Что такое надир в онкологии

В 1999 г. в исследовании C.R. Pound было показано, что ни у одного больного рецидивы не диагностируются без сопутствующего повышения ПСА. С тех пор изолированное повышение этого маркера без клиникодиагностических признаков опухоли стали расценивать как ПСА-рецидив или так называемый биохимический рецидив. Определения биохимического рецидива после разных методов радикального лечения существенно различаются.

Определяемый ПСА после РПЭ может свидетельствовать как о рецидиве, так и о резидуальной ткани простаты без опухоли, оставленной по краю разреза. С целью стандартизации определения ПСА-рецидива после РПЭ предлагались различные пограничные значения маркера. Согласно решению международного консенсуса биохимическим рецидивом после хирургического лечения считается повышение ПСА >= 0,2 нг/мл как минимум в 2 измерениях.

Абсолютного значения пограничного уровня ПСА при рецидиве после ЛТ не существует. До 2006 г. общепринятым являлось определение ПСА-рецидива после ЛТ ASTRO (1996): повышение ПСА в 3 последовательных измерениях, выполненных с интервалом >= 6 мес. Однако данное определение не валидизировалось в отношении риска метастазирования и смерти от РПЖ. В связи с этим в 2006 г. на основании анализа специфической выживаемости было разработано новое определение ПСА-рецидива после ЛТ: увеличение ПСА на 2 нг/мл по сравнению с минимальным достигнутым значением маркера (надиром).

Относительно биохимического рецидива после аблативного лечения РПЖ нет единого мнения. Разные исследователи предлагают применять пограничные значения ПСА от 0,5 нг/мл до 1 нг/мл, определение ASTRO, а также прирост ПСА относительно надира.

C.R. Pound показал, что через 5 лет после регистрации биохимического рецидива РПЖ прогрессирование заболевания приводит к смерти 4%, а через 15 лет — 15% больных, подвергнутых РПЭ. При этом медиана времени от момента повышения ПСА до появления метастазов составляет 8 лет, а интервал от даты диагностики метастазов до смерти — 5 лет. Только 15% больных с биохимическим рецидивом в итоге умрет от прогрессирования, а смерть наступит не ранее чем через 13 лет после времени повышения ПСА. Теоретически именно данная категория пациентов с ПСАрецидивом нуждается в проведении лечения. В остальных случаях любые меры не окажут терапевтического значения, но при этом будут ассоциированы с соответствующими побочными эффектами. В связи с этим возникает серьезная проблема выделения группы высокого риска метастазирования среди больных с биохимическим рецидивом.

С целью выявления факторов риска отдаленных метастазов при ПСА-рецидиве проводились многочисленные исследования. У больных, подвергнутых РПЭ, важнейшими факторами неблагоприятного прогноза метастазов считаются кинетика ПСА (скорость роста ПСА > 0,75 нг/мл/год, время удвоения ПСА T2, N+, сумма Глисона > 6). Отсутствие перечисленных факторов свидетельствует о том, что наиболее вероятным источником маркера служит местный рецидив. У облученных пациентов метастазы, вероятнее всего, служат причиной ПСА-рецидива при повышении маркера сразу после лечения ( = 18 мес после лечения).

Возможными подходами к ведению больных с ПСА-рецидивом РПЖ представляются динамическое наблюдение, спасительное местное лечение с целью эрадикации всех опухолевых клеток и паллиативная гормонотерапия (ГТ).

Как уже было отмечено выше, в большинстве случаев клиническое прогрессирование ПСА-рецидива после РПЭ реализуется крайне медленно. Однако показатель Глисона > 7, возникновение ПСА-рецидива через 2 года после радикального лечения, и временем удвоения ПСА > 10 мес.

Тщательно отобранным пациентам с повышением ПСА после РПЭ, обусловленным местным рецидивом, возможно проведение спасительной лучевой терапии (СЛТ). Ее лечебное значение не доказано. После окончания облучения неопределяемый ПСА регистрируется у 60–90% больных, однако в течение последующих 5 лет повторный ПСА-рецидив диагностируют в 10–45% случаев. Важнейшим фактором прогноза выживаемости без повторного ПСА-рецидива по окончании СЛТ является уровень ПСА до облучения. В разных исследованиях пограничное значение прогностически значимой концентрации ПСА колеблется от 0,5 до 2,5 нг/мл. СЛТ в дозе > 64 Гр достоверно увеличивает выживаемость без ПСАрецидива. На основании этих данных СЛТ рекомендуется больным с повышением ПСА после РПЭ 64 Гр.

Крупных исследований, посвященных паллиативной ГТ при ПСА-рецидиве после радикальных методов лечения, не проводилось. Оптимальные время начала, режим и вид эндокринного лечения у данной категории больных не определены. В регистровом исследовании ранняя ГТ приводила к увеличению времени до метастазов в группе неблагоприятного прогноза (сумма Глисона > 7, время удвоения ПСА 7 и категория N+, что необходимо учитывать при отборе больных для проведения интермиттирующей андрогенной аблации.

Среди больных с биохимическим рецидивом РПЖ после ЛТ 5 лет переживает 76% мужчин. Важнейшими факторами неблагоприятного прогноза появления отдаленных метастазов считаются надир ПСА >= 1,5 нг/мл и сумма Глисона > 6. Проведение ГТ достоверно увеличивает 5-летнюю выживаемость без отдаленных метастазов, но данная закономерность сохраняется только в подгруппе пациентов с малым временем удвоения ПСА, т. е. высокой вероятностью того, что повышение ПСА обусловлено метастазированием опухоли. Среди больных со временем удвоения ПСА больше года андрогенная аблация не влияет на результаты лечения. На основании этих данных Pinover и соавт. разработали алгоритм выбора лечебной тактики при ПСА-рецидиве после ЛТ, принятый во многих клиниках мира. Пациентам со временем удвоения ПСА >= 12 мес, надиром ПСА 10 лет без метастазов и ПСА Средняя оценка:

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Местнораспространённый рак простаты рак (Т3), который распространяется за капсулу простаты с инвазией в парзпростатические ткани, шейку мочевого пузыря, семенные пузырьки, но без поражения лимфатических узлов или отдалённых метастазов.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что результаты лечения больных местнораспространённым раком простаты уступают показателям в группе пациентов с локализованным риском. Тем не менее несовершенство методов стадирования рака простаты на этом этапе диагностики реже приводит к завышению клинической стадии болезни, чаще - к её занижению.

Говоря о пациентах с раком простаты в стадии T3 необходимо помнить, что они представляют достаточно разнообразную группу, различную по патогистологическим критериям, серьезно влияющим на выбор метода лечения и продолжительность жизни. На сегодняшний день оптимальный метод для этой категории больных ещё не определён.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Местнораспространённый рак простаты рак: операции

Согласно руководству Европейской ассоциации урологов выполнение резекции простаты у пациентов с местнораспространённым раком простаты считают возможным (ПСА менее 20 нг мл; стадия Т3а: G равное 8 и меньше). В тоже время работы ряда специалистов показали, что операция (как моиотерапия) наиболее эффективна в группе больных со стадией Т3а при уровне ПСА менее 10 нг/мл. Так у 60% больных в течение 5 лет не отмечали рецидивов заболевания, а общая выживаемость в течение 6 -8 мес наблюдения составила 97,6%.

Выполнение резекции простаты у больных с ПСА менее 20 нг/мл и G равным 8 и меньше может принести пользу, однако вероятность применения адъювантного лечения (гормонального, лучевого) крайне высока.

Оперативное лечение больных со стадией Т3а включает удаление простаты с расширенной лимфодиссекцией, тщательной апикальной диссекцией, полным удалением семенных пузырьков, резекцией сосудисто-нервных пучков и шейки мочевого пузыря.

Частота послеоперационных осложнений при резекции простаты у больных раком простаты Т3, таких, как импотенция, недержание мочи, выше, чем при оперативном лечении локализованных форм.

Для пациентов с хорошо, умеренно и плохо дифференцированной опухолью (рТ3) раково-специфическая выживаемость в течение 10 лет составляет 73, 67 и 29% соответственно. Отношение к применению неоадъювантного лечения неоднозначно. Несмотря на то что её применение снижает частоту позитивных хирургических краёв на 50%, сроки выживаемости больных в этой группе достоверно не отличаются от тех, кому проводили только оперативное лечение. Проходят исследования по эффективности комбинации химиопрепаратов в качестве неоадъювантного лечения, а также по увеличению его длительности до 9-12 мес.

Применение адъювантной (гормональной, химио- или лучевой терапии) терапии, особенно в группе больных высокого риска (G равно 8 и менее), стадии с Т3а может существенно улучшить результаты лечения. По данным последних исследований, 56-78% больных раком простаты в стадии Т3а необходимо адъювантное лечение после резекции простаты; при этом 5- и 10-летняя канцероспецифическая выживаемость составляла 95-98 и 90-91% соответственно.

Показания для проведения адъювантного лечения:

• протяжённый хирургический край;
• выявленные метастазы в лимфатических узлах;
• группа высокого риска (G равно 8 и меньше);
• инвазия опухоли в семенные пузырьки.

В настоящее время существуют работы, в которых резекцию простаты в сочетании с адъювантной терапией рассматривают как альтернативу неинвазивному мультимодальному лечению (сочетание лучевой и гормональной терапии) у больных в стадии Т3а.

Таким образом, резекция простаты эффективный метод лечения больных с местнораспространённым раком простаты. Лучшие кандидаты для резекции простаты - пациенты, у которых завышена стадия местного процесса, непротяжённая экстракапсулярная экстензия, высоко- или умеренно дифференцированные опухоли. ПСА менее 10 нг/мл.

У молодых пациентов низкодифференцированная опухоль или прорастание в семенные пузырьки не могут быть противопоказаниями к резекции простаты.

Местнораспространённый рак простаты рак: другие методы лечения

Лучевую терапию как основной метод лечения больных с местнораспространенным раком простаты предпочитают радиологи. В тоже время многие специалисты предлагают мультимодальный подход, т.е. сочетание лучевого и гормонального лечения.

Таким образом, для лечения больных раком простаты в стадии Т3а необходим взвешенный подход. Врач должен сопоставить такие критерии, как возраст пациента, данные обследования, показания для выбора того или иного метода лечения возможные осложнения, лишь после этого с учётом пожеланий самого больного и его информированного согласия начать лечение.

Лучевая терапия рака простаты

Дистанционная лучевая терапия рака простаты включает использование у-облучения (обычно фотоны), направленного на простату и окружающие ткани через множественные поля облучения. Для минимизации лучевых повреждений мочевого пузыря и прямой кишки получила развитие трёхмерная конформная лучевая терапия, в которой поля облучения фокусируют на простате. Наиболее эффективная форма трёхмерной конформной лучевой терапии модуляция интенсивности облучения. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности обеспечивает локализацию облучения в геометрически сложных полях. Модуляция интенсивности облучения возможна на линейном ускорителе, оснащённом современным многолепестковым коллиматором и специальной программой: движение створок коллиматора равномерно распределяет дозу в поле облучения, создавая вогнутые изодозные кривые. Лучевую терапию тяжёлыми частицами, проводимую высокоэнергетическими протонами или нейтронами, также используют для лечения рака простаты.

Показания для лучевой терапии: локализованный и местнораспространённый рак простаты. Паллиативную терапию применяют при костных метастазах, компрессии спинного мозга, метастазах в головной мозг. Радионуклидное лечение Str используют для паллиативного лечения гормонорефрактерного рака простаты.

Противопоказания к проведению лучевой терапии: общее тяжёлое состояние больного, раковая кахексия, выраженный цистит и пиелонефрит, хроническая задержка мочеиспускания, хроническая почечная недостаточность. Относительные противопоказания к проведению лучевой терапии: предшествующая ТУР простаты, выраженные обструктивные симптомы, воспалительные заболевания кишечника.

В подходах к лучевой терапии у авторов есть существенные различия, касающиеся техники и методики облучения, объёма лучевого воздействия и суммарных очаговых доз.

Основные серьёзные побочные эффекты лучевой терапии связаны с повреждением микроциркуляции мочевого пузыря, прямой кишки и ее сфинктера, мочеиспускательного канала. Примерно одна треть пациентов имеют симптомы острого проктита и цистита во время курса лучевой терапии. У 5-10% присутствуют постоянные симптомы (синдром раздраженной толстой кишки, периодические кровотечения из прямой кишки, симптомы раздражения мочевого пузыря и периодическая макрогематурия). Частота развития поздних осложнений после лучевой терапии по данным Европейской организации по исследованию и лечению рака: цистит - 5,3%, гематурия - 4,7%, стриктуры мочеиспускательного канала - 7,1%, недержание мочи - 5,3%, проктит - 8,2%, хроническая диарея - 3,7%, тонкокишечная непроходимость - 0,5%, лимфостаз нижних конечностей - 1.5%. Примерно у половины пациентов возникает импотенция. которая обычно развивается примерно через 1 год после завершения лечения. Это происходит вследствие повреждения кровоснабжения кавернозных нервов и кавернозных тел полового члена

Локализованный рак простаты: лучевая терапия

Для пациентов с опухолями Tl-2aN0M0, суммой Глисона равной 6 или менее и ПСА менее 10 нг/мл (группа низкого риска) рекомендована лучевая терапия в дозировке 72 Гр. Продемонстрировано, что безрецидивиая выживаемость выше при дозе 72 Гр и более по сравнению с дозой менее 72 Гр.

По данным ряда работ, при опухоли Т2b или уровне ПСА 10-20 нг/мл. либо сумме Глисона 7 (группа среднего риска) повышение дозы до 76-81 Гр заметно улучшает 5-летнюю безрецидивную выживаемость, не вызывая тяжёлых осложнений. Для повседневной практики используют дозу 78 Гр.

При опухоли Т2с или количестве ПСА более 20 нг/мл. либо сумме Глисона более 7 (группа высокого риска) эскалация дозы облучения увеличивает безрецидивную выживаемость, но не предотвращает рецидивы за пределами малого таза. В одном из рандомизированных исследований из Франции показано преимущество дозы 80 Гр по сравнению с 70 Гр.

Для конформной лучевой терапии с эскалацией дозы получены впечатляющие результаты, свидетельствующие о повышении 5-летней безрецидивной выживаемости с 43 до 62% при увеличении дозы облучения с 70 до 78 Гр для больных раком простаты промежуточного и высокого риска. При глубине прорастания первичной опухоли Т1 или Т2, сумме Глисона не более 7, уровне ПСА не более 10 нг/мл безрецидивная выживаемость составляет 75%.

Нет завершённых рандомизированных исследований, свидетельствующих о том, что добавление антиандрогенного лечения к лучевой терапии имеет преимущество у больных высокого риска локализованным раком простаты. Однако на основе исследований, посвященных местнораспространённому раку простаты, назначение гормонального лечения совместно с лучевой терапией поддерживают у больных высокого риска с локализованным раком простаты.

Применение антиандрогенов в течение 6 мес (за 2 мес до начала, 2 мес во время и 2 мес - после лучевой терапии) улучшает результаты лечения у больных раком простаты среднего риска. Лугевая терапия при местнораспространённом раке простаты Лечение антиандрогенами в течение 3 лет. назначаемое вместе с лучевой терапией. улучшает выживаемость у больных местнораспространённым раком простаты. Комбинация антиандрогенного лечения до, во время и после лучевой терапии продолжительностью 28 мес по сравнению с 4 мес гормонотерапии до и во время облучения имеет лучшие онкологические показатели эффективности лечения за исключением общей выживаемости. Преимущество в общей выживаемости при более длительной гормонотерапии в комбинации с лучевой терапией доказано для больных с местнораспространённым раком простаты с суммой Глисона 8-10.

Биохимическая точка отсчёта, используемая для определения успеха лечения после дистанционной лучевой терапии, противоречива. Оптимально снижение количества ПСА менее 0,5 нг/мл, это позволяет прогнозировать благоприятный результат после облучения. В Американской ассоциации терапевтической радиологии и онкологии биохимическим рецидивом после лучевой терапии считают значение ПСА более 2 нг/мл, при условии, что этот уровень ПСА больше минимального (надира). По уровню ПСА после лучевой терапии можно предсказать характер рецидива. У пациентов с местным рецидивом время удвоения ПСА составляет 13 мес. у больных с системным рецидивом - 3 мес. Лучевая терапия после радикальной простатэктомии Необходимость адъювантной лучевой терапии или выжидательной тактики со спасительной лучевой терапией при возникновении рецидива после РПЭ обсуждают в настоящее время. Рандомизированных исследований, сравнивающих адъювантное облучение с ранней спасительной лучевой терапией после операции, нет. Существуют лишь данные, подтверждающие преимущество выживаемости при адъювантной лучевой терапии по сравнению с наблюдением у больных при позитивном хирургическом крае, экстракалсуляриой экстензии и инвазии в семенные пузырьки. Спасительную дистанционную лучевую терапию проводят при рецидиве, пока уровень ПСА не достиг 1 -1,5 нг/мл.

У больных высокого риска с локализованным раком простаты возможно сочетание брахитерапии с дистанционной лучевой терапией. Брахитерапию в этом случае выполняют первой.

В последнее время дистанционную лучевую терапию тяжёлыми частицами (высокоэнергетические фотоны и нейтроны) позиционируют как более эффективный метод конформного облучения, однако убедительных доказательств преимущества над стандартным фотонным облучением нет. Более того, отмечена более высокая частота развития стриктур мочеиспускательного канала после применения тяжёлых частиц.

В современных исследованиях изучают возможности применения более высоких доз облучения в метаболически более активные очаги по данным магнитно-резонансной спектроскопии.

Следует отметить, что основная точка приложения лучевой терапии рака простаты локализованная опухоль. Появление трёхмерной конформной лучевой терапии и модуляции интенсивности облучения, как одной из её совершенных форм, позволило увеличить дозу облучения, уменьшить осложнения традиционной лучевой терапии, получить онкологические результаты, конкурирующие с радикальным оперативным лечением.

Биохимический рецидив после радикального местного лечения

Радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) и брахитерапия (БТ) — наиболее эффективные и широко распространенные в клинической практике методы лечения больных с клинически локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы (РПЖ), целью которых является полное излечение от заболевания.

В то же время у некоторых пациентов после радикального местного лечения развивается прогрессирование опухолевого процесса в виде местного рецидива, генерализации РПЖ или биохимического рецидива.

Под биохимическим прогрессированием понимают изолированное повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) после проведенного местного лечения (РПЭ или лучевой терапии) в отсутствии клинической симптоматики и признаков локального и системного рецидива.

У больных с развившимся объективным рецидивом рост уровня маркера всегда предшествует клиническому прогрессированию, но далеко не всегда биохимический рецидив приводит к развитию клинического. По данным Moul, после РПЭ биохимический рецидив регистрируется у 15-46% больных, что, например, в США составляет несколько тысяч пациентов в год.

После лучевой терапии частота биохимического прогрессирования колеблется от 10 до 50% в зависимости от прогностических факторов до начала лечения. Основными проблемами при выборе тактики лечения у данной категории пациентов являются дифференциальная диагностика местного и системного рецидива РПЖ и определение прогноза течения заболевания.

Биохимический рецидив после радикальной простатэктомии

Период полураспада молекулы ПСА в сыворотке крови составляет 3,15 дня, поэтому через 21-30 дней после радикально выполненной операции уровень маркера падает до неопределяемых значений. Сохраняющийся после РПЭ определяемый лабораторными методами уровень маркера или последующее его повышение после неопределяемого уровня свидетельствуют о развитии биохимического рецидива.

Уровень ПСА, при котором регистрируется рецидив, составляет по различным рекомендациям 0,2-0,5 нг/мл. Наиболее принятыми пороговыми значениями маркера являются уровни 0,2 и 0,4 нг/мл. Так, Европейский консенсус по лечению ПСА-рецидива рекомендует определять концентрацию маркера 0,2 нг/мл как критерий биохимического прогрессирования в случае хотя бы одного последующего повышения уровня маркера.

Такой же пороговый уровень ПСА для определения рецидива заболевания предлагают Freedland и соавт. на основании данных исследования, включавшего 358 больных раком предстательной железы, у которых наблюдалось повышение уровня ПСА после РПЭ. При концентрации маркера в пределах 0,11-0,2 нг/мл риск дальнейшего биохимического прогрессирования в течение 1 года и 3 лет составил 64 и 93% соответственно. В то же время при уровне ПСА 0,21-0,3 нг/мл риск роста маркера в течение 1 года достигал 86%, а в течение 3 лет — 100%.

В то же время Amling и соавт., проанализировав результаты лечения 2782 больных клинически локализованным РПЖ, которым в 1987-1993 гг. в клинике Мауо выполняли РПЭ, пришли к выводу, что однократное повышение уровня ПСА до 0,2 нг/мл далеко не всегда приводит к дальнейшему прогрессированию. Только у 49% пациентов с повышением уровня ПСА до 0,2 нг/мл наблюдали дальнейший рост маркера в течение 3 лет после операции, в то время как при повышении значения ПСА до 0,3 и 0,4 нг/мл дальнейшее увеличение концентрации маркера отмечено у 62 и 72% больных соответственно.

Вероятность развития клинического прогрессирования (местного рецидива или генерализации) также была достоверно ассоциирована с уровнем повышения маркера в течение первых 3 лет после РПЭ (p=0,0001). На основании полученных данных авторы предлагают использовать концентрацию простатспецифического антигена 0,4 нг/мл как наиболее приемлемый пороговый уровень, характеризующий развитие биохимического прогрессирования после РПЭ.

Ряд исследований показал, что повреждение капсулы предстательной железы во время операции может приводить к выявлению при патоморфологическом исследовании так называемого неопухолевого края резекции, ассоциированного с высокой вероятностью того, что фрагменты ткани предстательной железы без наличия клеток РПЖ могли быть оставлены в ложе удаленного органа (в области уретры, шейки мочевого пузыря, кавернозных нервно-сосудистых пучков, передней стенки прямой кишки).

В серии из 94 наблюдений Boccon-Gibod и соавт. выявили при патоморфологическом исследовании повреждение капсулы предстательной железы с наличием доброкачественных тканей в зоне дефекта в 37% препаратах после выполнения позадилонной РПЭ и в 90% случаев — после промежностной РПЭ. Mostofi и соавт. сообщают о 26% случаев инцизии капсулы с наличием неопухолевых изменений в зоне края резекции, выявленных при анализе 300 послеоперационных образцов.

По данным Moul, у ряда больных с повреждением капсулы железы и отсутствием опухолевого роста в области края резекции в послеоперационном периоде отмечается небольшое, но стабильное повышение уровня ПСА в пределах 0,1-0,3 нг/мл, что связано с оставшимися доброкачественными тканями.

Наличие в зоне операции остаточной ткани предстательной железы без признаков опухолевого роста нередко объясняется особенностями хирургической техники, в частности сохранением шейки мочевого пузыря (уретросберегающая РПЭ). Стремление хирурга выделить как можно больше мышечной ткани шейки мочевого пузыря в области ее тесного прилегания к предстательной железе может увеличивать риск оставления простатических тканей в области шейки.

Так, Lepor показал, что при срочном исследовании биоптатов из шейки мочевого пузыря при ее сохранении во время РПЭ в 38% случаев определяли доброкачественную ткань предстательной железы и только в 3% — клетки аденокарциномы. При плановом послеоперационном исследовании биоптатов шейки опухолевые клетки выявлены в 4%, а доброкачественная простатическая ткань — в 57% наблюдений.

В другом исследовании изучали частоту выявления остаточной ткани предстательной железы в биоптатах дистальной уретры после мобилизации верхушки простаты. Отсутствие клеток предстательной железы установлено в 39% случаев, доброкачественная ткань простаты — в 54%, аденокарцинома — только в 7%.

Сверхчувствительные методы определения ПСА

Помимо стандартных методик определения концентрации ПСА в сыворотке, существуют методы так называемого сверхчувствительного анализа уровня маркера, позволяющие регистрировать его крайне низкие значения. Вопрос о клиническом значении данных методов остается спорным, однако некоторые исследования показали, что ультрачувствительные способы определения ПСА позволяют диагностировать биохимическое прогрессирование после радикальной простатэктомии значительно раньше, чем при проведении рутинного анализа.

Stamey и соавт. ретроспективно исследовали образцы сыворотки у 22 больных с биохимическим рецидивом, определяемым как повышение уровня ПСА в послеоперационном периоде более 0,3 нг/мл. Используя модифицированный метод определения уровня маркера, который позволял регистрировать ПСА начиная с концентрации 0,07 нг/мл, авторы диагностировали развитие прогрессирования (ПСА=0,1 и более) в среднем на 310 дней раньше при использовании сверхчувствительного анализа по сравнению с рутинным определением уровня простатспецифического антигена. Ellis и соавт. также провели ретроспективное исследование, в которое включили 170 больных после РПЭ, а в контрольную группу — 142 женщины после радикальной цистэктомии и 29 мужчин, перенесших цистпростатэктомию, у которых не было выявлено РПЖ.

Биологический уровень ПСА, с которого тест, изучаемый в данной работе, начинал регистрировать маркер, составил 0,08 нг/мл. ПСА не определялся в сыворотке 82,4% женщин и 86,2% мужчин после радикальной цистэктомии. У больных с развившимся после РПЭ биохимическим прогрессированием (0,1 нг/мл и выше) период от определения роста уровня ПСА ультрачувствительным методом до его регистрации в рутинном анализе составлял от 12,7 до 22,5 мес.

При использовании удьтрачувствительных лабораторных методик уровень маркера, при котором следует регистрировать биохимический рецидив, также не установлен. Так, по мнению Stamey и соавт., этот уровень составляет 0,08 нг/мл, а по данным Ellis и соавт., — 0,07 нг/мл. Doherty и соавт. изучали прогностическое значение порогового значения ПСА 0,01 нг/мл в послеоперационном периоде в дальнейшем выявлено прогрессирование процесса. При многофакторном анализе по Сох надир ПСА 7 баллов, инвазия семенных пузырьков и метастатическое поражение лимфатических узлов свидетельствуют о более вероятном наличии диссеминированного опухолевого процесса у больных с биохимическим рецидивом.

Одним из ключевых методов дифференциальной диагностики местного и системного прогрессирования является использование параметров кинетики ПСА.

Для диссеминации опухолевого процесса более характерны следующие параметры:

1) период от РПЭ до развития биохимического прогрессирования менее 1-2 лет;
2) скорость прироста уровня маркера >0,75 нг/мл в год;
3) период удвоения ПСА менее 6-10 мес.

На основании данных морфологического исследования в комбинации с параметрами кинетики ПСА Partin и соавт. разработали номограммы, позволяющие стратифицировать больных с биохимическим рецидивом на группы низкого и высокого риска наличия метастатического процесса.

Тактика лечения

Тщательное наблюдение (выжидательная тактика). В настоящее время нет данных, которые бы достоверно демонстрировали, что лечение биохимического рецидива после РПЭ улучшает опухолево-специфическую выживаемость больных и что терапевтические стратегии, которые приводят к подавлению уровня простатспецифического антигена, оказывают влияние на развитие заболевания.

Классическое исследование, проведенное Pound и соавт. в клинике John Hopkins, показало, что только у одной трети больных с повышенным уровнем ПСА в последующем развивается клиническая генерализация рака предстательной железы. Без проведения специфического лечения наблюдали 304 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ.

Период наблюдения составил 0,5-15 лет, медиана — 5,3 года. У 103 (34%) пациентов за этот период были выявлены отдаленные метастазы. Медиана времени от развития маркерного рецидива до появления метастазов составила 8 лет, а медиана периода от момента генерализации процесса до смерти — 5 лет, В связи с таким медленным про трассированием РПЖ у некоторых больных, особенно пожилого возраста с наличием сопутствующих заболеваний и временем удвоения уровня ПСА >12 мес, методом выбора может быть динамическое наблюдение с последующим назначением гормонотерапии при развитии клинического прогрессирования или увеличения скорости роста маркера.

Дистанционную лучевую терапию на область везико-уретрального анастомоза (простатической ямки) у больных с биохимическим прогрессированием после РЭ обычно называют спасительной. Проведение спасительного облучения имеет смысл в тех случаях, когда на основании вышеперечисленных факторов прогноза и методов обследования определяется высокая вероятность наличия изолированного местного рецидива РПЖ.

В большинстве проведенных исследований эффективность спасительной ДЛТ оценивали по маркерному ответу (уровню снижения ПСА), в то же время влияние лучевой терапии на опухолево-специфическую выживаемость больных остается неясным. Концентрация ПСА снижается после облучения до неопределяемых значений у 60-80% больных, но в течение последующего 5-летиего периода наблюдения только у 10-45% пациентов уровень маркера не возрастает.

Наиболее важным фактором прогноза эффективности спасительной лучевой терапии является уровень ПСА до начала облучения. Чем ниже концентрация ПСА, тем больше вероятность ответа на лечение. Результаты ДЛТ у больных с биохимическим рецидивом в зависимости от уровня ПСА представлены в табл. 1.48.

Таблица 1.48. Результаты ДЛТ у больных с биохимическим рецидивом в зависимости от уровня ПСА

На основании результатов проведенных исследований, изучавших эффективность лучевой терапии у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, Американское общество терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) в 1999 г. рекомендовало проводить спасительную ДЛТ при уровне ПСА 1,5 нг/мл.

Другими статистически значимыми факторами прогноза являлись сумма Глисона, период удвоения ПСА, состояние хирургическою края, проведение неоадъювантной или сопутствующей гормональной терапии, метастазы в лимфатических узлах. На основании проведенного регрессионного анализа по Сох авторы разработали номограмму, оценивающую вероятность прогрессирования рака предстательной железы после спасительной лучевой терапии, проведенной по поводу биохимического рецидива. Предсказательная точность номограммы оказалась равной 0,69.

В проведенных исследованиях, изучавших эффективность спасительной ДЛТ, использовали дозы излучения 64-68 Гр, а облучение проводили с 4 полей на область простатической ямки (зона везико-уретрального анастомоза). На конференции по консенсусу в отношении спасительной лучевой терапии, проведенной под эгидой ASTRO, рекомендована доза 64 Гр.

Вопрос о целесообразности сочетания спасительной ДЛТ и гормонального лечения остается неясным вследствие отсутствия результатов крупных проспективных исследований, оценивающих эффективность комбинированной терапии. В ретроспективном исследовании, проведенном в университете Stanford, показано, что добавление антиандрогенной терапии к спасительной ДЛТ (2 мес до начала облучения и в среднем 6 мес после) приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости (56% в группе комбинированного и 27% — в группе только ДЛТ).

В настоящее время ожидаются результаты рандомизированного исследования Радиотерапевтической онкологической группы (RTOG 96-01), в котором сравнивается эффективность спасительной дистанционной лучевой терапии без адъювантной гормонотерапии и ДЛТ в комбинации с касодексом в дозе 150 мг в течение 2 лет.

10-летняя и 15-летняя опухолево-специфическая смертность составила 27 и 40%. В мультивариантном анализе помимо уровня ПСА с выживаемостью больных достоверно коррелировали такие факторы прогноза, как инвазия опухоли в семенные пузырьки и метастатическое поражение лимфатических узлов.

Ward и соавт. сообщают о результатах выполнения спасительных операций у 199 больных с рецидивами РПЖ после лучевой терапии: 138 из них выполнена РПЭ, а 61 — цистпростатэктомия. Частота травмы прямой кишки составила 5% при выполнении РПЭ и 15% при выполнении цистпростатэктомии. В послеоперационном периоде наиболее частыми осложнениями были выделение мочи по дренажам (15%) и формирование контрактуры шейки мочевого пузыря (23%). Частота недержания мочи уменьшилась с накоплением опыта выполнения данных операций с 57 до 44%.

Средний период наблюдения составил 7 лет, 10-летняя опухолево-специфическая выживаемость — 65%. Выживаемость больных, которым была выполнена РПЭ, оказалась значительно выше, чем больных, которым требовалось выполнение цистпростатэктомии (77 и 38% соответственно; р 60 Гр. Уровень ПСА до облучения не превышал 30 нг/мл, а сумма Глисона при первичной биопсии была меньше 7 баллов. Радикальную простатэктомию выполняли при условии отсутствия отдаленных метастазов, уровне ПСА 9 баллов (29%; р 10 нг/мл и суммой Глисона >9 баллов.

Ccspedes и соавт. оценили вероятность развития осложнений криоабляцйи у больных с рецидивом после дистанционной лучевой терапии в зависимости от метода применяемой тепловой защиты уретры. При использовании стандартного обогрева мочеиспускательного канала обструкция мочевых путей и острая задержка мочеиспускания отмечены у 14% больных, а недержание мочи в отдаленном периоде выявлено у 28% пациентов. В то же время в группе из 28 больных, которым выполняли криоабляцию с использованием нестандартной тепловой протекции уретры, обструкция мочевых путей выявлена у 54%, а недержание мочи — у 46% пациентов.

Гормональная терапия

Несмотря на возможность применения методов местного воздействия у больных с рецидивом РПЖ после лучевой терапии, основным вариантом лечения данной категории пациентов остается гормональная терапия, что объясняется, как правило, отягощенным соматическим статусом больных и высокой вероятностью развития осложнений при проведении местного лечения. В то же время остается неясным вопрос о том. когда следует начинать проведение гормонотерапии: сразу после регистрации биохимического рецидива, при подтверждении местного прогрессирования или при развитии метастазов.

Рандомизированные исследования по сравнению ранней и отсроченной антиандрогенной терапии у больных с биохимическим рецидивом после лучевой терапии отсутствуют. Именно поэтому в рекомендациях ASCO (Американское общество клинической онкологии) вопрос о времени начала гормональной терапии у больных с биохимическим рецидивом рассматривается как нерешенный.

Экстраполируя результаты исследований Bolla и соавт. и Messing и соавт., которые сравнивали результаты немедленной и отсроченной гормонотерапии соответственно у больных после ДЛТ и РПЭ, на популяцию больных с рецидивами РПЖ после облучения, можно сделать вывод о преимуществе раннего начала андроген-депривационной терапии.

В то же время в приведенном выше исследовании Moul и соавт., в которое включали больных с биохимическим прогрессированием после РПЭ, преимущество в безметастатической выживаемости при раннем начале гормонотерапии по сравнению с ее отсроченным проведением было достигнуто только в группе больных с низкой дифференцировкой опухоли (сумма Глисона >7 баллов) и периодом удвоения уровня ПСА менее 12 мес. В связи с отсутствием однозначных данных о преимуществе раннего начала гормонального лечения и известных данных о побочных эффектах антиандрогенной терапии вопрос о назначении эндокринной терапии должен быть подробно обсужден с больным.