. НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ГЕМОЛИТИЧЕСКОМ КРИЗЕ НАСЛЕДСТВЕННОГО МИКРОСФЕРОЦИТОЗА ПРЕДСТАВЛЕНА:

а) антикоагулянтной терапией

б) десенсибилизирующей терапией

в) заместительной терапией эритроцитарной массой

г) дезинтоксикационной терапией

д) антибактериальной терапией

е) заместительной терапией тромбоцитарной массой

Укажите один правильный ответ

22. ПОКАЗАНИЯМИ К ПРОВЕДЕНИЮ ГЕМОКОМПОНЕНТНОЙ ТЕРАПИИ ЯВЛЯЕТСЯ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ГЕМОГЛОБИНА МЕНЕЕ:

Укажите все правильные ответы

23. ПОКАЗАНИЯМИ К СПЛЕНЭКТОМИИ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ МИКРОСФЕРОЦИТОЗЕ ЯВЛЯЮТСЯ:

а) частые кризы, в том числе арегенераторного характера

б) выраженная гепатомегалия

в) синдром повышенной стигматизации

Укажите один правильный ответ

24. ЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ ОККЛЮЗИЯ СЕЛЕЗЕНОЧНОЙ АРТЕРИИ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ МИКРОСФЕРОЦИТОЗЕ ПОКАЗАНА ДЕТЯМ:

а) раннего возраста

25. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА ОТНОСИТСЯ К ГРУППЕ:

б) геморрагических диатезов

Укажите все правильные ответы

26. В ЭТИОЛОГИИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ ИГРАЕТ РОЛЬ:

д) наличие дополнительных селезенок

Укажите один правильный ответ

27. ОСНОВНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ:

а) иммунопатологический процесс

б) недостаточное поступление витамина В12 с пищей

в) нарушение ферментных структур мембраны эритроцита

28. ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ:

Укажите все правильные ответы

29. ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЭКЗАНТЕМА ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:

а) полиморфностью по размеру

б) полихромностью по цвету

в) симметричностью высыпаний

г) преобладанием на разгибательных поверхностях конечностей

д) наличием макуло-папуллезной сыпи с компонентом некроза в центре

е) несимметричностью высыпаний

30. ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗИОГРАММЫ/КОАГУЛОГРАММЫ ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ:

а) удлинением времени свертывания

б) удлинением времени кровоточивости

в) повышенным содержанием фибриногена

г) нарушением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов

Укажите один правильный ответ

31. В МИЕЛОГРАММЕ ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ НАБЛЮДАЕТСЯ:

а) угнетение мегакариоцитарного ростка кроветворения

б) гиперплазия всех ростков кроветворения

в) увеличение числа мегакариоцитов с нарушением отшнуровки тромбоцитов

Укажите все правильные ответы

32. К БАЗИСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ ОТНОСЯТСЯ:

Укажите один правильный ответ

33. ПОКАЗАНИЯМИ К ПРОВЕДЕНИЮ СПЛЕНЭКТОМИИ ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ ЯВЛЯЮТСЯ :

а) острое течение заболевания

б) наличие жизнеугрожающих кровотечений и отсутствие эффекта терапии в течение 3-х месяцев

в) наличие жизнеугрожающих кровотечений и отсутствие эффекта терапии в течение 12 месяцев

г) наличие дополнительной селезенки

Укажите все правильные ответы

34. К ОБЩИМ МЕРОПРИЯТИЯМ ПО ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЕ ОТНОСЯТ:

а) аминокапроновая кислота

д) свежезамороженная плазма

е) тромбомасса (тромбоконцентрат)

Укажите один правильный ответ

35. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТ ОТНОСИТСЯ К ГРУППЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ДИАТЕЗОВ:

36. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТ ЯВЛЯЕТСЯ ЗАБОЛЕВАНИЕМ:

а) сцепленным с Х-хромосомой

Укажите все правильные ответы

37. ОСНОВНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ СИНДРОМИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТА ЯВЛЯЮТСЯ

Укажите один правильный ответ

38. ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТЕ:

39. В КОАГУЛОГРАММЕ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТЕ НАБЛЮДАЮТ :

а) гиперкоагуляционный сдвиг

б) гипокоагуляционный сдвиг

в) повышение фибринолитической активности

г) отсутствие ретракции кровяного сгустка

Укажите все правильные ответы

40. ОСНОВОЙ БАЗИСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТА ЯВЛЯЕТСЯ:

б) антикоагулянтная терапия (гепарин)

в) дезагрегационная терапия

г) антигистаминная терапия

Укажите один правильный ответ

41. ГЕМОФИЛИЯ ОТНОСИТСЯ К ГРУППЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ:

а) инфекционно-аллергических васкулитов

42. ПРИ ГЕМОФИЛИИ А ОТМЕЧАЕТСЯ ДЕФИЦИТ:

а) XII фактора свертывания

б) IX фактора свертывания

в) VIII фактора свертывания

43. ДЛЯ ГЕМОФИЛИИ ХАРАКТЕРЕН СЛЕДУЮЩИЙ ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ:

44. ДЛЯ КАКОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕМОФИЛИИ ХАРАКТЕРНО СНИЖЕНИЕ АНТИГЕМОФИЛЬНОГО ФАКТОРА ДО 1-5%:

Укажите все правильные ответы

45. В КОАГУЛОГРАММЕ ПРИ ГЕМОФИЛИИ РЕГИСТРИРУЕТСЯ:

а) увеличение времени свертывания крови

б) увеличение длительности кровотечения

в) изменение показателя АКТ (аутокоагуляционный тест) в сторону гипокоагуляции

г) изменение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) в сторону гипокоагуляции

46. ДЛЯ ОСТАНОВКИ КРОВОТЕЧЕНИЙ ПРИ ГЕМОФИЛИИ А И В ИСПОЛЬЗУЮТ:

а) свежезамороженную плазму

б) концентраты факторов свертывания (VIII и IX)

Укажите один правильный ответ

47. К КАКОЙ ГРУППЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОТНОСЯТСЯ ЛЕЙКОЗЫ:

б) геморрагических диатезов

в) диффузных заболеваний соединительной ткани

г) инфекционно-аллергических заболеваний

д) наследственных заболеваний

48. УКАЖИТЕ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ СУБСТРАТ ЛЕЙКОЗА:

а) ретикулярная инфильтрация костного мозга

в) клетки Ходжкина

г) бластные клетки

д) клетки Березовского

49. В ЭТИОЛОГИИ ЛЕЙКОЗОВ ВЕДУЩАЯ РОЛЬ ПРИНАДЛЕЖИТ:

а) теории больших и малых лимфоцитов

в) инфекциооно-аллергической теории

г) теории иммунодефицитного состояния

д) аутоиммунной концепции

Укажите все правильные ответы

50. ВЕДУЩИМИ КЛИНИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ ЛЕЙКОЗА ЯВЛЯЮТСЯ:

а) анемический синдром

б) желтушный синдром

в) пролиферативный синдром

г) синдром гидроцефалии

д) геморрагический синдром

е) костно-сустаной синдром

Укажите один правильный ответ

51. В ОСНОВЕ ПРОЛИФЕРАТИВНОГО СИНДРОМА ЛЕЙКОЗА ЛЕЖИТ:

а) лейкемоидная инфильтрация органа бластными клетками

б) иммунопатологическое воспаление

в) реактивное увеличение

52. ГЕМОГРАММА В ПЕРИОД РАЗВЕРНУТЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЛЕЙКОЗА ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:

а) анемией, тромбоцитопенией, лимфоцитозом

б) анемией с выраженным ретикулоцитозом

в) анемией, тромбоцитозом, лимфопенией

г) анемией, эозинофилией, лейкопенией

д) характерные изменения отсутствуют

53. ФЕНОМЕН ЛЕЙКЕМИЧЕСКОГО СИЯНИЯ ПРИ ЛЕЙКОЗЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:

а) увеличением числа лейкоцитов

б) сдвигом лейкоцитарной формулы влево

в) отсутствием в крови лимфоцитов

г) отсутствием промежуточных форм между бластами и гранулоцитами

54. МИЕЛОГРАММА ПРИ ЛЕЙКОЗЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:

а) количеством бластных клеток до 5%

б) количество бластных клеток 60-90%

Укажите все правильные ответы

55. ЭКСТРАМЕДУЛЛЯРНЫЙ РЕЦИДИВ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ ПОРАЖЕНИЕМ:

в) костного мозга

56. В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА ИСПОЛЬЗУЮТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ: