Цитокины роль при новообразованиях

Цитокинотерапия при онкологии – самый безопасный метод лечения, поскольку цитокины действуют прицельно на злокачественную опухоль, поэтому не вызывают побочных реакций. Цитокины являются специфическими белками наподобие гормонов, вырабатываемыми разными клетками человеческого организма. Наибольшее число цитокинов синтезируется клетками лимфатической системы – лимфоцитами.

Такую терапию проводят даже при четвертой стадии онкологии, и могут совмещать с традиционной химической и лазерной терапией или проводить отдельно от них. Во время исследований было выявлено, что большая часть новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа, которые и устраняются посредством цитокинотерапии.

Что такое цитокинотерапия

Много кто не знает, что такое цитокинотерапия, ведь зачастую раковые заболевания лечатся путем приема химических препаратов, облучения и проведения операций. Цитокинотерапия в онкологии , это новый метод в борьбе с раковыми образованиями, при котором доктора активируют личные защитные противораковые системы человеческого организма. Для этого применяются синтезированные белки – цитокины. В организме они вырабатываются кровяными клетками и иммунитетом, поэтому на активации иммунной системы и базируется метод цитокинотерапии. Данный метод используют в лечении различных заболеваний в области онкологии и других областях. Цитокинотерапия хорошо помогает при раке простаты, меланомах, при опухоли легких, груди, и при других патологиях онкологий, вплоть до рака головного и спинного мозга. Также введение цитокинов возможно при гинекологических болезнях, вирусных инфекциях, рассеянном склерозе, опоясывающем лишае и многих других заболеваниях.

Обследования пациентов свидетельствуют, что цитокинотерапия также улучшает состояние пациентов с ВИЧ/СПИД. Цитокинотерапия используется комплексно с другими методами лечения, предпочтительными при той или иной патологии. К таким методам могут относиться химиотерапия, радиотерапия, хирургическое вмешательство.

Эффективность лечения цитокинами

При лечении рака цитокинотерапией положительного результата можно добиться в тридцати – шестидесяти процентах случаев, что зависит от некоторых факторов:

На какой стадии была обнаружена онкология,
Где именно локализован опухолевый очаг,
От морфологического строения новообразования,
Насколько онкопроцесс распространился по организму,
От общего состояния больного, его возраста.

Чем выше стадия онкологии, тем менее эффективным будет терапия, однако даже при запущенных стадиях этот метод лечения рака позволяет приостановить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациенту. Успешным считается лечение, при котором цитокины воздействуют на опухоль, уменьшая ее размер, останавливая развитие, устраняя агрессивность.

Классификация цитокинов

По результатам клинико-лабораторных показателей обнаружено больше 200 цитокинов, вырабатываемых в человеческом организме, и это число постоянно увеличивается.

Цитокины классифицируются по нескольким признакам.

В зависимости от механизма биологического действия они бывают:

Регулирующими воспалительные реакции,
Отвечающими за работу иммунитета на клеточном уровне,
Восстанавливающими гуморальную иммунную систему.

По характеру воздействия цитокины, которые применяются в онкологической практике, бывают:

интерлейкинами – регулируют функцию иммунитета,
интерферонами – ведут борьбу с вирусами, останавливают развитие инфекционных процессов, регулируют иммунитет,
факторами некроза опухоли (альфа-НФО и бета НФО) – регулируют клеточный обмен и оказывают токсическое воздействие на раковые клетки,
хемокинами – участвуют в нормальном передвижении по организму лейкоцитов,
факторами роста – способствуют росту здоровых клеток и замене старых клеток на молодые,
колониестимулирующими факторами – отвечают за дифференциацию, размножение и рост клеток кровеносной системы.

Противоопухолевая активность цитокинов достигается путем комбинирования их различных групп. При онкологии в большинстве клинических случаев необходимо введение цитокинов в организм, поскольку иммунитет больного человека не в состоянии самостоятельно их вырабатывать и выздоровление может наступить только от чужеродных белков.

Онкоиммунология и цитокинотерапия

Химическая терапия обладает большей токсичностью, чем ФНО, что доказано клиническими исследованиями, потому цитокинотерапия начала применяться в онкоиммунологии как альтернатива химиотерапии. К тому же возможности химиотерапии могут быть ограничены высокой стадией и тяжелым общим состоянием больного. При онкологии четвертой стадии химиотерапия может усугубить состояние пациента, поэтому ему назначаются такие препараты, как Ингарон и Рефнот как в отдельности, так и комплексно. Применение данных препаратов приводит к усиленной выработке организмом собственного интерферона, что помогает продлить жизнь человеку.

К преимуществам цитокинотерапии относятся:

Лекарства вводят внутримышечно или подкожно, поэтому терапию можно проводить даже дома,
Препараты действуют прицельно, не повреждая здоровые клетки,
Возможно применение цитокинов для предотвращения рецидива и метастазирования,
Цитокины понижают побочные эффекты химиотерапии,
Синтезированные белки не оказывают на организм токсического воздействия.

При лечении опухоли на раннем этапе развития таким методом онкоиммунологии как цитокинотерапия, возможно полное избавление от патологии.

Функции цитокинов в организме

В борьбе с онкологическими и другими заболеваниями цитокинотерапия выполняет функцию клеточно-системного взаимодействия.

Цитокины в организме:

регулируют интенсивность и продолжительность реакций иммунитета,
поддерживают гемостаз (динамическое постоянство),
способствуют согласованной работе нервной и эндокринной систем с иммунитетом,
принимают участие в кроветворении,
стимулируют рост здоровых клеток и подавляют размножение патологических,
определяют выживаемость клеток,
развивают аутоиммунные реакции,
регулируют воспалительные процессы.

Главным преимуществом цитокинов является то, что они активируют рецепторы иммунной системы, и помимо борьбы с онкологией, они участвуют в регенерации тканей, регулируют нормальное течение физиологических функций.

Положительное действие

Положительное действие цитокинотерапии обусловлено следующим:

Когда препараты начинают воздействовать на новообразование, в организме начинается запуск цитостатического действия – апоптоза. При этом опухоль может регрессировать или исчезнуть.
При запуске в клетках новообразования ареста клеточного цикла опухоль стабилизируется или частично регрессирует.

Хороший результат при цитокинотерапии зависит от того, насколько клетки новообразования чувствительны к данным белкам. Лечение проводится курсами с последующей оценкой состояния пациента.

При начальной чувствительности опухоль и метастазы уменьшаются и, так же в этом случае возможен полный регресс новообразования. Если это произошло, то через некоторое время пациенту назначается повторное прохождение курса.
При умеренной чувствительности клеток рака к вводимым препаратам опухоль и метастазы уменьшаются. В таком случае также необходимо повторное введение цитокинов.
При лекарственной устойчивости опухолевых клеток к цитокинам докторам всё же удается стабилизировать онкологический процесс. В некоторых случаях новообразование покрывается соединительнотканной оболочкой и перестает расти.
Около двадцати процентов пациентов остаются нечувствительными к лечению цитокинотерапией. У таких больных новообразования не прекращают роста, но применение цитокинов может улучшить общее состояние пациента и сделать более эффективными другие методы лечения.

Если применять любые способы терапии совместно с введением цитокинов, то эффективность лечения и переносимость пациентом облучения и химических препаратов будет намного выше.

Побочные проявления

При терапии онкологии цитокинотерапией изредка возможны побочные реакции, но они незначительны:

у десяти процентов больных через несколько часов после укола может на два или три градуса повыситься температура тела, которая просто снижается посредством приема жаропонижаюшего препарата,
на месте инъекции может покраснеть кожа и ощущаться боль, поэтому нужно колоть препараты поочередно в разные места,
при больших новообразованиях во время терапии может начаться распад опухоли, уменьшить интоксикацию можно путем перерыва в лечении от одного до трех дней.

После прохождения курса цитокинотерапии больного повторно обследуют и при необходимости повторяют курс.

Возможно в скором времени терапия онкологии цитокинами станет в один ряд с химиотерапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, ведь эффект от такого лечения в большинстве случаев положительный.

Соснина А.В. Великая Н.В.

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных ново -

образований / Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. – Новосибирск : Вектор-Бест, 2013. – 80 с.

Книга предназначена для научных сотрудников, преподавателей ВУЗов и врачей, интересующихся иммунологией, патологической физиологией и онкологией.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе .

Гуморальная регуляция биологических эффектов

цитокинов при опухолевой прогрессии .

Цитокины – это группа веществ белковой природы, участвующих в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития и относящихся к медиаторам воспаления. По механизмам действия цитокины, подразделяющиеся на провоспалительные, противовоспалительные и ростовые, контролируют продукцию, обеспечивают мобилизацию и активацию клеток – участников воспаления, регулируют клеточный и гуморальный иммунный ответ и обладают собственными иммунными функциями (цитотоксические, противовирусные) (Фрейдлин И. С., 1998). Один и тот же цитокин может влиять на разные типы клеток, обладая плейотропностью биологического действия. Цитокины могут продуцироваться различными видами клеток и являться агонистами или антагонистами по выполняемым функциям (Кадагидзе З. Г., 2003).

следования показали, что их биологические эффекты распространяются далеко за пределы иммунной системы, поэтому эти биологически активные вещества были названы цитокинами. Этот термин был впервые предложен Stanley Cohen в 1974 году

(Cohen S. et al., 1974).

Цитокины подразделяются на интерфероны (IFN-), факторы роста гемопоэтических клеток (CSF), семейство интерлей- кина-1, семейство фактора некроза опухолей (TNF), хемокины, факторы роста и дифференцировки Т- и В лимфоцитов, группу интерлейкина-6, трансформирующие ростовые факторы (TGF) (Симбирцев А. С., 2002; Tedgui A., Mallat Z., 2006).

Известно, что цитокины могут продуцироваться различными клетками организма: моноцитами, макрофагами, Т- и В лимфоцитами, NK-клетками, дендритными клетками, фибробластами, эндотелиоцитами, клетками Лангерганса, купферовскими клетками печени, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, клетками стромы костного мозга (Pradeep A. R. et al., 2009; Kannanganat S. et al., 2007; Page G. et al., 2004).

В периферической крови продуцентами цитокинов являются лимфоциты, моноциты, NK-клетки, гранулоциты и тром-

боциты. Лимфоциты, как известно, в зависимости от наличия на их поверхности молекулярных структур (рецепторов, маркеров) делятся на Т- и В лимфоциты. Т-лимфоциты, в свою очередь, разделяются на Т-хелперы (CD4) и Т-киллеры (CD8). Среди Т-хелперов различают T-хелперы 1 (Th1) и Т-хелперы 2 (Th2) (Boom W. H. et al, 1988; Sornasse T. et al., 1996).

T-хелперы 1 (Th1) продуцируют IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-21 гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM–CSF), интерферон-гамма (IFN-γ), фак-

тор некроза опухоли-β (TNF-β); Т-хелперы 2 (Th2) – IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-19, IL-22, IL-25 и GM–CSF (Park S. H. et al., 2001; Gui J. et al., 2012).

СредиТ-лимфоцитоввыделяюттакжеТ-хелперы17(Th17), продуцирующие IL-17, IL-22, IL-26, IL-6 и Т-регуляторные клетки, выделяющие трансформирующий ростовой фактор β

(TGF-β) и IL-10 (Ouaked N. et al., 2009; Курганова Е. В. и др., 2008; Schmidt-Weber C., 2010).

В свою очередь, В лимфоциты могут продуцировать IL-1,

а также TGF-β (Tayal V., Kalra B. S., 2008).

Макрофаги – фагоцитирующие мононуклеары, которые способны к синтезу IFN-γ, МСР-1, IL-1, IL-6, IL-10, IL-23, IL-12, TGF- β, TNF-α, IL-17, IL-23, IL-1Ra, фактора роста эндотелия со-

судов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF) и эндотелина

(Lamagna C. et al., 2006; Пинегин Б. В., Карсонова М. И. 2009).

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы также продуцируют цитокины (Stejskal S. et al., 2010). В частности, нейтрофи-

лы могут секретировать IL-8, IL-1β, IL-1α, TNF-α, IL-1Ra, IL-18,

ростовые факторы и хемокины, которые способны участвовать в хронических и острых воспалительных реакциях, регулируя активность и тяжесть воспалительного процесса (Hatanaka E. et al., 2006; Nikolaus S. et al., 1998).

Эозинофилы выделяют фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, хемокины (СС, СХС), рецепторы к ним и цитоки-

ны – IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые, в свою оче-

редь, активируют другие клетки, участвующие в развитии вос-

паления (Oliveira S. H., Lukacs N. W., 2003; Woerly G. et al.,1999).

Базофилы,являясьисточникомIL-3,IL-4,IL-5иIL-6(Seder R. A. et al., 1991), способны, кроме того, продуцировать IL-13 по-

сле их обработки IL-18 или IL-33 (Kroeger K. M. et al., 2009). NK-клетки являются потенциальными продуцентами

IFN-γ, GM–CSF и TNF-α, которые способствуют развитию вос-

палительной реакции. Кроме этого, отмечена возможность вы-

работки этими клетками IL-5, IL-6, IL-4, IL-10, TGF-β, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-22 и различных хемокинов семейств СС,

СХС (Souza-Fonseca-Guimaraes F. et al., 2012; Au-Yeung B.B, Fowell D. J., 2007).

Тромбоциты, участвующие в развитии местных воспалительных реакций, могут быть источниками хемокинов СС и СХС семейств, ростовых факторов и IL-1β, который выделяется при их активировании тромбином в микрососудистом русле

(Lindemann S.et al., 2001).

Таким образом, изучение цитокинпродуцирующей функции иммунокомпетентных клеток и роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний, в том числе и злокачественных новообразований, является актуальной проблемой современной медицины.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе

Как известно, в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований играет роль совокупность наследственных, эндо- и экзогенных факторов. По этиологии новообразования подразделяют на наследственные и спорадические (Arnold C. N. et al., 2005; Hardy R. G. et al., 2000). Существуют две версии патогенетических механизмов возникновения спорадического рака. По первой версии он может развиваться в виде непосредственного перехода от нормальной клетки к злокачественной. По второй версии, которой придерживается большинство исследователей, развитие носит последовательный характер, заключающийся в снижении на фоне хронического воспалительного процесса дифференцировки эпителиальных клеток, усилении их пролиферации, результатом чего является возникновение клеточного атипизма и, как следствие, – развитие злокачественного новообразования (O’Connor P. M. et al., 2010; Potter J. D., 1999;

Рахимова О. Ю., Александров В. Б., 2008).

Согласно современным представлениям о взаимодействии злокачественного новообразования с обеспечивающими гомеостаз организма факторами, хотя антигены опухолевых клеток и распознаются иммунной системой (Crimeen-Irwin B. et al., 2005; Casiano C. A. et al., 2006; Ostrand-Rosenberg S., 2008),

элиминация трансформированных клеток происходит далеко

Толерантность к аутоантигенам подразделяют на центральную и периферическую. Центральную толерантность обеспечивает негативная селекция аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, в результате которой клетки, способные отвечать на антигены своего организма, удаляются с помо-

щью апоптоза (Sprent J., Kishimoto H., 2001).

Тем не менее часть аутореактивных Т-лимфоцитов все же избегает уничтожения в тимусе и, мигрируя на периферию, вступает в контакт с аутоантигенами (в случае злокачественного новообразования – с опухолеассоциированными антигенами), связанными с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на мембранах дендритных клеток (Pan P. Y. et al., 2008).

Результат этого взаимодействия может быть различным. Т-лимфоцит, даже прошедший селекцию в тимусе, благодаря слабой способности к связыванию имеющегося на его поверхности Т-клеточного рецептора (TcR) с аутоантигеном, после взаимодействия с антигенпрезентирующей клеткой не подвергается активации, так как большинство комплексов TcR-ОАА-MHC нестабильно и продолжительность существования этих комплексов недостаточна для активации Т-клеток (McMahan R. H. et. al., 2006; Jiang H., Chess L., 2009). Но даже если активация все-таки произошла, это еще не значит, что Т-лимфоцит сможет полностью реализовать свой реактивный потенциал (Frey

A. B., Monu N., 2006; Chan C. W., Housseau F., 2008; Li G. et al., 2008; Sittler T. et al., 2008). На случай возникновения подоб-

ной ситуации в организме имеется механизм периферической толерантности, которую обеспечивают регуляторные Т-клетки, экспрессирующие в большом количестве рецептор IL-2 (CD25) и конкурирующие за IL-2 с эффекторными клетками, что приводит к супрессии пролиферации последних (Mays L. E., Chen Y. H., 2007). Фактор Foxp3 регуляторных Т-клеток, принадлежащий к семейству факторов транскрипции, выступает в качестве антагониста ядерного фактора активации Т-лимфоцитов

– NFAT, конкурируя с ним за места связывания с ДНК, что приводит к ингибированию продукции цитокинов эффектор-

ными Т-лимфоцитами (Li B., Greene M. I., 2008; Torgerson T. R. et. al., 2009). Связывание CTLA-4 регуляторных Т-клеток c костимулирующими молекулами CD80/CD86 на Т-эффекторах, вызывающее прямую передачу негативного сигнала, также ингибирует пролиферацию, функциональную активность Т-клеток и продукцию ими IL-2 (Фрейдлин И. С., 2005). Взаимодействие CTLA-4 с CD80/CD86 на дендритных клетках вызывает синтез в них фермента, катализирующего превращение триптофана в метаболиты, оказывающие иммуносупрессивное влияние на микроокружение (Adler H. S., Steinbrink K., 2007; Wilczynski J. R. et. al., 2008). Кроме того, регуляторные Т-клетки секретируют цитокины TGF-β и IL-10, под влиянием которых Т-хелперы могут дифференцироваться в регуляторные клетки

(Ярилин А. А., Донецкова А. Д., 2006; Lehner T., 2008). Было показано, что при злокачественных новообразованиях, в частности опухолях желудочно-кишечного тракта, повышено количество регуляторных Т-клеток как в периферической крови и регионарных лимфоузлах, так и среди инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, а также повышена экспрессия лимфоцитами периферической крови Foxp3 и мРНК TGF-β (Чуров А. В. и др., 2009; Kawaida H. et al., 2005; Loddenkemper C. et al., 2006; Ling K. L. et al., 2007; Mizukami Y. et al., 2008).

Растущая опухоль и ее микроокружение способны продуцировать ряд факторов, запускающих различные механизмы ускользания неоплазмы от противоопухолевого надзора орга-

низма хозяина (Харченко Е. П., 2011; Kim R. et al., 2007; Jain S. et al., 2008; Lesina M. et al., 2011; Tsujimoto H. et al., 2010).

К этим факторам относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), IL-10, TGF-β, простагландин Е2, растворимый фосфа-

тидилсерин, растворимые Fas, FasL и MICA, которые оказывают иммуносупрессивное действие и способствуют инвазии и ме-

тастазированию (Solberg T. D. et al., 2008; Lima L. G. et al., 2009). TGF-β ингибирует продукцию NK-клетками IFN-γ и антителозависимую клеточную цитотоксичность через фосфорилирова-

ние белка SMAD3 (Trotta R. et al, 2008).

Большую роль в защите от воздействия иммунокомпетентных клеток играет микроокружение опухоли, которое представлено лимфоцитами, макрофагами, незрелыми дендритными клетками,

гранулоцитами и фибробластами (Butcher D.T . et al., 2009; Kumar S., Weaver V. M., 2009; Srikrishna G., Freeze H.H ., 2009). Опухоль и ее микроокружение вырабатывают IL-10, IL-6, аденозин, индуцированный гипоксией фактор HIF-1α и TGF-β, которые препятствуют реализации цитотоксического потенциала мигрировавших в очаг злокачественного роста лимфоцитов, угнетая их функциональную активность и перестраивая их фенотип (Bhardwaj N., 2007; Sitkovsky M. V. et al., 2008; Tan A.R . et al., 2009).

При ассоциации злокачественных новообразований с хроническим воспалением большинство аденокарцином содержат воспалительные инфильтраты, образованные макрофагами, лимфоцитами и гранулоцитами, которые, продуцируя различные цитокины, в том числе провоспалительные, оказывают влияние на опухолевую инициацию, рост и прогрессию злокачественных новообразований (Burstein E. et al., 2008). Медиаторы воспаления, продуцируемые инфильтрирующими опухоль лейкоцитами, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 и т. п., взаимодействуя с рецепторами на клетках-мишенях, в частности на опухолевых клетках и клетках микроокружения, также вовлекаются в реализацию процессов, обеспечивающих жизнедеятельность злока-

чественного новообразования (Elaraj D. M. et al., 2006; Kulbe H. et al., 2007; Millar H. J. et al., 2008; Studebaker A. W. et al., 2008).

Активация В клеточного звена и развитие гуморального ответа на опухолеассоциированные антигены, относящиеся к компонентам аутоиммунитета, вместо антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности приводят к выработке антител, которые блокируют антигенные детерминанты клеток неоплазмы, препятствуя их распознаванию (Барышников А. Ю., 2003; Fu S. L. et al., 2008; Tan E. M., Zhang J., 2008).

Не только лимфоциты, но и макрофаги, мигрируя в очаг опухолевого роста, под влиянием микроокружения приобретают свойства, которые вынуждают их работать на благо опухо-

ли. Такие макрофаги начинают секретировать целый спектр цитокинов и ростовых факторов, например TNF-α, VEGF, эпидермальный ростовой фактор EGF, матриксные металлопротеиназы, которые усиливают пролиферативную активность опухолевых клеток, обеспечивают рост сосудов и привлекают в очаг другие лейкоциты, которые, оказавшись рядом с опухолью, подвергаются аналогичной трансформации, в результате чего их функционирование обеспечивает дальнейшую опухолевую про-

грессию (Bellamy W. T. et al., 2001; Pollard J. W., 2008; Quante M., Wang T. C., 2008).

Среди клеток опухолевого микроокружения, способных подавлять Т-клеточный ответ на опухолеассоциированные антигены, следует выделить незрелые дендритные клетки, которые присутствуют в организме и в норме, являясь одним из многочисленных факторов толерантности к собственным антигенам. Эти клетки характеризуются низким уровнем процессинга антигенов, невысокой поверхностной экспрессией молекул MHC и низкой экспрессией молекул ко-стимуляции. Они активно захватывают антигены из окружающей среды, но не могут активировать Т-клетки, а напротив, вызывают их анергию или трансформацию в регуляторные клетки (Пащенков М. В.,

Пинегин Б. В., 2006; Kim R. et al., 2006; Dhodapkar M. V. et al., 2008; Gao F. et al., 2008; Palucka A. K. et al., 2008). Кроме того,

незрелые миелоидные клетки, являющиеся предшественниками дендритных клеток, продуцируя кислородные радикалы и пероксинитрит, модифицируют Т-клеточный рецептор CD8+- лимфоцитов, вследствие чего нарушается его взаимодействие с MHC в процессе антигенной презентации (Nagaraj S. et al., 2007; Cheng P. et al., 2008; Osada T. et al., 2008).

Кроме мононуклеарных клеток с неоплазмой взаимодействуют и полиморфноядерные лейкоциты, роль которых в опухолевой прогрессии неоднозначна. С одной стороны, в экспериментальных исследованиях показано, что нейтрофилы обладают прямым селективным цитостатическим и цитотоксическим действием в отношении опухолевых клеток in vitro и подавляют рост опухолей in vivo (Zivkovic M. et al., 2005), они первыми мигрируют к опухоли на ранних этапах ее формирования и накапливаются в зонах интенсивного роста, разрушая ее клетки с помощью дефенсинов, активных форм кислорода и протеолитических фер-

ментов (Bru A. et al., 2004; Nakao S. et al., 2005). С другой сторо-

ны, на более поздних стадиях инфильтрация опухоли нейтро-