Циклоферон при раке молочной железы

Актуальность проблемы

По данным ВОЗ, рак мочевого пузыря (РМП) составляет до 4% всех опухолей и до 70% опухолей мочеполового тракта, из них около 50% представляют собой инвазивные формы. Пятилетняя выживаемость не превышает 20-50%.

Материалы и методы

В послеоперационном периоде всем 85 пациентам провели 4 курса адъювантной химиотерапии M-VAC в модификации РОНЦ с интервалом 3 недели.

1-й курс — метатрексат 20 мг/мв/в в 1-й и 8-й дни.
2-й курс — винбластин 4 мг/мв/в в 1-й и 8-й дни.
3-й курс — адриамицин 30 мг/мв/в на 2-й день.
4-й курс — цисплатин 70 мг/м в/в на 2-й день.

В зависимости от проведенного лечения все больные разделены на 2 группы — основную и контрольную.

Больные основной группы (43 пациента — 50,6%) получили оперативное лечение, 4 курса адъювантной химиотерапии M-VAC в сочетании с иммунокорригирующей терапией (ИКТ), включавшей магнитотерапию, фитотерапию, циклоферон 12,5% 2,0 мл в/м ежедневно в течение 10 дней между курсами химиотерапии.

Фитотерапию использовали одновременно с магнитотерапией, начиная с момента поступления в стационар до операции: экстракт радиолы жидкий, настойка пиона, настой корня солодки, настой листа подорожника, настой травы тысячелистника (все в лекарственных формах и терапевтических дозах).

Больные контрольной группы (42 пациента — 49,4%) получали только оперативное лечение и адъювантные курсы полихимиотерапии по схеме M-VAC.

До начала специального лечения, на 7-е сутки после операции и 20-22-е сутки после операции, перед 1-м курсом химиотерапии, по окончании 3-го курса химиотерапии больным обеих групп проводили лабораторный динамический контроль: развернутый клинический анализ крови, биохимические, иммунологические, гормональные показатели и опухолевые маркеры. Общее количество Т- и В-лимфоцитов определяли розеточными методами, а их субпопуляции — с использованием теофиллинового теста, иммуноглобулины (G, А, М) — методом Манчини, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) — методом преципитации с ПЭГ-6000, функциональные показатели фагоцитов оценивали с помощью теста восстановления нитросинего теразолия (НСТ-тест). Из опухолевых маркеров определяли а-фетопротеин и опухолеассоциированный антиген СА 19-9 — иммуноферментными методами (Меньшиков В. В. и соавт., 1987), раковоэмбриональный антиген (РЭА), ферритин, лактатдегидрогеназу, (32-микроглобулин — радиологическими методами (Ткачев Г. А. и соавт., 1983).

Эндокринный гомеостаз — радиоиммунохимически по содержанию соматотропина (СТГ), кортизола, инсулина, тироксина, трийодтиронина, тиреоглобулина, эстрадиола и тестостерона (Ткачев Г. А. и соавт., 1983).

Состав обеих исследуемых групп больных был статистически однороден по полу, возрасту, наличию и характеру сопутствующих заболеваний, стадии, гистологическому строению опухоли, типу роста, локализации в мочевом пузыре, частоте метастазирования в регионарные лимфатические узлы, объему операции и адъювантной химиотерапии.

Результаты

Анализ полученных результатов показал, что проведение сочетанной ИКТ приводит к заметным, статистически достоверным сдвигам большинства показателей в лучшую сторону: у больных основной группы после операции происходило быстрое восстановление показателей иммунной системы по сравнению с контрольной группой. Так, на 5-е сутки после операции количество Т-лимфоцитов в основной группе примерно на 30% выше, чем в контрольной, а на 22-е сутки это превышение достигает примерно 50%. Активных Т-лимфоцитов было также больше, примерно на 11,7%. Содержание В-лимфоцитов в обеих группах к 5-му и 20-му дню после операции соответствовало состоянию Т-лимфоцитарной системы. Причем следует заметить, что показатели уровня активного клеточного иммунитета у больных, получавших сочетанную ИКТ, даже достоверно превышали предоперационный уровень и показатель ЦИК статистически достоверно снижался (примерно на 20%). В контрольной же группе произошло лишь незначительное снижение этого показателя (с 39,8 до 33,8 у. е.). Показатели НСТ-теста заметно снижались у больных контрольной группы, а у пациентов основной они практически не изменялись.

Заметное влияние оказала ИКТ на состояние эндокринной системы; так, у больных основной группы практически не наблюдалось отклонений в содержании СТГ, инсулина, кортизола, тироксина, трийодтиронина и тиреоглобулина. У больных же контрольной группы после операции наблюдалось существенное снижение уровня СТГ (-30%), повышение содержания инсулина (-30%), кортизола (-40%), тироксина (-30%). Содержание перечисленных показателей в послеоперационном периоде в основной группе достоверно отличалось от таковых в контрольной группе и не носило столь выраженного характера, причем сохранилось и после окончания всего периода лечения.

РЭА в основной группе после операции был на 8 нг/мл ниже, чем в группе сравнения, а к концу лечения показатели возросли до 11,2 нг/ мл. После окончания лечения уровень СА19-9 в основной группе после операции был ниже 13,8 ед/мл. Уровень ферротина в основной группе был ниже 34,0 нг/мл. Уровень (32-микроглобулина в основной группе после операции был ниже (на -10%).

Подавляющее число исследуемых показателей в основной группе полностью нормализовалось к исходу 20-22-х суток после операции, а у большей части больных контрольной группы снижение иммунологических показателей, повышение РЭА, СОЭ и дисбаланс в эндокринном статусе сохранялись позднее указанных сроков.

При оценке послеоперационных осложнений выявлено, что их частота в основной группе в 3,8 раза ниже, нежели в контрольной.

Оценивая осложнения химиотерапии у больных основной и контрольной групп, следует отметить, что они были менее выраженными и повлекли удлинение сроков лечения лишь у 5 против 11 пациентов контрольной группы.

Если оценивать частоту рецидивирования РМП в первые два года, то она была достоверно выше в контрольной группе, чем в основной, соответственно 16 (38,1%) из 42 больных и 8 (18,6%) из 43 больных. Трехлетняя выживаемость составила в основной группе 22 (70,9%) из 31 больного, в контрольной 9 (47,4%) из 19 больных.

1. Включение ИКТ в программу комплексного лечения РМП в послеоперационном периоде позволяет снизить послеоперационные осложнения в 3,8 раза и частоту побочных реакций в 1,4 раза.

2. Больным с РМП показано проведение ИКТ, поскольку у них имеется угнетение клеточного и гуморального иммунитета.

3. Использование ИКТ позволяет нормализовать показатели гомео-стаза в послеоперационном периоде.

4. Включение ИКТ в программу комплексного лечения инвазивного РМП позволяет снизить частоту 2-летнего метастазирования в 2 раза и повышает 3-летнюю выживаемость в 1,5 раза.

Материалы и методы

В зависимости от проведенного лечения все больные разделены на 2 группы — основную и контрольную.

3. Использование ИКТ позволяет нормализовать показатели гомео-стаза в послеоперационном периоде.

Последующая информация предназначена только для медицинских работников!

Послеоперационная иммунотерапия с применением циклоферона при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы

В настоящее время уже доказана ведущая защитная роль иммунной системы организма при опухолевом росте. Исследованы многие клеточные и гуморальные, специфические и неспецифические механизмы, принимающие участие в противоопухолевой защите. В последние годы большое внимание обращается на средства, влияющие на систему неспецифической резистентности, т. к. от состояния этой системы зависит эффективность лечения. В иммунотерапии рака успешно используются препараты различной природы, с разным механизмом действия, различной направленности, но, несмотря на это, единой схемы лечения пока нет. В каждом конкретном случае следует разрабатывать и применять индивидуальную схему иммунотерапии. К числу иммунокорректоров могут быть отнесены ростовые факторы, цитокины, в том числе интерфероны (ИФН), индукторы ИФН или иммуномодуляторы. Терапевтическая активность иммуномодулирующих препаратов обусловлена их способностью непосредственно влиять на внутриклеточный метаболизм и активность генетических элементов клеток, а также нормализовать нарушения функций иммунной системы и активировать противоопухолевый иммунитет.

Особенно важна иммунотерапия в онкологии в период после операций, т. к. иммунокоррекция является наиболее щадящим и эффективным методом медицинской реабилитации. Известно, что при меланомах радио- и химиотерапия малоэффективны. Поэтому основным способом послеоперационного лечения является иммунотерапия. При лечении больных с меланомами отмечен эффект применения рекомбинантных препаратов ИЛ-2 и ИФН-а, а также актиномицина-D в сочетании с ФНО-а и ИФН-у.

В последнее десятилетие генноинженерные и высокоочищенные лейкоцитарные интерфероны начали успешно применяться в медицинской практике в области терапии онкологии. Однако широкое использование их ограничено объективными факторами:

потенциальная пирогенность и аллергенность;

опасность возникновения аутоиммунных процессов;

необходимость многократного введения суточной дозы.

Всех этих недостатков лишены индукторы интерферона, в частности циклоферон, амиксин, ридостин, кагоцел и другие, обладающие способностью вызывать образование а-, b- и у-интерферонов в организме. Основными продуцентами эндогенного интерферона являются иммунокомпетентные клетки — лейкоциты, макрофаги, фибробласты, а также эпителиальные клетки.

В задачу наших исследований входило изучение эффекта известного иммуномодулятора циклоферона при меланоме кожи в послеоперационный период.

Циклоферон принадлежит к классу акриданонов и индуцирует синтез раннего эндогенного ИФН, в основном — ИФН-а в В-лимфоцитах. В то же время циклоферон влияет на функциональную активность естественных киллерных клеток (NK) и Т-лимфоцитов, как Т-хелперов (Т ), так и Т-супрессоров (Т.). Циклоферон практически нетоксичен, не обладает мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действиями.

Материалы и методы

У каждого больного в динамике определяли клинический и биохимический анализы крови, включающие следующие показатели: гемоглобин, цветовой показатель, содержание эритроцитов, лейкоцитов, базофилов, эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, СОЭ, протромбиновый индекс, общий белок, ACT, АЛТ, щелочную фосфатазу, тимоловую пробу. Также у каждого пациента исследовали иммунный статус (CD3, CD4, CD8, CD4/ CD8, CD19+CD20, CD 16, HLADR, CD25, IgG, IgA, IgM, фагоцитарная активность нейтрофилов и фагоцитарный индекс) и расширенный интерфероновый статус до лечения и через 14-21 день после применения циклоферона. При этом у пациентов определяли не только способность к продукции ИФН-а/b , но и чувствительность к препаратам ИФН-а (реаферон, реальдирон, лейкинферон, роферон А, интрон А), ИФН-Р и иммуномодуляторам (циклоферону и ридостину), а также ИФН, ингибирующую или стимулирующую активность сывороток крови больных.

В таблице представлены данные, показывающие изменения в биохимическом, иммунном и ИФН статусах больных меланомой под действием определенной терапии.

Таблица. Показатели эффективности применения циклоферона при меланоме кожи в послеоперационный период

Примечание: * наблюдения проводились в течение 1,5 месяцев у 5 пациентов; ** в таблице указано количество пациентов с клинически позитивными изменениями показателей.

Выявлено, что при базисной терапии без циклоферона пониженные показатели CD4 (Т ) и CD8 (Т) не менялись через 1,5 месяца после операции у всех 5 пациентов. Применение циклоферона в таблетках в течение 23 дней по схеме, описанной выше, у больных с меланомой приводило к повышению показателей Т (у 3 человек из 5) и Т (у 2 пациентов из 5) до нормальных значений через 1,5 месяца после начала лечения. До начала терапии у 1 больного был снижен индекс Т /Т, и после лечения циклофероном этот показатель повысился до нормы.

Показано, что при базисной терапии в течение 1,5 месяца у 5 пациентов не изменялись показатели CD19+CD20 и IgA, a HLADR снижался до нормы лишь у 2 человек. У больных меланомой после применения циклоферона количество В-лимфоцитов снижалось до нормальных значений в 3 случаях из 5, а показатель главного комплекса гистосовместимости и иммуноглобулин А снижались до нормы у 4 пациентов из 5 (см. таблицу).

Обследование больных с меланомой кожи показало нарушения в клиническом и биохимическом анализах крови пациентов: снижение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, моноцитов и повышение палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Обнаружено, что клинический и биохимический анализы крови пациентов, не применявших циклоферон после операции, не улучшались за 1,5 месяца наблюдения. Применение циклоферона приводило к нормализации показателей клинического и биохимического анализов крови у 4 пациентов из 5 через 1,5 месяца после начала лечения.

Обнаружено, что способность к продукции ИФН-у после одного курса циклоферона в таблетках повышалась незначительно.

Показано, что чувствительность к препаратам ИФН-а (реаферон, реальдирон, лейкинферон, роферон А, интрон А) и ИФН-у повышалась в процессе применении циклоферона в таблетках в большинстве случаев и снижалась, в основном, при терапии без циклоферона.

Важно подчеркнуть, что после терапии с применением циклоферона не угнеталась восприимчивость организма пациентов с меланомои кожи к иммуномодуляторам (циклоферону и ридостину). Наблюдения в течение 1,5-2 месяцев за пациентами, не применявшими циклоферон, показали, что чувствительность к иммуномодуляторам либо не изменялась, либо снижалась.

В процессе лечения циклофероном в таблетках ИФН-ингибирующая активность сывороток крови пациентов с меланомои кожи снижалась до нормальных значений у 3 человек из 5, что свидетельствовало о тенденции к устойчивой нормализации иммунологических показателей.

Данные клинических наблюдений, а также показателей иммунного, интерферонового и биохимического статусов указывали на целесообразность применения таблетированной формы циклоферона в послеоперационной терапии при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы. Проведенное лечение обследованных пациентов приводило к нормализации определяемых показателей, что коррелировало с результатами клинического состояния обследованных пациентов.

За последние десятилетия наука серьезно продвинулась вперед в лечении рака. И хотя полная победа над этим заболеванием еще довольно далека, у врачей с каждым годом становится все больше эффективных инструментов для борьбы с опухолями.

Один из них – активизация собственного иммунитета человека против раковых клеток. Именно в иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов.

В чем плюсы и методы механизма, за открытие которого была присвоена Нобелевская премия, беседуем с заведующей дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидатом медицинских наук Еленой Россохой.

Заведующая дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидат медицинских наук Елена Россоха. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

- Елена Ивановна, расскажите, как в норме действует иммунный ответ на возникновение злокачественных клеток?

- Иммунитет – это уникальная способность организма защищать себя от губительного воздействия внешних и внутренних потенциально опасных факторов, каковыми являются, в том числе, и раковые клетки.

Давайте разберемся, что такое рак? В норме все клетки организма проходят строго определенные стадии развития, выполняют заданные функции, размножаются по установленным правилам, а со временем стареют и умирают. Эта запрограммированная обязательная смерть нормальных клеток называется апоптоз. Но иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной - злокачественной.

Опухолевые клетки ежедневно появляются в организме любого человека и отличаются от здоровых наличием аномального белка - ракового антигена. Но в норме иммунитет вовремя распознает угрозу и уничтожает чужеродные элементы с помощью Т-лимфоцитов и других компонентов.

Кстати

Доказано, что если иммунитет подавлен ( ВИЧ , терапия иммуносупрессорами после пересадки органов), то риск развития онкологических заболеваний высок. И наоборот, раковые опухоли могут проходить сами собой без какого-либо специального лечения. Это явление получило название синдрома Перегрина по имени молодого священника, жившего в Италии в конце XIII века. У него была саркома (костная опухоль), требующая ампутации ноги. Хирургия тех времен не могла ему помочь, и юноше оставалось только уповать на Бога. Спустя некоторое время опухоль чудесным образом исчезла, а Святой Перегрин прожил долгую жизнь и умер в возрасте 80 лет без признаков рецидива.

- Почему же в какой-то момент иммунитет ослабляет свою защиту?

-В настоящее время механизмы взаимодействия опухолей и иммунной системы активно изучаются.

В иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

Кстати

За открытие иммунных контрольных точек PD-1 и CTLA-4, американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуко Хондзё в 2018 году была вручена Нобелевская премия. Это открытие позволило совершить прорыв в лечении некоторых ранее смертельных опухолей.

- В чем отличие иммунотерапии от других видов лекарственного противоопухолевого лечения?

- Можно сказать, что открытие принципов иммунотерапии изменило саму парадигму противоопухолевой терапии. Раньше в ее основе лежало воздействие на опухолевую клетку. Сейчас в центре внимания онкологов находится иммунная система человека, возможности ее перепрограммирования и восстановления способности самостоятельно противостоять злокачественным опухолям.

- Какие виды опухолей можно лечить с помощью иммунотерапии, и какова эффективность такого лечения?

- В первую очередь, это распространенные метастатические процессы, 3 и 4 стадии рака, когда удалить злокачественное новообразование с помощью операции невозможно. Что касается видов опухолей, то иммунотерапию можно применить практически ко всем из них. Рак легкого, мочеполовой системы у мужчин и женщин, молочной железы, различные виды лимфом, опухоли головы и шеи, меланома.

Кстати, впервые подобные препараты начали использовать именно при меланоме. Это очень агрессивные опухоли, характеризующиеся быстрым ростом и метастазированием. Еще несколько лет назад такие пациенты, даже получая специальное противоопухолевое лечение, жили максимум шесть месяцев. Сейчас благодаря иммунотерапии, медиана выживаемости для них выросла до нескольких лет.

В лечении злокачественной меланомы достигнут самый высокий прогресс. Пожалуй, самый известный онкобольной, излечившийся благодаря иммунотерапии, бывший презедент США Джимми Картер. В возрасте 90 лет он сообщил об успешно перенесенной операции по удалению опухоли печени. Однако вскоре стало известно, что это - метастаз меланомы, тогда же были выявлены и метастазы в головной мозг. Немедленно начатая иммунотерапия дала результаты - уже через год лечения сообщалось, что у экс- президента не обнаружено никаких следов онкологических образований.

Вообще, в последние годы темпы появления новых лекарств для борьбы с опухолями, ускорились в геометрической прогрессии. Сейчас любая уважающая себя фармацевтическая компания одновременно разрабатывает десятки молекул. Не факт, что из каждой из них на выходе появится новый противоопухолевый препарат, но, тем не менее, благодаря такой высокой заинтересованности производителей, в мире регулярно появляются новые эффективные лекарства.

- Если механизм иммунотерапии так эффективен, прост и органичен замыслу самой природы, почему одним пациентам назначают такие препараты, а другим, с таким же диагнозом, - нет?

- Рак настолько сложное заболевание, что вряд ли когда-нибудь будет придумано универсальное лекарство от этой болезни. Поэтому и иммунотерапия – это не панацея, а всего лишь еще одна очень хорошая лекарственная опция.

Почему мы не назначаем одинаковые препараты пациентам с одинаковыми диагнозами - а что вы считаете одинаковым диагнозом? Это раньше мы лечили рак легкого, рак груди, рак почки и так далее. Сейчас пациента с таким определением статуса болезни ни один врач не сможет лечить эффективно.

Иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной - злокачественной. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

Ученые давно доказали, что не существует абсолютно одинаковых раков. Поэтому мы сейчас лечим не опухоли, а их особенности - наличие определенных биомаркеров. В иммунотерапии это уровень экспрессии рецептора PD-L1 на опухолевых клетках. И чем этот уровень этот выше, тем более результативным будет лечение. Вот почему персонализация - тренд современной онкологии.

Онкологи уже научились применять иммунопрепараты не только в монорежиме, но и эффективно использовать их в сочетании с химиопрепаратами, таргетными и даже другими иммунными препаратами. Причем, комбинация двух или нескольких средств, как правило, имеет синергетический эффект, они многократно усиливают действие друг друга.

Полностью излечить метастатический процесс, к сожалению, нельзя. Наша задача, чтобы пациент жил долго и в хорошем качестве. И сегодня мы научились переводить рак в длительное хроническое течение, назначая последовательную терапию при прогрессировании заболевания.

- Может ли человек сам, не дожидаясь лечения в стационаре, купить иммунологический препарат и начать его использовать самостоятельно? Ведь многие из них выпускаются в форме таблеток – ничего сложного.

- Ни в коем случае! Любой иммунологический препарат должен приниматься под контролем врача, имеющего опыт работы с подобными средствами.

Иммунологические препараты при неграмотном применении могут вызывать тяжелые побочные явления. Например, у пациента появилась высокая температура, кашель одышка. Что это – аутоиммунная или обычная пневмония? Знать это крайне важно, ведь при схожем названии тактика лечения будет принципиально различной.

Токсичная реакция на иммунологический препарат может развиться как через несколько дней, так и через несколько лет после его применения, может пройти почти сразу, а может сохраняться годами. Понимание первопричин каждого из явлений крайне важно для его успешного лечения.

Конечно, такие тяжелые побочные эффекты развиваются редко, поэтому мы успешно лечим наших пациентов в условиях дневного стационара, однако быть готовыми к ним просто необходимо. Тем более не понятно, зачем так рисковать собственным здоровьем, ведь все препараты есть в наличии в диспансере, и пациенты получают их абсолютно бесплатно. А это отнюдь немалые деньги – одно введение такого препарата может стоить 500 тысяч рублей, а общий курс составляет до 18 процедур.

- Почему так дорого?

- Разработка нового иммунологического препарата стоит порядка миллиарда долларов. Это многоуровневый процесс, в ходе которого сначала изучаются общие и специфические свойства препарата, потом его тестируют на животных, затем на добровольцах, следующим этапом изучают степень его токсичности, и так далее.

На входе может стартовать десять потенциальных лекарств, а лет эдак через двадцать к финишу придет лишь один препарат. И только семь лет после разработки формула защищается патентом, по истечении этого срока буквально на следующий день заранее скопированный препарат начинает продаваться гораздо дешевле. Вот производители и успевают отбить затраты и заработать на своем изобретении.

- Можно ли профилактически укрепить иммунитет конкретно против онкологии?

- К сожалению, это невозможно. Иммунитету все равно, против кого бороться, для него и раковая клетка и вирус гриппа – одинаково опасны. Он либо работает, либо нет. Чтобы увереннее противостоять, в том числе развитию злокачественных патологий, нужно укреплять свой иммунный ответ в целом. Рекомендации тут стандартные: здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, правильное питание, постоянный контроль за хроническими болезнями высокого онкориска. Кроме этого существуют и специфические меры профилактики, например, вакцинация против рака шейки матки.

Ну а если есть выраженные проблемы с иммунитетом – частые простуды, головные боли, усталость, упадок сил, сонливость, раздражительность – то лучше обратиться к врачу.

- Ваше мнение: действительно ли иммунотерапия – это прорыв в онкологии, как об этом сейчас говорят?

- Это несомненный прорыв. Появление современных иммунных препаратов коренным образом изменило подход к терапии злокачественных опухолей. У этой категории лекарств есть важная особенность: однажды получив полный ответ на иммунотерапию, мы сохраняем его на годы. У цитостатиков и таргетных препаратов такого нет, там этот эффект длится в среднем от полугода до года. То, что новые препараты дают возможность превратить ра нее считавшееся смертельным заболевание в контролируемую хроническую болезнь или полностью от нее излечиться, вселяет надежду в миллионы больных.

Да, мы пока не можем вылечить всех. Но можем выделить иммунозависимую популяцию и полечить ее. Например, для рака легкого это около 25% всех пациентов. Это уже немало!

Бывает, что опухоли уходят полностью, как в случае со Святым Перегрином, однако следует признать, что это случается крайне редко. Чаще – они значительно уменьшаются в размерах или полностью регрессируют и такое состояние при назначении иммунотерапии может длиться очень долго. Сейчас все эти эффекты изучаются более активно, и я уверена, что ученых ждет еще масса революционных открытий.

Читайте также: