Цитостатики при раке молочной железы



  • Что такое цитостатики?
  • Классификация цитостатиков
  • Как действуют цитостатики?
  • Область применения цитостатиков
  • Показания и противопоказания к применению цитостатиков
  • Побочные эффекты цитостатиков
  • Механизм действия цитостатиков
  • Какие цитостатики назначают чаще всего?

Что такое цитостатики?

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

  • алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
  • антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
  • противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
  • цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.


У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

  • клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
  • костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
  • слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
  • половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
  • придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

  • изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
  • разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

В.Б. Кондратьев
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы (РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативных методов противоопухолевого лечения могут быть примечательными. Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия (ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироваться на наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методики и комбинации их назначения.

Традиционно обсуждается вопрос (в свете известных преимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использования на разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков, моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенных клинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективности полиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитие на предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков. В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходится ориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов, которые больная ранее не получала.

Известно более 20-25 цитостатиков, которые при их назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижению полных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.

Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однако стандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразно использование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании с кортикостероидами.

Отдельного обсуждения требуют варианты методик назначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результаты лечения можно ожидать при применении режимов пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированного внутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировали прогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схеме CMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика может быть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТ III-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками (prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь они воспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита. К ним относятся UFT и капецитабин.

Вариантом усовершенствования лекарственной формы хорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющий собой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуром в молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности фермента дегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуется на взаимодействие с урацилом; это приводит к повышению концентрации в организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевых эффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективности UFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29% больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышения активности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFT в сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрирована высокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинаций винорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабин — новый препарат с оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитов цитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечивает высокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективность капецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщения о возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТ капецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартных программ при проведении ХТ IV-V линии.

Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицин по показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующем положении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартной методике назначения доксорубицина (60-75мг/м2/3 нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линии лечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичные результаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика — 75-100мг/м2 и даже 120мг/м2. В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возраста больных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов (1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определенным снижением показателей эффективности, но сохранением вероятности достижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм) применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMF и др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клинической апробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именно с антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевых эффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина 1:1,5-2 антибиотики идентичны.

По своей химической структуре и механизмам действия близко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон, который активно изучался при разработке оптимальной последовательности программ ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды, возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат + митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновым антибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использование ХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического лечения антрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. По этому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах, четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина) в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаются снижением эффективности. Все же препарат не должен исключаться из арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавних сообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67% положительных эффектов).

За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон, производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантрон не обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности (объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений, при использовании препарата у ранее леченных больных — в 36-63% случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантрона с другими цитостатиками; сочетание с паклитакселом в ХТ I линии оказалось эффективным у 54% больных.

Наиболее активно используются в настоящее время на различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантной ХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны, препараты с новым механизмом действия, реализующимся в период формирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на систему микротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции применения при РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.

В отношении паклитаксела могут быть констатированы закономерности при использовании различных методик назначения препарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом 175-250мг/м2 в течение 3 или 24 ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62% больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/или антрациклиновых антибиотиков) — у 26-33% больных. В последних исследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитаксела при резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.

В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированным методикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрирована возможность достижения Рм в результате применения длительных инфузий при недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28% положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселом с еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м2). При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичную обычным методикам эффективность. Предварительное исследование аналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м2) оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видов токсичности.

Исходя из результатов рандомизированных исследований по II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом (200мг/м2/3 ч/3 нед.) по сравнению с применением доксорубицина в дозе 75мг/м2/3 нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных со средним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозе паклитаксела 175мг/м2/24 ч/3 нед. и доксорубицина 60мг/м2/3 нед. выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34% объективных эффектов, среднее время до прогрессирования — 5,9 мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказались также схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м2/3 ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианой до прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностью жизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖ паклитаксела.

Методики ХТ при клинической апробации доцетаксела были более однотипными — 75-100мг/м2/1 ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всех цитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом — 53-87% объективных ответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следует подчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-ими поражениями печени — до 60% полного и частичного регресса. Во многих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II и последующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновым антибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентов больных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТ доцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6 мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективность доцетаксела (100мг/м2/1 ч/3 нед.) по сравнению с доксорубицином (75мг/м2/3 нед.): соответственно 47% и 32%.

В отношении эффективности таксанов при МТС-их формах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступает доксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТ антрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательности применения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленные положения:
а) продемонстрирована вероятность достижения Рм за счет доцетаксела при резистентности к паклитакселу;
б) антрациклиновые антибиотики дают положительный эффект у 30% больных при резистентности к доцетакселу (может обсуждаться следующая последовательность ведения больных: схема CMF>доцетаксел>доксорубицин);
в) из-за нарушений водного обмена и задержки жидкости в организме, характерных для доцетаксела, при МТС-их плевритах и асцитах предпочтение должно отдаваться паклитакселу.

Проведена клиническая апробация разнообразных вариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительных эффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселом исследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на более высокие показатели объективных эффектов — от 60% до 85%. ПолиХТ доцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, которая превзошла возможности стандартных схем цитостатического лечения на основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, что комбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью (у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходится ограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне 340-360 мг/м2 и воздерживаться от сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированным рекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано, усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендента на сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТ паклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТ МТС-го РМЖ составляет 53-62%.

Следует также отметить новый полусинтетический винкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективен у 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий — в 20-31% случаев) со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает более высокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапе применения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриваться сочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.

В связи с разработкой и внедрением в практику новых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как ни странно, в значительной степени усложняется выработка оптимального алгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования. Научные онкологические центры рекомендуют использовать как для адъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективные препараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингенты больных с распространенными формами данного заболевания все еще лечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычной последовательностью программ ХТ:
1) схема CMFP в качестве I линии ХТ;
2) антрациклиновые антибиотики в виде ХТ II линии при развитии резистентности к алкилирующим агентам и входящим в схему CMFP антиметаболитам;
3) обсуждение варианта ХТ III и последующих линий, скорее всего с применением при резистентности к антрациклинам первоначально таксанов и с использованием на 4 этапе цитостатического лечения капецитабина.

Но и в условиях доступности любого варианта ХТ РМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактики ведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначного ответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-го процесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижением после I линии терапии примечательных результатов и со скромными эффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зрения повышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгодным может оказаться поэтапное использование с достижением максимально возможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (как складывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!, назначение препаратов гормонального действия).

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака).

По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин.

В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин.

Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2).

Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17).

Первичная опухоль (Т)

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — признаков первичной опухоли нет.
Tis — рак in situ.
Tis (DCIS) — протоковый рак in situ.
Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.
Tis (Paget's) — рак Педжета соска при отсутствии опухоли в паренхиме железы. При этом рак Педжета в сочетании с опухолью паренхимы оценивают в соответствии с размерами последней.

Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic — микроинвазивный рак размером 0,1 см и менее в наибольшем измерении.
Т1а — опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
T1b — опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
T1c — опухоль более 1 см, но не более 2 см.

Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении.

Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов:
Т4а — опухоль поражает грудную стенку;
Т4b — отек (включая симптом лимонной корки), изъязвление кожи или метастазы в
коже той же молочной железы;
Т4с — сочетание признаков Т4а и Т4b;
T4d — диффузный рак.

Регионарные лимфоузлы (N)

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены).
N0 — регионарные лимфоузлы не пальпируются.
N1 — пальпируются подвижные подмышечные лимфоузлы с той же стороны.

N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N2a — подмышечные лимфоузлы на стороне опухоли спаяны друг с другом или окружающими тканями.
N2b — клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.

N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах.

Отдаленные метастазы (М)

MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы имеются.

Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002)


Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки.

С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы:

1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия;
2) больные, опухоль которых характеризуется гиперэкспрессией HER2; этим больным показан трастузумаб (Герцептин);
3) больные РМЖ, у которых опухоль не содержит ни рецепторов стероидных гормонов, ни HER2 (так называемые трижды негативные опухоли); при лечении таких больных наиболее перспективна цитотоксическая химиотерапия (XT).

Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный).

Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП.

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов.
В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина.

У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин).

Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе.

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ.

РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1).

Лекарственная терапия раннего (операбельного) рака молочной железы

Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).

Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска


Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.

Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)



Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.

Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями



Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.

Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.

Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.

Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.

Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.

Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.

У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).

На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.

Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:

• короткий период без метастазирования (

Читайте также: