Д димер при онкологии рака молочной железы

Уровни D-димера в плазме повышаются у больных раком. Считается, что активация системы внешней коагуляции и фибринолитического каскада в опухоли связана с ростом, инвазией и метастазами. Мы исследовали взаимосвязь между этими маркерами метаболизма фибрина, стандартными клинико-патологическими переменными и уровнями ангиогенных цитокинов в сыворотке крови в трех когортах: группа А (n = 30) состояла из 30 здоровых женщин-добровольцев, группа B (n = 23) последовательных пациентов с оперативного рака молочной железы и группы C (n = 84) пациентов с необработанным или прогрессирующим метастатическим раком молочной железы. Плазменные D-димеры, фибриноген, IL-6, фактор роста эндотелия сосудов и рассчитанная нагрузка сосудистого эндотелиального фактора роста в тромбоцитах явно увеличиваются у пациентов с раком молочной железы. D-димеры были увеличены почти у 89% пациентов с прогрессирующим метастатическим заболеванием. Уровень D-димеров положительно коррелировал с нагрузкой на опухоль (P 3 месяца).

Плазму собирали в 3-миллилитровую трубку для сбора крови, содержащую тринатрий (Vacutainer, Becton-Dickinson). Образцы готовили центрифугированием при 2200 г в течение 10 мин. Протромбиновое время (ПТ), частичное тромбопластиновое время (РТТ) и фибриноген (ФГ) определяли на фотооптической автоматике коагуляции SYSMEX CA6000. Для определения PT использовали рекомбинантный тканевой фактор человека, и для aPTT применяли фосфолипидный реагент с порошковым активатором (микронизированный кремнезем). Количественные уровни D-димера были получены с использованием флуоресцентного анализа, связанного с ферментом (ELFA), на мини-системе VIDAS (bio-Merieux). В анализе используется количественный метод иммуноферментного анализа сэндвич-ферментов, объединяющий связанный моноклональный иммуноглобулин против D-Dimer с несвязанным ферментом, меченным анти-D-димерным моноклональным иммуноглобулином. Уровни D-Dimer более 250 нг мл-1 считались повышенными. Все параметры коагуляции измеряются на цитратной плазме в течение 2 часов после сбора проб. Сбор цельной крови проводили путем взятия образца венозной крови 3 мл в пробирку для сбора крови, содержащую ЭДТА в качестве антикоагулянта.

Одновременно с предыдущим взятием крови еще 10 мл венозной крови втягивали в пробирку для сепарации сыворотки (Vacutainer, Becton-Dickinson) и оставляли на 30 минут при комнатной температуре для обеспечения полного свертывания крови. Все образцы центрифугировали при 3000 г в течение 5 мин, а супернатанцы аликвотировали и хранили при -80 ° С. Уровни сыворотки bFGF, VEGF и IL-6 определяли с использованием трех различных иммуноферментных анализов с ферментным связыванием (ELISA) (R & D Systems, Minneapolis, MN, USA, Basic FGF человека Quantikine, человеческий VEGF Quantikine, человеческий IL-6 Quantikine) , Внутри анализа воспроизводимость была проверена ранее (Dirix et al, 1996, 1997; Salgado et al, 1999; Vermeulen et al, 1999). Все образцы были продублированы в двух экземплярах. Верхний предел нормы для этих цитокинов определялся с использованием доверительного предела 95% от среднего значения, полученного от здоровых добровольцев. Для IL-6 это было 1,3 пг мл-1 для VEGF 250 pg мл-1 и для bFGF 5,0 pg мл-1.

Это исследование было одобрено местным этическим комитетом, и было получено устное информированное согласие.

Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Statview 4.51 (Abacus Concepts) на персональном компьютере Apple Macintosh. Коэффициенты корреляции Спирмена были использованы для изучения связи между парами переменных. Сравнение непрерывных переменных в разных подгруппах выполнялось U-критерием Манна-Уитни или тестом Крускала-Уоллиса. Отношения между категориальными переменными сравнивались с использованием теста χ2. Общая выживаемость изучалась методом анализа Каплана-Майера. Разнообразные различия в кривой выживания были проверены на значимость с помощью логарифмического теста. Для оценки прогностической значимости параметров, полученных в ассоциации, использовалась модель регрессии пропорциональных рисков Кокса.

Характеристики исследуемой популяции перечислены в таблицах 1 и 2. Всего 107 образцов крови были собраны у 107 пациентов (23 пациента группы B, 84 группы C). 84 пациента группы С являются частью 140 пациентов, которые лечились в течение того же периода (8 месяцев) с прогрессирующим заболеванием. Из этих 140 пациентов 50 были исключены, поскольку прогрессирование стало очевидным в течение 4 недель после введения химиотерапии. В тот же период были допущены два пациента с прогрессирующим заболеванием и тромботическим событием (один артериальный тромбоз нижних конечностей, который считается событием, связанным с опухолью, одним пациентом с глубоким венозным тромбозом и легочной эмболией). Четыре пациента были исключены из-за сохраняющейся тромбоцитопении после химиотерапии. Большинство опухолей инфильтрировали протоковые карциномы (85,7%). Только 18 пациентов получали химиотерапию для лечения метастазов. Большинство пациентов (46 из 84, 54%) прогрессировали при гормональной терапии после аблации яичников в 12, тамоксифен в 28 или экземестан в восьми. У 20 пациентов выборка произошла во время первого диагноза метастатического заболевания, у шести из этих пациентов было диагностировано метастатическое заболевание во время их начальной стадии постановки рака молочной железы. Подробно показана степень метастазирования как по типу, так и по количеству сайтов, включая оценку опухолевой нагрузки. У 64 пациентов с обработанным метастатическим заболеванием удвоение времени можно было оценить для 58 пациентов (90%).

По оценкам GLOBOCAN, 2008, рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частой формой рака женского населения и составляет 23% от общего числа случаев рака и 14% смертей от рака [15].

У онкологических больных часто наблюдается протромботическое состояние. Коагулопатия и ангиогенез входят в ряд наиболее характерных реакций организма при раке [14]. В ответ на опухоль здоровая, неопухолевая ткань, вырабатывает прокоагулятные вещества: фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 [5]. Опухолевые клетки воздействуют на тромбоцитарное звено системы гемостаза, повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов [8]. Генерация тромбина и формирование фибрина играют существенную роль в росте опухоли и метастазировании [4]. Обнаружено [11], что повышение плазменного уровня маркеров активированного свертывания крови, таких как D-димер, указывает на прогрессирование рака и неблагоприятный исход. При прогрессии рака отмечается снижение плазменных уровней ингибиторов коагуляции (антитромбина и протеина С), в то же время происходит увеличение показателей тканевого фактора, выделяемого раковыми клетками [18].

Тромбоэмболические осложнения наблюдаются у 1-8% больных РМЖ, что резко ухудшает прогноз заболевания [12].Частота тромбоэмболических осложнений у таких больных в период пременопаузы составляет 1-2%, а в период постменопаузы возрастает до 3-8% [7].

Процент встречаемости венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при РМЖ после оперативного лечения остается спорным. В исследовании AndtbackaR.H., etal. 2006 [10] частота встречаемости ВТЭО диагностирована у 0,16% после хирургического лечения. Данные опубликованные Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC), указывали, что поверхностный тромбофлебит наблюдался 0,8% случаях в течение 6 недель после оперативного лечения. Общая заболеваемость составила 0,3%, без учета тех случаев [13].

На развитие ВТЭО у больных РМЖ важную роль играет химиотерапия. Частота встречаемости ВТЭО у больных на ранних стадиях РМЖ составляет 5-10% от больных получавших химиотерапию и возрастает приблизительно на 18% при распространенном РМЖ [16].

Добавление тамоксифена к химиотерапии увеличивает частоту тромбоза с 0,8 до 2,3% у женщин в пременопаузе и с 2,3 до 8% у женщин в постменопаузе [5]. У больных РМЖ активация системы гемостаза может происходить за счет повреждения сосудистых эпителиальных клеток, прямой активации тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и освобождения прокоагулянтов из опухолевых клеток [17].

Цель работы: повышение качества диагностики и хирургического лечения различных стадий РМЖ.

Задачи: 1) проведение ретроспективного анализа послеоперационных осложнений у больных РМЖ, 2) анализ системы гемостаза при РМЖ в зависимости от стадии. Материалы и методы

На кафедре факультетской хирургии и онкологии Саратовского государственного медицинского университета, базирующейся в отделении онкологии дорожной клинической больницы г.Саратова за период 2011 по 2013 год проведен ретроспективный анализ историй болезней 200 больных раком молочной железы (РМЖ). Возраст пациенток был разнообразным. Он колебался от 32 до 86 лет, средний возраст составил 55,3 года.

Распределение больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания и возраста (n=200)

По системе TNM группу больных с I стадией составили 42 (21%), со II стадией – 110 (55%), с III стадией – 32 (16%) и IV стадией заболевания – у 16 (8%) пациентки (Табл.1).

Характеристика опухоли молочной железы по гистологическому строению (n=200)

Инфильтрирующий протоковый рак

Инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента

Инфильтрирующий дольковый рак

При анализе результатов морфологического исследования удаленных опухолей молочной железы, было установлено, что чаще всего диагностировалась инфильтрирующая протоковая форма РМЖ 153 (74,5%), на втором месте – рак с преобладанием внутрипротокового компонента 35 (17,5%), реже встречался инфильтрирующий дольковый рак 9 (4,5%) и особые формы 3 (3,5%). В особые формы были включены тубулярный рак, слизистый рак и скирр (табл. 2).

Все больные оперированы. После мастэктомии у 6(3%) больных наблюдались местные осложнения в виде гематом и у 2 (1%) больных наблюдалось развитие тромбоэмболий легочной артерии. Данные осложнения выявлены при III и IV стадиях. У всех 200 прооперированных больных исследовались показатели коагулограммы.

Исследование показателей коагулограммы проводилось у всех больных РМЖ, для определения состояния свертывающей системы гемостаза, в утренние часы до завтрака из кубитальной вены. При этом сравнивались соответствующие показатели в группах больных поверхностными опухолями (липомы, папилломы, фибромы), паховыми и бедренными грыжами -150 человек (группа контроля), а также у больных основной группы (200 больных).

Изменение показателей гемостаза в зависимости от стадии заболевания

Группа контроля (n=)

При исследовании изменений гемостаза получены следующие данные: число тромбоцитов изменялось во всех группах больных, но достоверно отличалось от показателей в группе сравнения только при 3 и 4 стадии РМЖ: 227±20 ( 0,05). Достоверное укорочение АЧТВ по сравнению с группой контроля отмечено при раке 3 и 4 стадий: соответственно 23±1,9 0,05). Содержание РФМК в плазме у больных 3 и 4 стадий заметно возрастало до 10±1,1(>0,05) и 14±1,0 (>0,05) (Табл.3).

Выводы: 1.Тромбофилияпри новообразованиях имеет сложный многокомпонентный патогенез. Активация системы гемостаза создает условия для роста опухолевой ткани за счет опухолевого ангиогенеза, а также для диссеминации опухоли путем метастазирования раковых клеток.
2. Контроль состояния системы гемостаза и профилактика тромбофилии, являются не только профилактикой тромботических осложнений, но и лечением основного заболевания.
2. Назначение антикоагулянтных препаратов для лечения онкологических больных связано с высоким риском кровотечений и, следовательно, необходим индивидуальный подход.
3. При 2а и 2б стадии РМЖ укорачивалось АЧТВ и нарастало содержание фибриногена в крови с активацией плазменного гемостаза. У больных с запущенными формами РМЖ падает число тромбоцитов, фибриногена, появляются в избыточном количестве РФМК, что свидетельствует об активации внешнего механизма свертывания крови.

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

На высокую частоту тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиям и на взаимосвязь этих двух заболеваний клиницисты обратили внимание уже давно. Наиболее известными являются наблюдения французского врача Труссо, который отмечал, что мигрирующие, плохо поддающиеся лечению тромбофлебиты поверхностных или глубоких вен могут быть первыми признаками скрыто протекающего злокачественного процесса, нередко опережающими клинические проявления опухоли. Следует отметить, что у самого Труссо развился длительно текущий тромбофлебит, на основании которого он заподозрил и позднее диагностировал у себя рак желудка, от которого спустя несколько месяцев скончался.

Современные многоцентровые исследования показали, что риск ранних тромбоэмболических осложнений у онкологических больных в несколько раз выше по сравнению со здоровыми людьми того же возраста, а немотивированное учащение рецидивов тромбирования вен у больных с варикозной болезнью должно настораживать врачей в отношении наличия у них злокачественного процесса, так как у онкологических больных частота таких рецидивов возрастает с 6-10 до 35%.

Наиболее часто тромботические осложнения развиваются при опухолях яичников, поджелудочной железы, желудка, легких, прямой и толстой кишки, молочной железы и могут носить самый разнообразный характер: от тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, подключичных вен, тромбозов верхней полой вены, не бактериального тромботического эндокардита и др. до различных форм синдрома ДВС. В настоящее время установлено, что трмбоэмболические осложнения являются второй причиной смерти у больных злокачественными новообразования.

Основную роль в патогенезе различного рода тромботических осложнений, а также синдрома ДВС у онкологических больных играют изменения системы гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и различными (хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным) методами лечения.

Исследования последних лет показали, что у больных злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, осуществляемая преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови. Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого тромбопластина, образующего комплекс с фактором VII, активизирующего факторы IX и X, запускающего процессы внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует фактор Х. Кроме того, различные цитокины и, главным образом, туморо-некротический фактор путем сложных взаимодействий с тканевым фактором тромбомодулином существенно повышают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток. Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов, кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяются различные индукторы агрегации тромбоцитов, такие как АДФ, тромбин и другие.

Наши собственные исследования системы гемостаза, проведенные у 680 больных с различными злокачественными новообразованиями (легких, яичников, толстой кишки, желудка и др.), показали, что у них имеет место повышение концентрации фибриногена в 2-2,5 раза по сравнению со здоровыми людьми, увеличение содержания РКМФ по данным этаноловой и ортофенантролиновой пробы; одновременно у онкологических больных отмечается существенное (в 4-4,5 раза) повышение концентрации ПДФ, увеличение содержания Д-димера. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности тромбоцитов с отсутствием дезагрегации у 37% больных. Кроме того, наблюдается извращенная реакция тромбоцитов на малые дозы АДФ, при которой степень агрегации была выше, чем с большой дозой АДФ, что повышает склонность к образованию тромбоцитарных агрегатов.

Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных I фазы хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Наиболее выраженные признаки внутрисосудистого свертывания наблюдаются у больных с III-IV стадией заболевания. Тромбозы в системе нижней полой вены (синдром Труссо) до начала лечения имел место у 16,5% больных. Наблюдения показали, что на фоне имеющейся гиперкоагуляции такие клинические факторы риска, как длительная иммобилизация в постели, способствующая замедлению кровотока, особенно в сосудах нижних конечностей, частые венепункции, инфекции, сопутствующая патология, предрасполагают к развитию тромботических осложнений у онкологических больных.

Наиболее часто указанные осложнения встречаются на этапах хирургического лечения. Согласно литературным данным послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основными источниками ТЭЛА, развиваются у 50-70% онкологических больных, причем около половины из них формируется уже на операционном столе и большая часть их протекает бессимптомно.

Мы исследовали состояние системы гемостаза до операции на основных этапах оперативного вмешательства и в динамике в течение двух недель в послеоперационном периоде у больных, оперированных по поводу различных злокачественных новообразований. Диагностику венозных тромбозов осуществляли с помощью фибриногена, меченного J125. Проведенные исследования показали, что оперативные вмешательства независимо от их вида вызывают однотипные изменения системы гемостаза, которые во время операции проявляются укорочением АЧТВ, умеренным повышением содержания РКМФ и ПДФ, а также фактора 4 тромбоцитов. Особое внимание обращает на себя существенное снижение до 60% уровня антитромбина III, расходующегося на инактивацию появившегося в кровотоке тромбина и активированных факторов свертывания крови. Во время операции активизируется фибринолиз как защитная реакция, препятствующая тромбообразованию. В послеоперационном периоде изменения системы гемостаза развивались в виде гиперкомпенсированной формы хронического ДВС. На фоне нарастающей гиперкоагуляции и сниженного уровня антитромбина III фибринолитическая активность резко снижалась, что способствовало усилению процессов тромбообразования. Методом радиоизотопной диагностики тромбозы глубоких вен нижних конечностей были обнаружены у 60% оперированных больных. Большая часть венозных тромбозов (72%) формировалась в 1-3 сутки после операции, и большинство из них протекало бессимптомно. Сравнительный анализ информативности диагностических тестов позволил нам заключить, что наиболее ценными являются определение содержания РКМФ, Д-димера, ПДФ, антитромбина III. Агрегация тромбоцитов у 56% была повышенной, у 44% - сниженной вследствие рефрактерного состояния и перевозбуждения их индукторами агрегации во время операции.

Наряду с тромботическими осложнениями, оперативные вмешательства у онкологических больных часто осложняются кровотечениями, в патогенезе которых также ведущую роль играют нарушения системы гемостаза. Проведенные нами исследования системы гемостаза у 130 больных с интраоперационной кровопотерей от 60 до 467% ОЦК показали, что нарушения системы гемостаза развиваются уже на операционном столе и носят характер острого или подострого синдрома ДВС, сопровождающегося активацией фибринолиза разной степени выраженности, а также в виде гемодилюционной коагулопатии или их сочетания и являются следствием массивных кровопотерь, обусловленных травматичностью хирургических вмешательств у онкологических больных. Острый синдром ДВС характеризовался тяжелой гипокоагуляцией вследствие резкого дефицита факторов свертывания крови (удлинение АЧТВ до 120-180 сек.), снижения концентрации фибриноген до1 г/л, падения числа тромбоцитов до 50000 в 1 мкл и менее с полным отсутствием их способности к агрегации, одновременно при этом определяется высокий уровень Д-димера и фактора 4 тромбоцитов. Особенно важно подчеркнуть, что лабораторные признаки острого синдрома ДВС опережают его выраженную клиническую манифестацию. Гемостазиологический мониторинг с помощью комплекса экспресс методов в процессе длительных травматичных операций позволяет своевременно провести коррекцию выявленных нарушений и избежать развития тяжелых коагулопатических кровотечений.

Химиотерапия, по данным литературы и нашим собственным наблюдениям, повышает риск развития тромботических осложнений, особенно при распространенном процессе. Одним из главных механизмов активации системы гемостаза при химиотерапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и освобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток. Наиболее выраженное влияние оказывает применение при гемобластозах L-аспарагиназы, которая повышает образование тромбина с одновременным увеличением концентрации фибриногена, ПДФ, Д-димера, числа тромбоцитов, что приводит к тромботическим осложнениям. При лечении высокими дозами химиопрепаратов, включающих цитозин-арабинозид, было обнаружено увеличение антигена фибринопиптида А, активности ингибитора активатора плазминогена. Литературные данные свидетельствуют также о повышении риска тромботических осложнений при использовании тамоксифена, особенно в сочетании с химиотерапией.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями широко используется гепарин, и наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин, фрагмин). Как показали исследования, гепарины в комплексе с антитромбином III не только блокируют тромбин, а низкомолекулярные их формы в еще большей степени фактор Ха, но и обладают способностью стимулировать выход из эндотелия ингибитора внешнего пути свертывания TFP1, что для онкологических больных имеет особое значение. Низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, с целью профилактики вводятся 1-2 раза в сутки и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика с помощью низкомолекулярных гепаринов послеоперационных венозных тромбозов снижает их частоту в 10-12 раз. Использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля, что делает удобным их применение не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов амбулаторным больным, что особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Важно, однако, подчеркнуть, что различные низкомолекулярные гепарины имеют разный клинический эффект, и их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Мы использовали низкомолекулярный гепарин Клексан фирмы "Аventis Farma" в дозе 20-40 мг с целью профилактики послеоперационных венозных тромбозов у больных, оперированных по поводу различных злокачественных новообразований, и в дозе 40 мг у больных с выраженной гиперкоагуляцией при проведении химиотерапии. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в профилактике тромботических осложнений и хронических форм синдрома ДВС.

В настоящее время ведется разработка новых противотромботических препаратов, которые, взаимодействуя с тканевым фактором и комплексами фактора VIIа/ТФ, по предварительным данным, могут оказывать не только противотромботический эффект, но и приостанавливать первичный рост и метастазирование опухоли.

Таким образом, в профилактике тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.

Диффузный рак молочной железы относится к числу наиболее агрессивных злокачественных опухолей. Такое заболевание характеризуется быстрым ростом, кроме этого, его сложно выявить на ранних стадиях, что ухудшает прогноз для выздоровления.

Прием онколога-маммолога, первичный 2 000 руб.

Прием онколога-маммолога, повторный 1 300 руб.

Предупредить развитие такой опасной патологии можно при помощи регулярного осмотра у маммолога. Вы в любое время можете обратиться за помощью в нашу Международную клинику Гемостаза. У нас работают опытные врачи – онколог-маммолог, профессор Меских Е. В., а также эксперт УЗИ молочной железы, профессор Заболотская Н. В. Вы сможете пройти все необходимые диагностические мероприятия, а в случае необходимости – вам назначат грамотное лечение выявленного заболевания.

Особенности патологии

Диффузная форма рака выявляется примерно у 15% женщин с диагностированной карциномой. Такая разновидность онкологии имеет неблагоприятный прогноз, так как чаще всего обнаруживается на поздних стадиях развития. Чаще всего патологию путают с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез. Из-за этого не всегда удается вовремя назначить требуемое лечение.

Диффузный рак обладает высоким ангиогенным и лимфогенным потенциалом роста, внутри опухоли отмечается высокая плотность микрососудистого русла. Заболевание обладает высоким метастатическим потенциалом, поэтому при его обнаружении требуется неотложное лечение.

Формы диффузного рака

Выделяют три разновидности данной патологии:

• Отечная, или отечно-инфильтративная . Наблюдается выраженный отечный синдром в локальной области. Это происходит из-за выраженного патологического процесса в лимфатической системе, из-за чего нарушается лимфодренаж.
• Воспалительная, или инфламитивная . Имеет схожую с маститом симптоматику.
• Рожеподобная . В этом случае кожа гиперпигментирована, наблюдается значительное увеличение молочной железы в размерах.

Симптоматика

Данная форма рака имеет три признака, которые позволяют установить правильный диагноз:

• Отечность кожных покровов и непосредственно самой молочной железы.
• Выраженное покраснение кожи с повышением локальной температуры.
• Большая площадь опухоли. Узел быстро увеличивается в размерах, в результате чего могут возникать неприятные ощущения в груди.

Кроме этого, у пациентки наблюдаются общие симптомы интоксикации организма. Часто выявляются уплотнения в подключичных, надключичных и подмышечных лимфоузлах.

Причины развития диффузной формы рака молочной железы до сих пор до конца не изучены. Однако исследователи выделяют ряд факторов риска:

• Наследственная предрасположенность.
• Возраст старше 45 лет.
• Серьезные гормональные сбои в организме.
• Заболевания щитовидной железы.
• Наличие вредных привычек.

Основными способами выявления диффузного рака является следующее:

• Осмотр у врача-маммолога.
• УЗИ молочных желез.
• Цифровая маммография.
• КТ или МРТ.
• Биопсия тканей.

Этого минимума процедур достаточно для того, чтобы выявить или подтвердить наличие диффузного рака. В зависимости от симптоматики или имеющихся осложнений врач может назначить пациентке ряд дополнительных исследований и анализов.

Лечебная тактика зависит от того, какая стадия заболевания была выявлена у пациентки. Учитываются размеры опухоли, наличие метастазов и общее состояние здоровья.

На ранних стадиях женщине чаще всего назначается химиотерапия или лучевая терапия. Также нередко применяются хирургические методики, однако в большинстве случаев невозможно проведение органосохраняющих операций.

Рак молочных желез, в том числе и его диффузная форма, по распространенности занимают одни из лидирующих позиций среди прочих онкологических патологий. Для исключения развития заболевания всем пациенткам старше 18 лет рекомендуется регулярный осмотр у врача-маммолога – достаточно посещать специалиста 1-2 раза в год. Также можно выполнять самоосмотр груди, который предполагает пальпацию молочных желез. Делать его стоит каждый месяц, в один и тот же день менструального цикла. Это поможет отследить появление узлов и вовремя обратиться за помощью маммолога.

Женщинам старше 40 лет дополнительно рекомендуется 1 раз в год проходить специальную скрининговую программу, направленную на выявление рака молочной железы.

Современные методы диагностики локальных рецидивов

В настоящее время для диагностики злокачественных новообразований используются различные современные методы и технологии, такие как ультразвуковая терапия (УЗТ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), рентгенография, радиоизотопные исследования.

Для диагностики рака молочной железы (РМЖ) и локальных рецидивов (ЛР) заболевания основными доступными и высокоинформативными исследованиями являются ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и рентгеновская маммография (РМГ).

Чувствительность УЗИ и РМГ в диагностике ЛР составляет соответственно 90 и 95%. Рентгеновская маммография применяется для диагностики локальных рецидивов в оставшейся части молочной железы после органосохраняющего лечения, в то время как УЗТ — для диагностики рецидивных опухолей после операций любого объема.

Для ультразвуковой диагностики ЛР используются различные режимы: стандартная томография в В-режиме, цветовое допплеровское кодирование (ЦДК) и энергетическое допплеровское кодирование (ЭДК), панорамное ультразвуковое сканирование, тканевая гармоника, трехмерная реконструкция.

У пациенток, перенесших радикальную резекцию молочной железы, проводят ультразвуковое исследование молочных желез и регионарных лимфатических узлов с обеих сторон; у больных после мастэктомии необходимо детальное, полипозиционное изучение послеоперационного рубца, а также зоны выше и ниже его. Необходимо подчеркнуть, что УЗИ рубца после перенесенной радикальной мастэктомией (РМЭ) является единственным доступным и экономически эффективным методом выявления локальных рецидивов, так как проведение РМГ в данной ситуации невозможно.

Ультразвуковая семиотика ЛР РМЖ зависит от объема хирургического вмешательства: ЛР после РМЭ обычно небольших размеров ( 2 см), неправильную звездчатую форму с тяжистыми контурами (рис. 11).

Рис. 11. Локальный рецидив в рубце после радикальной резекции молочной железы.

Наличие кровотока в ЛР позволяет уточнить использование методик ЦДК и ЭДК (рис. 12).

Рис. 12. Локальный рецидив в послеоперационном рубце с наличием кровотока, режим ЦДК.

Адекватно выполненное ультразвуковое исследование и правильная интерпретация обнаруженных изменений позволяют выявить локальные рецидивы рака молочной железы у 94% пациенток, что подтверждается данными морфологического исследования.

Трудности диагностики локальных рецидивов РМЖ

Диагностика ЛР затруднительна у пациенток, перенесших лучевую терапию, ввиду наличия постлучевого фиброза тканей молочной железы и передней грудной стенки. Кроме того, с локальными рецидивами необходимо дифференцировать послеоперационные изменения (олеогранулему, локальные узловые фиброзные изменения тканей, лимфоцеле и гематому).

Каждый вид послеоперационных изменений имеет характерную ультразвуковую семиотику. Послеоперационная гематома выглядит как жидкостное образование вытянутой формы, с перегородками. Сопоставление полученных данных с клиническими проявлениями (боль, повышение температуры, отечность, нередко пальпируемое болезненное образование) позволяет поставить диагноз и провести необходимое лечение.

Лимфоцеле (скопление лимфатической жидкости) при УЗИ представляет собой жидкостное образование, которое в зависимости от срока существования может быть однородной структуры либо с перегородками — при длительном наличии; повышение температуры тела и гиперемия для лимфоцеле не характерны.

Олеогранулемы представлены гипоэхогенными бессосудистыми участками округлой формы с ровными контурами, часто с жидкостными участками; при длительном существовании структура олеогранулем становится неоднородной за счет кальцинации, с дорсальной акустической тенью, без кровотока.

В отличие от олеогранулем ЛР рака молочной железы никогда не имеют акустической тени, их ультразвуковые характеристики соответствуют таковым при РМЖ. Фиброзные узловые образования при ультразвуковом исследовании могут иметь характеристики, сходные с таковыми локальными рецидивами: звездчатую форму, тяжистые и неровные контуры; для локального фиброза не характерен кровоток, который может определяться в ЛР даже малых размеров.

Методы УЗИ и рентгеновская маммография позволяют аналогично оценить размеры локальных рецидивов, однако форма, контуры и границы опухолей могут различаться.

Так, при ультразвуковом исследовании большинство ЛР выглядят как образования неправильной формы с нечеткими или смешанными контурами, в то время как при РМГ — как образования звездчатой формы с тяжистыми контурами (рис. 13, а, б).

Рис. 13. Локальный рецидив в оставшейся части молочной железы. Различие результатов УЗИ (а) и РМГ (б) при сравнении формы рецидивных опухолей. Наличие на маммограмме тяжистого образования, на ультразвуковой томограмме — узлового образования.

Наиболее четкие различия рентгеновской маммографии и УЗИ-семиотики наблюдаются при сравнении внутренней структуры рецидивных опухолей (рис. 14, а, б): при ультразвуковом исследовании внутренняя структура рецидива чаще выглядит однородной, без кальцинатов; при РМГ — большинство рецидивных опухолей имеют неоднородную структуру, часто обнаруживаются кальцинаты.

Рис. 14. Локальный рецидив в оставшейся части молочной железы при УЗИ (а) и РМГ (б): скопления микрокальцинатов определяются только при РМГ.

Кроме того, при рентгеновской маммографии удается лучше оценить состояние ткани молочной железы, выявить распространение опухоли на окружающие ткани и наличие лимфангоита (рис. 15, а, б).

Рис. 15. Локальный рецидив в оставшейся части молочной железы. Различие результатов УЗИ (а) и РМГ (б) при сравнении оценки распространенности рецидивных опухолей на окружающие ткани. Наличие на маммограмме признаков лимфангоита.

Таким образом, ультразвуковая терапия и РМГ являются взаимодополняющими, высокоинформативными и доступными методами для диагностики локальных рецидивов рака молочной железы.

УЗТ имеет несомненные преимущества для вигуализации рентгенонегативных рецидивных опухолей и возможности оценить кровоток в новообразованиях, а рентгеновская маммография позволяет лучше оценить состояние ткани железы, наличие перифокального распространения и выявить микрокальцинаты, которые могут быть одним из первых признаков возникновения ЛР РМЖ.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина