Egfr мутация при раке легкого сколько времени делать


В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза и лечения рака легкого. В частности, открытие биологической и терапевтической важности приобретенных генетических изменений в генах, кодирующих тирозинкиназные рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), стало основой для внесения существенных изменений и в диагностику, и в лечение заболевания.

С открытием в 2004 году мутации рецепторов эпидермального фактора роста стандартный подход к лечению НМРЛ претерпел значительные изменения, породив новую парадигму в генотипировании опухолей в клинической практике [1]. EFGR представляет собой трансмембранный рецептор, который зачастую гиперэкспрессируют опухолевые клетки НМРЛ, что может играть роль в прогрессировании опухоли и развитии метастатического процесса [2], при этом экспрессия EGFR при НМРЛ коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания [3].

По данным исследования PIONER [4] с участием 1482 пациентов с аденокарциномой, проживающих в семи странах Азии, частота выявления мутаций в гене EGFR составила от 22% до 62%. Также было выяснено, что мутации подвержены в том числе и заядлые курильщики (37%), хотя, безусловно, чаще она выявлялась у некурящих больных. При этом мутации в гене EGFR чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, вне зависимости от статуса курения. По данным масштабного российского исследования, они были выявлены у 38,2% некурящих женщин и 15,5% некурящих мужчин, а также 22% курящих женщин и 6,6% курящих мужчин [5].

Мутации EGFR могут способствовать гиперактивации тирозинкиназного пути, обеспечивая таким образом благоприятные условия для выживания опухолевых клеток НМРЛ [3]. В то же время таргетная терапия с использованием ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR, например, гефитиниба и эрлотиниба, судя по всему, воздействует на сигнальный путь EGFR, который играет ключевую роль при передаче апоптотических сигналов в опухолевых клетках [3]. Гефитиниб обратимо связывается с АТФ-связывающим доменом внутриклеточной части EGFR и препятствует прохождению сигнала внутрь клетки, тем самым блокируя последующий каскад реакций, обусловленных активацией рецептора.

В настоящее время в клинической практике применяются три ИТК EGFR: эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что препараты этой группы значительно пролонгируют выживаемость без прогрессирования у пациентов с НМРЛ, у которых была выявлена мутация EGFR, по сравнению с больными, получающими двухкомпонентную химиотерапию препаратами платины.

Так, крупный мета-анализ 2012 года, изучающий результаты 23 исследований с участием 14570 пациентов [6], показал, что терапия ИТК EGFR статистически значимо отдаляет прогрессию НМРЛ у пациентов с мутацией EGFR, при этом не влияя на общую выживаемость. По-видимому, отсутствие влияния на общую выживаемость связано с тем, что таргетная терапия ИТК EGFR назначалась пациентам в контрольных группах после прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии.

В любом случае, данные исследований подтверждают, что мутации EGFR можно рассматривать как предиктивный маркер целесообразности таргетной терапии ИТК EGFR, поэтому оценка наличия мутаций должна быть проведена еще до начала лечения.

Эффективность терапии гефитинибом

Эффективность терапии гефитинибом в сравнении со стандартной химиотерапией была изучена в нескольких рандомизированных исследованиях с участием пациентов с НМРЛ, в опухолях которых были обнаружены мутации EGFR.

Самым масштабным стало исследование III фазы IPASS, в котором 1217 пациентов были рандомизированы в группы гефитиниба и карбоплатина+паклитаксела [7]. Все участники исследования были азиатами с аденокарциномой и либо никогда не курили, либо курили в прошлом. Результаты IPASS продемонстрировали превосходство гефитиниба по сравнению с химиотерапией (у 24,9% пациентов в группе гефитиниба не было выявлено прогрессирования на протяжении 12 месяцев терапии по сравнению с 6,7% в группе химиотерапии), при этом медиана общей выживаемости не различалась (18,8 мес. vs 17,4 мес.). К тому же в группе гефитиниба была отмечена меньшая частота осложнений лечения.

Тенденция, выявленная в исследовании IPASS, была подтверждена и в двух других исследованиях III фазы с участием 177 хемо-наивных пациентов с НМРЛ IIIB/IV стадии или постоперационным рецидивом с мутацией EGFR [8] и 228 пациентов [9], а также в исследовании IV фазы IFUM [10], изучавшем применение гефитиниба в качестве препарата первой линии на европейской популяции (106 пациентов).

Эффективность терапии эрлотинибом

Эффективность эрлотиниба оценивалась в нескольких рандомизированных исследованиях:

  • OPTIMAL, в котором 154 пациента с мутацией EGFR были рандомизированы в две группы: получающие комбинацию гемцитабина и карбоплатина и участники, которым был назначен эрлотиниб [11]. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе эрлотиниба составила 12,1 месяца, а в группе химиотерапии – 4,6 месяца. При этом эрлотиниб имел лучшую переносимость по сравнению с комбинированной химиотерапией.
  • Исследование III фазы EURTAC с участием 174 пациентов с мутацией EGFR [12], показавшее, что эрлотиниб позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования с 5,2 месяца (в группе двойной химиотерапии) до 9,7 месяца.
  • Исследование III фазы ENSURE, в котором изучалась сравнительная эффективность эрлотиниба и комбинированной химиотерапии у 217 пациентов с мутацией EGFR [13]. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11 месяцев в группе эрлотиниба и 5,5 месяца у пациентов, получавших химиотерапию.

Эффективность афатиниба и базовой химиотерапии была изучена в двух исследованиях III фазы.

В первом, Lux-Lung 3, участвовали 344 пациента с мутацией EGFR, ранее не получавшие лечение [14]. Они были рандомизированы в группу афатиниба и группу, получающую комбинацию цисплатина и пеметрекседа на протяжении 6 циклов. Медиана безрецидивной выживаемости в первой группе была значительно выше, чем во второй (11,1 мес. vs 6,9 мес.).

Во втором исследовании III фазы, Lux-Lung 6, проведенном у 364 азиатских пациентов, сравнивалась эффективность афатиниба и комбинации гемцитабина и цисплатина [15]. Результаты в группе афатиниба были схожи с результатами, полученными в работе Lux-Lung 3.

У большинства пациентов, которые отвечают на таргетную терапию ИТК EGFR, со временем развивается устойчивость к препаратам этой группы и, как следствие, прогрессирование заболевания. К сожалению, причины развития резистентности до конца не изучены, но достоверно известно, что одним из факторов являются вторичные мутации в гене EGFR и амплификация МЕТ.

Вторичные мутации (наиболее распространенная – замещение метионина треонином в положении 790, Т790М) выявляются примерно у половины больных с приобретенной резистентностью к EGFR [16].

Амплификация МЕТ рецептора ТК, которая активирует независимые от EGFR внутриклеточные сигнальные пути, как причина резистентности формируется еще у 15-20% больных с прогрессирующим раком [16]. Известны случаи одновременной вторичной мутации и амплификации МЕТ. Кроме того, последняя может происходить и в опухолях, изначально не резистентных к EGFR.

В некоторых случаях причиной резистентности может стать трансформация опухоли НМРЛ с мутацией EGFR в мелкоклеточный рак или другие гистологические типы, а также мутация в гене PIK3CA [16].


Рисунок 1. Частота механизмов развития резистентности по данным анализа 37 парных образцов опухоли до и после применения ингибиторов ТК EGFR [16].

Применение ИТК EGFR было изучено в комбинации с моноклональными IgG1 антителами, блокирующими активность фактора роста эндотелия сосудов VEGF бевацизумабом, а также в комплексе с химиотерапией.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR + бевацизумаб

В исследовании III фазы 2011 года была изучена эффективность комбинации бевацизумаба и эрлотиниба при прогрессирующем НМРЛ у пациентов, не ответивших на стандартную химиотерапию первой линии [17]. Несмотря на то, что медиана общей выживаемости в обеих группах не отличалась (9,3 мес. в группе с использованием комбинации бевацизумаба и эрлотиниба против 9,2 мес. в группе, где применялся только эрлотиниб), медиана выживаемости без прогрессирования была выше у пациентов, получавших комбинацию препаратов (3,4 мес. против 1,7 мес. в контрольной группе), что косвенно говорило о необходимости изучения комбинации в дальнейшем.

В 2014 году были опубликованы результаты исследования II фазы с участием 154 пациентов, в котором изучалась сравнительная эффективность монотерапии эрлотинибом и комбинации эрлотиниб+бевацизумаб в качестве терапии первой линии у пациентов с прогрессирующим НМРЛ с мутацией в гене EGFR [18]. Результаты работы продемонстрировали более длительную медиану выживаемости без прогрессирования в группе эрлотиниб+бевацизумаб (16 мес. по сравнению с 9,7 мес. в группе контроля).

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR + химиотерапия

Эффективность комбинирования ингибиторов тирозинкиназы EGFR со стандартной химиотерапией на основе препаратов платины была изучена в четырех масштабных исследованиях III фазы:

  • TRIBUTE (эрлотиниб + карбоплатин + паклитаксел) [19]
  • Tarceva Lung Cancer Investigation Trial (эрлотиниб + цисплатин + гемцитабин) [20]
  • INTACT 1 (гефитиниб + гемцитабин + цисплатин) [21]
  • INTACT 2 (гефитиниб + паклитаксел + карбоплатин) [22]

Ни в одной из работ не удалось продемонстрировать преимущества в выживаемости при добавлении ИТК EGFR к химиотерапии. Однако следует иметь в виду, что эти исследования проводились независимо от статуса мутации EGFR у пациентов.

В работе, учитывающей наличие мутации EGFR, – исследовании III фазы FASTACT-2 [23] – были получены более оптимистичные данные. Участники исследования (451 пациент с прогрессирующим НМРЛ) были случайным образом разделены на две группы: получающие гемцитабин + соединение платины + эрлотиниб и гемцитабин + соединение платины. Результаты показали, что у 97 пациентов с мутацией EGFR выживаемость без прогрессии и общая выживаемость были значительно выше в группе комбинированной терапии химиотерапия+эрлотиниб, чем в группе химиотерапии (7,6 мес. vs 6 мес. и 18,3 мес. vs 15,2 мес. соответственно).

Эффективность гефитиниба с или без пеметрекседа была изучена в исследовании II фазы у пациентов с прогрессирующим неплоскоклеточным НМРЛ и мутацией EGFR [24]. Его результаты показали, что медиана выживаемости без рецидива была значительно выше в группе комбинированной терапии (15,8 мес. по сравнению с 10,9 мес. в группе монотерапии гефитинибом).

ИТК EGFR представляют основную терапию первой линии для пациентов с прогрессирующим НМРЛ с мутациями в гене EGFR. Однако со временем неизбежно развивается устойчивость к лечению – как правило, это происходит в течение одного года. Раньше пациенты с прогрессированием заболевания на фоне ИТК EGFR традиционно переводились на химиотерапию второй линии на основе двухкомпонентного химиотерапевтического режима препаратами платины [25].

Однако с появлением ингибитора третьего поколения осимертиниба появилась возможность улучшить результат лечения после прогрессирования на терапии второй линии. Результаты исследования III фазы AURA3, представленные на 17-й Всемирной конференции по раку легкого в Вене в конце 2016 года, свидетельствуют о большей эффективности осимертиниба по сравнению со стандартными режимами химиотерапии. Так, частота объективного ответа составила 71% в группе осимертиниба по сравнению с 31% в группе контроля, а медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 4,4 месяца до 10,1 месяца [26]. Эти данные свидетельствуют о целесообразности применения осимертиниба при документированной прогрессии НМРЛ с мутацией в гене EGFR после терапии ингибиторами EGFR предыдущего поколения вместо цитотоксической химиотерапии на основе препаратов платины.

Каждая клетка организма подчиняется определенным законом и выполняет отведенные ей функции. Работа клеток программируется генетическим кодом, молекулы и белки регулируют жизнь клеток, обеспечивая бесперебойное функционирование организма. Однако в любом механизме могут происходить поломки, и наши гены – не исключение. Сегодня мы расскажем о мутациях в генах EGFR и BRAF. Тестирование на эти мутации помогает онкологам назначать эффективное лечение пациентам со злокачественными новообразованиями.

Биологические функции гена EGFR?

Таким образом стало понятно, что именно мутированный белок EGFR является мишенью препарата, и что перед назначением молекулярных ингибиторов EGFR должно проводиться молекулярно-генетическое тестирование. Существует несколько вариантов мутаций EGFR, две из них встречаются наиболее часто – Del19 и L858R. Они встречаются в 15-20% немелкоклеточных неплоскоклеточных опухолей легкого, наиболее часто – в аденокарциномах.


В каких случаях нужно сделать тест на мутацию EGFR?

Тест на мутации в гене EGFR позволяет онкологу принять решение о назначении пациенту с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб и т.д.). Тест целесообразно назначать только тем пациентам, у которых обнаружена аденокарцинома лёгкого или другая разновидность немелкоклеточного неплоскоклеточного рака. Помимо этого, EGFR-тестирование рекомендуется всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим, плоскоклеточным раком лёгкого, которые либо являются женщинами, либо не имеют анамнеза длительного и/или интенсивного курения.

Что делать, если в опухоли лёгкого обнаружена мутация в гене EGFR?

Идентификация мутации в гене EGFR в опухоли является основанием для назначения низкомолекулярных ингибиторов EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб). Положительный эффект от лечения наблюдается практически у каждого пациента с мутацией EGFR.

Биологические функции гена BRAF

Процесс деления клеток в норме происходит при поступлении верного сигнала в клеточное ядро. Подобным сигналом являются специальные белки – факторы роста. Они прикрепляются к определённым рецепторам на поверхности клеточной оболочки и запускают внутри клетки ряд последовательных биохимических реакций. Результатом становится производство и накопление внутри клетки белков, которые необходимы для дальнейшего деления.

Наиболее частый тип мутации – это замена 600-ой по счету аминокислоты валин (V) в структуре белка на глутаминовую кислоту (E) (BRAF V600E).

Мутации BRAF встречаются при самых разных типах рака, чаще всего – при меланоме (40-60%), реже – при раке толстой кишки (5-10%), немелкоклеточном раке легкого (2-3%) и др. Помимо этого, генетические дефекты BRAF характерны для редкого онкогематологического заболевания – волосатоклеточного лейкоза (90-100%).

Открытие мутаций гена BRAF привело к созданию низкомолекулярных ингибиторов мутированного фермента BRAF (вемурафениб, дабрафениб). Эти препараты блокируют сигнальную цепочку, которую активирует мутация BRAF, и таким образом держивают рост опухоли.

В каких случаях нужно сделать тест на мутацию V600 BRAF?

Тестирование мутаций в гене BRAF необходимо для выбора тактики лечения при неоперабельной/метастатической меланоме кожи, распространенном немелкоклеточным раке легкого и раке толстой кишки. Присутствие мутации является необходимым условием для назначения ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб). При раке толстой кишки наличие мутации BRAF свидетельствует о необходимости использования комбинации BRAF- и EGFR-ингибиторов.


Как сдать анализ на мутации в гене EGFR и BRAF?

Материалом для молекулярно-генетического тестирования являются опухолевые клетки. В качестве источника опухолевых клеток можно использовать как биопсийный материал, так и опухоль, удалённую в ходе хирургической операции.

В ходе первичного обследования онкологическому пациенту практически всегда выполняют биопсию, на основании которой происходит патоморфологическое подтверждение диагноза. Для этого каждый биоптат проходит многоэтапную химическую обработку, в результате которой создаётся специальный парафиновый блок. С одной стороны, это необходимо для получения качественного тонкого среза (толщиной 5 мкм) с целью патоморфологической диагностики. С другой стороны, в правильно подготовленном парафиновом блоке молекулы ДНК надёжно сохраняются на протяжении десятилетий. Эти же процедуры выполняются в отношение опухолевых тканей, удалённых в ходе операции. Правильное выполнение процедуры фиксации позволяет использовать образцы опухолей для молекулярно-генетического исследования ДНК спустя месяцы и годы после заливки образца в парафин.

Идеальным набором для молекулярно-генетического исследования является следующий комплект: парафиновый блок c тканью опухоли и одно стекло, окрашенное гематоксилином и эозином (всё перечисленное хранится в патологоанатомических архивах медицинских учреждений, а окраска гематоксилином и эозином – основная окраска, используемая в современной патоморфологической диагностике). Если медицинское учреждение по какой-либо причине не может предоставить блоки, то для молекулярно-генетического тестирования достаточно 5-10 неокрашенных срезов ткани опухоли на непокрытых стёклах толщиной 3-5 мкм и одно стекло, окрашенное гематоксилином и эозином.

Кроме того, для молекулярно-генетического исследования пригодны опухолевые клетки, полученные в результате цитологического исследования (мазки, цитоспины, цитоблоки). Для проведения теста необходимо, чтобы в препарате присутствовало не менее 200 (!) опухолевых клеток. Тип окрашивания (по Папаниколау, Романовского-Гимза, Лейшмана, Май-Грюнвальд и т.д.) не влияет на сохранность нуклеиновых кислот.

Требования к упаковке материала перед транспортировкой

  1. Закрывающийся пластиковый пакет или контейнер, либо картонная коробка
  2. Полное соответствие номеров отправляемых блоков и стёкол в направлении на тест и копии патоморфологического заключения.
  3. Лабораторные стекла должны быть обёрнуты плотной бумагой для избежания повреждений.
  4. Хранение производится при комнатной температуре, не допустим нагрев блоков и стёкол выше +50 о С.

В настоящее время многие молекулярно-диагностические исследования выполняются за счет средств территориальных фондов ОМС регионов России



Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

  • плоскоклеточный рак (40% больных)
  • аденокарцинома (40–50% больных)
  • крупноклеточный рак (5–10% больных)

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

  • МРЛ (15-20% больных)

Таргетная терапия является основой лечения пациентов с НМРЛ. Интенсивное исследование точных молекулярных механизмов рака легких выявило возможность не только избирательно влиять на патологический молекулярный каскад в опухолевой клетке при помощи таргетных препаратов, но также определять эффективность / побочные эффекты классической химиотерапии и давать прогноз развития заболевания и метастатического потенциала опухоли.

Возможность исследования свободноциркулирующей опухолевой ДНК ( технология жидкостной биопсии ) открывает новые горизонты в диагностике, мониторинге и лечении рака легкого.

В последнее время генетическое тестирование позволило выделить подтипы рака легкого с наличием активирующих мутаций в ряде онкогенов. Наибольшее значение имеют мутации в генах EGFR, BRAF, MET и транслокации с участием генов ALK и RET. Нарушения в этих генах являются мишенями для таргетной терапии.

В отличие от химиотерапии, которая убивает любые клетки, включая здоровые, таргетная терапия действует на раковые клетки специфическим образом, точечно на конкретную мишень. Таргетная терапия обладает гораздо меньшим спектром побочных эффектов в сравнении со стандартной химиотерапией.

Клиническое значение исследуемых
генов и возможности таргетной
терапии


Представляем тесты для анализа мутаций, связанных с эффективностю таргетных препаратов

Преимущества метода NGS по сравнению
другими методами для поиска соматических
мутаций в опухоли

ХАРАКТЕРИСТИКА NGS ПЦР СЕКВЕНИРОВАНИЕ ПО СЭНГЕРУ
Чувствительность (доля мутантного аллеля в образце) 0.1% 1% 15-20%
Возможность определения точных координат мутации + - +
Возможность исследования ранее не описанных мутации + - +
Возможность исследования соматических мутаций в плазме + + -

Панели генов

Панели генов позволяют определить наличие мутаций сразу в нескольких генах, что дает возможность сразу подобрать оптимальное лечение и делают исследование экономически эффективным

Панель для рака легкого базовая

Базовая панель позволяет подобрать лечение таргетными препаратами за короткое время.

Гены входящий в панель: EGFR, BRAF, KRAS, NRAS


  • Частота мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого составляет 25%.
  • Мутация L858R и делеции 19 экзона гена EGFR ассоциированы с наибольшим ответом на лечение ингибиторами тирозинкиназ: гефитинибом, эрлотинибом и афатинибом.

  • Мутации в гене BRAF встречаются в 4% случаев немелкоклеточного рака легкого.
  • Обнаружение мутации в гене позволяет назначить препараты ингибиторы BRAF: вемурафениб и траметиниб.

Мутации в генах KRAS и NRAS обнаруживаются почти у 30% пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Наибольшая частота драйверных мутаций обнаруживается в гене KRAS. Мутации в генах KRAS и NRAS чаще всего взаимоисключающие с мутациями в гене EGFR и транслокациями гена ALK.

Базовая панель для рака легкого предоставляет почти половине пациентов с немелкоклеточным раком легкого важную информацию, определяющую дальнейшую тактику диагностики и лечения.

Обнаружение мутаций в генах EGFR и BRAF позволяет назначить пациенту таргетную терапию. В то же время наличие мутации в генах KRAS и NRAS избавляет пациента от дальнейшего поиска транслокаций с участием гена ALK.

Базовая панель выполняется с помощью секвенирования нового поколения (NGS), что позволяет одномоментно диагностировать несколько сотен мутаций по низкой цене.

Стоимость исследования 4 генов методом NGS соответствует стоимости исследования одного гена методом ПЦР, а в ряде случаев даже дешевле.

Вместе с базовой панелью возможно выполнение
исследования на транслокации гена ALK

Исследование транслокаций с участием ген ALK выполняется методом
флуоресцентной гибридизации in situ или FISH методом

  • Транслокации с участием гена ALK встречается в 4% случаев НМРЛ. Обнаружение транслокации с участием гена ALK позволяет назначить таргетные препараты, ингибиторы тирозинкиназы ALK кризотиниб, церитиниб.

Панель для рака легкого базовая

Панель для рака легкого базовая
+ транслокации ALK


Мутация EGFR
Эта мутация встречается преимущественно у некурящих людей. Обнаружение такой мутации на поздних стадиях рака представляет собой обнадеживающий признак, поскольку предполагает восприимчивость к лечению ингибиторами тирозинкиназы (препараты эрлотиниб и гефитиниб).

Транслокации ALK
По данным исследований, эта мутация при раке легкого более характерна у молодых и некурящих пациентов. Её обнаружение говорит о чувствительности к кризотинибу.

Мутация KRAS
Обычно данная мутация при лаке легкого встречается у курильщиков. Особой роли для прогноза не играет. При анализе статистических данных указано – встречались и случаи ухудшения состояния, и улучшения, что не позволяет сделать однозначный вывод о её влиянии.

Транслокация ROS1
Эта мутация, подобно транслокации ALK, преимущественно встречается у молодых, некурящих пациентов. В ходе клинических испытаний установлена высокая чувствительность таких опухолей к лечению кризотинибом, сейчас ведутся исследования препаратов нового поколения.

Мутация HER2
Обычно изменения представлены точечными мутациями. Опухолевые клетки в своей жизнедеятельности не зависят критическим образом от этой мутации, однако по результатам новых испытаний выявлен частичный положительный эффект у пациентов с комбинированным лечением посредством трастузумаба и цитостатических средств.

Мутация BRAF
Некоторые больные с мутациями этого гена (вариант V600E) поддаются лечению дабрафенибом, ингибитора белка B-RAF, кодируемого геном BRAF.

Мутация МЕТ
Ген МЕТ кодирует тирозинкиназный рецептор фактора роста гепатоцитов. Встречается увеличение числа копий этого гена (амплификация), при этом сам ген редко подвергается мутациям, и их роль изучена недостаточно.

Амплификация FGFR1
С данной амплификацией сталкиваются 13-26% пациентов с плоскоклеточным раком легких. Обычно распространена среди курящих пациентов, на практике предполагает неблагоприятный прогноз. Однако ведется соответствующая работа по разработке препаратов, направленных на это нарушение.

Основные принципы диагностики мутаций рака легкого

Чтобы точно диагностировать рак легких, предусмотрена бронхоскопия с забором биоптата для проведения цитологического и гистологического исследований. После того как из лаборатории поступит заключение о наличии мутации и выявленном типе мутации, будет составляться подходящая тактика медикаментозного лечения, назначаются соответствующие биологические препараты.

Биологическая терапия при злокачественных опухолях легких

Каждая программа терапии индивидуальна. Биологическая терапия предполагает работу с двумя типами лекарств, которые различаются по принципу воздействия на опухоль, но направлены на одинаковый окончательный эффект. Их цель – блокирование мутации клеток на молекулярном уровне, без вредного последствия для здоровых клеток.

За счет стабильного целевого действия исключительно на клетки опухоли удается приостановить рост злокачественных клеток уже спустя несколько недель. Чтобы поддержать достигнутый эффект, требуется продолжение курса приема препаратов. Лечение с помощью препаратов практически не сопровождается побочными эффектами. Но постепенно возникает невосприимчивость клеток к действующим компонентам лекарств, поэтому нужно корректировать лечение по мере необходимости.

Различия в лечении мутаций рака легкого

На долю мутации гена EFGR приходятся порядка 15% всех случаев. В таком случае для лечения может использоваться один из ингибиторов EGFR: эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса); созданы и более активные препараты нового поколения. Данные лекарства обычно не вызывают тяжелых побочных эффектов, выпущены в форме капсул либо таблеток.

Транслокация генов ALK/EML4, на долю которой приходятся 4-7% всех случаев, предполагает назначение кризотиниба (Ксалкори); разрабатываются его более активные аналоги.

При опухолевом ангиогенезе для его подавления предполагается терапия с препаратом бевацизумаб (Авастин). Назначается препарат вместе с химиотерапией, значительно повышая эффективность данного лечения.


Что же заставляет живые клетки позабыть об эгоизме и работать на благо всего организма? Это свойство закодировано в их генетическом коде. Существуют определенные молекулы, белки, которые регулируют клеточную жизнь.

Одна из таких молекул — рецептор эпидермального фактора роста, по-английски — epidermal growth factor receptor, сокращенно — EGFR. Еще его обозначают как ErbB-1 и HER1. За открытие этой молекулы в 1986 году получили Нобелевскую премию два ученых — американский биохимик Стэнли Коэн и итальянский биолог Рита Леви-Монтальчини.

Какие функции в организме выполняет рецептор эпидермального фактора роста?

Когда сигнальная молекула (например, эпидермальный фактор роста) достигает клетки и взаимодействует с EGFR, этот белок активируется и запускает внутри клетки каскад биохимических реакций. В итоге клетка начинает размножаться.

Мутации EGFR и рак

Мутации гена EGFR определяются при разных типах рака, включая злокачественные опухоли легких, головы и шеи, толстой кишки, поджелудочной, молочной железы, яичников, мочевого пузыря, почек и др.

Из-за повышенной активности рецептора эпидермального фактора роста опухолевые клетки быстрее размножаются, агрессивнее вторгаются в окружающие ткани, метастазируют. Усиливается ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль.

В общем наличие мутации EGFR в опухолевых клетках ухудшает прогноз для пациента.

Когда ученые поняли, что рецептор эпидермального фактора роста играет роль в развитии рака, возникла идея создать лекарственные препараты, которые могли бы блокировать этот белок. И сегодня такие препараты существуют.

Но нужно понимать, что молекулярно-генетические характеристики и гистологический тип рака — разные и не всегда связанные между собой вещи. Если взять две одинаковые злокачественные опухоли легких, то в одной активность EGFR может быть повышена, а в другой нет. Рассматривая опухоль под микроскопом, нельзя сказать, есть ли в ней такие мутации, будут ли в данном случае эффективен препараты из группы блокаторов EGFR. Для этого нужны специальные анализы. И они тоже существуют.

Кому показан анализ на EGFR?

В настоящее время показанием к исследованию является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в особенности если он представлен аденокарциномой (гистологический тип НМРЛ, который встречается в 40% случаев), в случаях, когда пациенту показано лечение ингибиторами EGFR. Это исследование помогает проверить, будет ли пациент реагировать на терапию.

  • Ингибиторы EGFR эффективны у 80% больных, имеющих мутацию в гене рецептора эпидермального фактора роста. Причем, у некоторых из этих пациентов препараты действуют довольно сильно и в течение длительного времени.
  • При отсутствии данных мутаций ингибиторы EGFR эффективны лишь у 10% пациентов.

Ингибиторы EGFR помогают в течение некоторого времени, в среднем 8 месяцев. Затем развивается резистентность: в злокачественной опухоли происходят новые мутации, и она перестает реагировать на лечение. В этом случае врач может назначить повторный анализ. Для этого нужно снова взять образец опухоли и отправить в лабораторию.

Не все мутации в гене EGFR делают рак чувствительным к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста. Некоторые, напротив, вызывают резистентность. Одна из таких мутаций обозначается как T790M. Если она обнаружена, применяют препарат, который эффективен в таких случаях — осимертиниб. Именно из-за мутации T790M злокачественные опухоли чаще всего (в 60% случаев) перестают реагировать на ингибиторы EGFR.

Анализ на мутации в гене EGFR может быть выполнен как отдельно, так и в составе панели, которая также включает исследования других мутаций — в частности, в генах KRAS, ALK, ROS1, BRAF. Это поможет врачу подобрать оптимальную терапию.

Избыточная активность гена рецептора эпидермального фактора роста, как мы упомянули, встречается и при других типах рака. Но на данный момент анализ рекомендован только при немелкоклеточном раке легкого.

Методы определения статуса мутаций EGFR

Для того чтобы провести анализ на мутации в гене EGFR, нужно провести биопсию — получить образец опухолевой ткани. При этом образец должен быть достаточно большого размера и содержать достаточное количество опухолевых клеток. Поэтому важно, чтобы забор материала проводил опытный врач, который хорошо владеет этим навыком.

Для того чтобы обнаружить мутантный ген EGFR, обычно применяют полимеразную цепную реакцию (ПЦР): метод предполагает создание множества копий ДНК с помощью ферментов.

Когда анализ завершен, лаборатория выдает одно из двух заключений:

  • Результат положительный: обнаружена мутация в гене EGFR, при этом указывают, какая именно.
  • Результат отрицательный: мутация не обнаружена.

На основе этих данных врач (онколог, химиотерапевт) определяется с дальнейшей тактикой лечения.

Методы лечения: ингибиторы EGFR и их эффективность

Ингибиторы EGFR относятся к группе таргетных препаратов. В отличие от классических химиопрепаратов, они действуют прицельно, на определенную молекулу, а не поражают все подряд быстро размножающиеся клетки.

Для лечения рака легкого применяют такие ингибиторы EGFR, как гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), афатиниб (Гиотриф), бригатиниб (Алунбриг), икотиниб (Конмана). При раке толстой кишки применяют цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).

Ингибиторы EGFR имеют разную химическую структуру, разные механизмы действия, и в зависимости от этого их можно разделить на две большие группы:

При раке легкого ингибиторы EGFR чаще всего используют на поздних стадиях, отдельно или в сочетании с химиопрепаратами.

Таргетные препараты действуют более прицельно по сравнению с классическими химиопрепаратами, тем не менее, они могут приводить к некоторым побочным эффектам. При применении ингибиторов EGFR чаще всего возникают такие проблемы, как сыпь и инфекции кожи, диарея, потеря аппетита. Более серьезные побочные эффекты встречаются редко.

Гефитиниб — таргетный препарат из группы ингибиторов EGFR для лечения немелкоклеточного рака легких в случаях, когда опухоль проросла в окружающие ткани, либо имеются отдаленные метастазы. В 2002 году он был одобрен в Японии, в 2003 году — в США. На данный момент гефитиниб продается более чем в 60 странах мира.

Препарат принимают в виде таблеток, по одной в день. Доказано, что в более высоких дозах гефитиниб не действует более эффективно, но возрастает риск побочных эффектов.

Чем доказана эффективность гефитиниба?

В 2009 году завершилась третья фаза клинического исследования, в котором участвовали пациенты с запущенной аденокарциномой легкого из Восточной Азии. Испытуемых поделили на три группы. В первой группе лечение проводилось гефитинибом, в двух других — химиопрепаратами карбоплатином и паклитакселом. В подгруппе пациентов, имеющих мутацию гена EGFR, эффективность гефитиниба оказалась значительно выше.

В Европейской клинике применяются все таргетные препараты, зарегистрированные на территории России, и у нас есть возможность провести молекулярно-генетические исследования, которые помогут выявить мутации и подобрать оптимальную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.

Читайте также: