Что такое белок резистентности рака молочной железы

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

В результате того, что раковые клетки становятся устойчивыми к лекарственным препаратам, ежегодно умирает сотни людей. Однако, новое открытие Сьюзан Линдквист способно кардинально изменить ситуацию. Ее исследовательская группа в процессе экспериментов выявили белок, способствующий развитию устойчивости рака молочной железы к гормональной терапии. Это так называемый белок теплового шока, о котором в кругах ученых говорят уже довольно долго. К примеру, известно, что этот белок HSP90 снижает эффективность лекарственных препаратов против грибка и участвует в развитии устойчивости грибков Aspergillus fumigatus и Candida albicans к препаратам.

При этом, если в сочетании с лекарственной противогрибковой терапией использовать препараты, подавляющие работу белка HSP90, то эффект от лечения будет гораздо выше.

Сейчас группа Сьюзан Линдквист говорит о способности белка влиять на процесс лечения раковых опухолей. Специалисты провели несколько исследований на лабораторных животных и культурах клеток. В результате удалось установить, что даже незначительные дозы веществ, тормозящих работу HSP90, позволяют противостоять развитию устойчивости рака к гормональному лечению.

После экспериментов, специалисты предложили сочетание ингибиторы белка и гормональные препараты для наиболее эффективного лечения раковых опухолей.

Сейчас специалисты поводят подготовку к клиническим испытаниям с использованием гормонального препарата фулвестранда и ингибитора белка генетеспиба.

Рак молочной железы наиболее распространенный вид онкологии среди женщин. В исследовательской лаборатории Вашингтонского университета группа ученых разработала вакцину от рака, которая поможет противостоять раку молочной железы. Как отмечают специалисты, вакцина безопасна при метастазировании. Препарат активирует белые кровяные тельца и заставляет их уничтожать раковые клетки, что в конечном итоге приостанавливает развитие ракового процесса.

Работа нового препарата основана на уничтожении белка маммаглобина-а, который ткани груди, пораженные раковыми клетками, вырабатывают в огромных количествах, в то время как в здоровых тканях других частей тела этого белка абсолютно нет.

За счет вакцинации иммунные клетки начинают воздействовать только на те клетки, где концентрация этого белка достигает высоких показателей. В результате препарат действует избирательно и имеет меньшее количество побочных реакций.

Стоит отметить, что вакцина эффективна только в тех случаях, когда при раковом процессе вырабатывается белок маммаглобин-а.

Новый препарат специалисты опробовали на 14 добровольцах (женщинах, у которых был диагностирован рак груди с метастатической формой). При тестировании вакцина могла спровоцировать побочные реакции, в частности, раздражение, сыпь, а также симптомы, напоминающие простуду или грипп. В половине случаев прогрессирование ракового процесса останавливалось в течение 12 месяцев после введения препарата. На данном этапе ученые планируют испытания с участием большего количества людей и на добровольцах с недавно выявленным раком молочной железы.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Белковый резистентный рак молочной железы (BCRP) представляет собой переносчик эффлюктов АТФ-связывающей кассеты (ABC), который обеспечивает множественную лекарственную устойчивость при раковых заболеваниях, а также играет важную роль в абсорбции, распределении и элиминации лекарств. Прогнозирование того, являются ли лекарственные средства или новые молекулярные сущности субстратами BCRP, должны обеспечить экономически эффективное средство, которое может помочь оценить фармакокинетические свойства, эффективность и безопасность этих препаратов или кандидатов на лекарства. В настоящее время были проведены ограниченные исследования для разработки моделей силиконных прогнозов для субстратов BCRP.

В этом исследовании мы разработали модели векторной машины поддержки (СВМ) для прогнозирования субстратов BCRP дикого типа на основе 263 известных субстратов BCRP и не-субстратов, собранных из литературы. Окончательная модель SVM была интегрирована в бесплатный веб-сервер.

Мы показали, что окончательная модель SVM имела общую точность предсказания

73% для независимого внешнего набора данных проверки 40 соединений. Точность предсказания для субстратов BCRP дикого типа составляла

76%, что выше, чем для не-субстратов. Бесплатный веб-сервер (http://bcrp.althotas.com) позволяет пользователям прогнозировать, является ли соединение запроса субстратом BCRP дикого типа и вычисляет его физико-химические свойства, такие как молекулярная масса, значение logP и поляризуемость.

Мы разработали модель прогнозирования СВМ для субстратов BCRP дикого типа на основе относительно большого количества известных субстратов BCRP дикого типа и не-субстратов. Эта модель может оказаться ценной для скрининга субстратов и не-субстратов BCRP, клинически важного транспортера наркотиков ABC efflux.

Белок устойчивости к раку молочной железы человека (BCRP, символ ABCG2) является АТФ-связывающей кассетной (ABC) транспортером лекарственного средства [1,2]. BCRP является одним из АВС-транспортеров, которые придают устойчивость к большому количеству структурно и химически несвязанных химиотерапевтических агентов с помощью АТФ, зависящего от гидролиза оттока этих препаратов [2]. Субстраты BCRP быстро расширяются, чтобы включать не только химиотерапевтические средства, такие как митоксантрон, топотекан и иматиниб, но также и нехимиотерапевтические лекарственные средства, такие как празозин, глибурид, нитрофурантоин и статины, а также нетерапевтические соединения, такие как диетические флавоноиды, порфирины, эстрон-3-сульфат и диетический канцероген 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин [1,2]. BCRP также высоко выражен в органах, важных для абсорбции (тонкой кишки), элиминации (печени и почек) и распространении (кроветворных и плацентарных барьерах) лекарств и ксенобиотиков [3], и недавно был признан FDA в качестве одного из самых важных наркоторговцев, участвующих в клинически значимом расположении лекарств и взаимодействиях с наркотиками [4]. Из-за клинической значимости BCRP в отношении лекарственной устойчивости и склонности к лекарственным средствам, должно быть очень важно разработать экономически эффективные методы оценки транспорта наркотиков или кандидатов на лекарственные средства BCRP, чтобы уровни фармакокинетики, эффективности, безопасности и ткани эти соединения могут быть предсказаны. Одним из таких методов будет разработка силиконовых моделей для прогнозирования субстратов BCRP.

Действительно, в последние годы модели силиконовского предсказания появились в трубопроводе открытия лекарств, которые позволяют осуществлять первоначальный скрининг и подбор перспективных соединений из химических библиотек и крупных баз данных. Кроме того, эти модели могли бы предоставить информацию о механизме взаимодействия белок-лиганд. В кремниевых методах предсказания взаимодействия белок-лиганд, включая транспортные характеристики, можно разделить на подходы на основе лигандов и на основе белков. С помощью методов, основанных на белковой структуре, таких как молекулярная стыковка, структуры и физико-химические характеристики межмолекулярного комплекса, образованного между взаимодействующим белком и лигандом, можно было бы предсказать, если будут доступны структуры с высоким разрешением как белка, так и лиганда. Структуры с высоким разрешением BCRP не были решены. Недавно были разработаны модели гомологии BCRP и ожидают дальнейшей экспериментальной валидации [1,5]. Хотя эти модели гомологии могут использоваться для расчетов стыковки и интерпретации биохимических данных, полученные результаты маловероятны для разработки и скрининга лекарств. Напротив, методы на основе лигандов, основанные на структурном сходстве лигандов с известными субстратами, обычно дают гораздо большую точность предсказания, чем методы на основе структуры белка.

Среди методов на основе лигандов один общий подход заключается в разработке моделей количественной структуры и активности (SAR и QSAR). Цель анализа SAR и QSAR заключается в установлении корреляции между дескрипторами, которые представляют информацию о молекулярных структурах лигандов и биологической активности для ряда биологически и структурно охарактеризованных соединений. Опубликованы различные модели SAR и QSAR для ингибиторов BCRP 8. Несколько исследований SAR и QSAR показывают, что липофильность лигандов является хорошим предиктором ингибирования BCRP 10, но в других исследованиях утверждается, что это свойство малозначительно [12,13]. Кажется, что плоская структура ингибиторов необходима для связывания с активным центром BCRP [9,14,15]. Что касается предсказания субстратов BCRP, только одно исследование SAR аналогов камптотецина показало, что образование водородной связи может быть важным для распознавания субстрата BCRP [16]. Одной из общих черт этих моделей SAR и QSAR является то, что эти модели обычно строятся с использованием конгенериальной серии молекул и, следовательно, могут быть неприменимы для других классов соединений. По этой причине для классификации лигандов BCRP требуются более сложные методы.

Другой подход, основанный на лиганде, заключается в использовании статистических методов обучения для прогнозирования признаков, основанных на свойствах примеров, и могут быть использованы соединения любых химических структур. Из этих методов наиболее часто используется метод векторной машины поддержки (SVM) и оказался ценным в широком спектре приложений. SVM завоевала популярность в области химии и биоинформатики благодаря своей способности классифицировать объекты на два класса на основе их структурных особенностей. В частности, метод СВМ был полезен для классификации молекул в качестве субстратов или не-субстратов ферментов или транспортеров. Например, было предсказано несколько исследований для прогнозирования субстратов и не-субстратов P-гликопротеина (P-gp) с использованием SVM с точностью более 70% точности предсказания 17. Zhong et al. недавно сообщила о процедуре генетического алгоритма-конъюгата с градиентом-носителем (GA-CG-SVM) для прогнозирования субстратов BCRP и не-подложек [21]. Хотя эти исследования очень ценны, научное сообщество не имеет открытого доступа к большинству из них, опубликованным в силиконовых моделях. Существует несколько веб-серверов, основанных на SVM, для прогнозирования субстратов и не-субстратов определенных ферментов и транспортеров. Например, Mishra et al. сообщил веб-сервер для ферментов цитохрома P450 [22], и наши лаборатории опубликовали бесплатный веб-сервер для прогнозирования субстратов и не-субстратов P-gp с использованием метода SVM (http://pgp.althotas.com) [20].

Поэтому в настоящем исследовании мы составили сравнительно большой набор данных субстратов BCRP и не-субстратов, собранных из литературы, и разработали SVM-основу в силиковой модели для прогнозирования субстратов BCRP дикого типа и не-субстратов. Эта модель прогнозирования была интегрирована в бесплатный веб-сервер (http://bcrp.althotas.com), который позволяет пользователям прогнозировать способность BCRP дикого типа транспортировать лиганды запроса и вычислять их физиологические свойства, включая молекулярный вес, logP значение и поляризуемость.

Все известные субстраты BCRP дикого типа и не-субстраты, используемые в этом исследовании, были взяты из опубликованных данных в литературе. Информация для некоторых из этих соединений в наборе данных была получена путем поиска в базе данных о взаимодействии с метаболизмом и транспортным препаратом Университета Вашингтона (http://www.druginteractioninfo.org/). Этот набор данных основан на результатах анализа in vitro-транспорта, таких как анализ поглощения пузырьковых пузырьков, анализ оттока с использованием интактных клеток млекопитающих, экспрессирующих BCRP, и анализ трансвельтерного транспорта с использованием клеток MDCKII / BCRP. Также использовались результаты исследований резистентности к лекарственным средствам in vitro. Однако результаты анализов АТФазы, стимулированных лекарственными средствами, не использовались, поскольку многие субстраты не стимулировали активность АТФазы BCRP. В случае противоречивых доказательств были приняты только результаты, подтвержденные по меньшей мере двумя независимыми исследованиями. Этот набор данных содержит 164 субстрата BCRP и 99 не-субстратов с очень разнообразными химическими структурами. Мы заметили, что 60 из 164 подложек имели несколько отчетов. Однако только около 9 из 99 не-субстратов имели несколько отчетов. Следует отметить, что выбранные на рецептуре мутанты BCRP с аминокислотными заменами в положении 482 демонстрируют измененную субстратную специфичность. Например, доксорубицин, родамин 123 и LysoTracker Green являются субстратами мутантного R482G или R482T, но не могут быть эффективно транспортированы BCRP дикого типа 24. Поэтому такие соединения классифицировали как не-субстраты BCRP дикого типа, которые были предметом этого исследования. Из 263 соединений (164 субстрата и 99 не-субстратов) 223 соединения (139 субстратов и 84 не подложки) случайным образом использовались в обучающих и тестовых подмножествах в различных соотношениях тренировки / испытания и 40 соединений (25 субстратов и 15 не- -субстраты) были определены как независимое подмножество внешней проверки. Все соединения перечислены в дополнительном файле 1: Таблица S1. Химические структуры всех этих молекул показаны в двух файлах sdf, представленных в виде дополнительных файлов 2 и 3, которые можно просмотреть с помощью бесплатного программного обеспечения MarvinView (http://www.chemaxon.com/products/marvin/marvinview/).

Метод SVM, который мы использовали в этом исследовании, по существу тот же, что и ранее описанный [20]. Вкратце, стандартную процедуру классификации SVM можно разделить на четыре этапа. На первом этапе все соединения в наборе данных были определены как субстраты и не подложки BCRP дикого типа. Затем молекулы характеризовались с использованием молекулярных дескрипторов. Затем набор данных был разделен на обучающие и тестовые подмножества, а также было создано независимое подмножество внешней проверки. На втором этапе соединения в обучающем наборе были представлены как точки в высокоразмерном пространстве в соответствии с их молекулярными дескрипторами. В этом высокоразмерном пространстве определялась гиперплоскость для разделения объектов на субстратные и не-субстратные группы. Поскольку различные гиперплоскости позволяют разделять объекты, необходимо построить гиперплоскость, которая максимизирует запас. На третьем этапе модели, построенные с использованием набора данных обучения, были использованы для расчета точности прогнозирования для набора тестов для оценки моделей. Наконец, модели были проверены с использованием независимого внешнего набора данных.

Химические структуры всех субстратов BCRP дикого типа или не-субстратов, используемых в этом исследовании, были загружены из базы данных PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov). Некоторые соединения были извлечены из оригинальных публикаций и перерисованы с помощью MarvinView (ChemAxon, Будапешт, Венгрия). Все молекулы подвергались оптимизации геометрии с использованием программного обеспечения Molconvert (ChemAxon, Будапешт, Венгрия), которое применяет поле силы механической механики Dreiding и расчета парциальных зарядов Gasteiger [26]. Программное обеспечение DragonX (http://www.talete.mi.it) использовалось для вычисления в общей сложности 3250 молекулярных дескрипторов для каждой молекулы. Были исключены дескрипторы с более чем 80% нулевыми значениями и слишком малыми значениями стандартного отклонения (менее 3%). Затем для вычисления SVM использовалось программное обеспечение Libsvm (http://www.csie.ntu.edu.tw/

cjlin/libsvm/). В этом исследовании были протестированы линейные, полиномиальные и радиальные базисные функции (RBF). RBF рассчитывается с использованием уравнения K (xi, xj) = exp (-γ || xi-xj || 2), где γ — параметр ядра, xi и xj — пары меток экземпляров, а K — функция ядра. На мощность прогнозирования SVM в значительной степени влияет выбор ядра, параметр ядра γ и параметр мягкого поля C.

Ген, который, возможно, относится к целому новому семейству онкогенов, как полагают исследователи из национальной лаборатории Лоренса Беркли при министерстве энергетики США, имеет отношение к резистентности при лечении рака молочной железы хорошо известными и широко используемыми методами.

Бисселл является соавтором статьи вместе с Саори Фурута, также из отделения исследований жизнеобеспечения в лаборатории Беркли, описывающей данное исследование в издании „Journal of Clinical Investigation (JCI )“.

Терапевтическое воздействие на онкогены может оказаться эффективным способом борьбы с некоторыми видами рака, о чем свидетельствует успешное применение EGFR-TKI для борьбы с раком легких. В то же время, EGFR-TKI не эффективны при лечении рака молочной железы. EGFR-TKI действуют, блокируя добавление EGFR молекулы фосфата к нисходящим сигнальным белкам, этот процес называется фосфорилированием, что является необходимым этапом развития многих видов рака.

„ Мы предположили, что резистентность к EGFR-TKI возникает, по крайней мере, в части случаев, из-за молекулярных изменений, которые активированы процессом фосфорилирования нисходящей сигнализации EGFR“, — говорит Фурута.

Используя уникальную трехмерную клеточную культуру, основанную на фенотипической реверсии, которая первоначально была разработана Бисселл и ее исследовательской группой, соавторы статьи в JCI провели обследование на гены, участвующие в формировании резистентности к EGFR-TKI как в нормальных, так и раковых группах клеток, взятых из грудной железы человека. Они обнаружили, что, хотя нормальные ткани молочной железы человека не синтезируют FAM38A, этот белок присутствует в больших количествах в раковых тканях. Это было верно для каждой группы клеток рака молочной железы, которые они исследовали, и было особенно заметным в тех группах клеток, которые оказались наиболее резистентными к лечению с помощью EGFR-TKI. Дальнейшие исследования показали, что FAM83A вступает во взаимодействие и вызывает фосфорилирование особо важных сигнальных белков, находящихся после EGFR, как и предполагали исследователи. Эта нисходящее фосфорилирование и будет оказывать действие по ослаблению или сведению на нет какого бы то ни было терапевтического эффекта от лечения с помощью EGFR-TKI, который был достигнут перед этим этапом.

Анонсы рубрики

Основной диагностический инструмент для оценки риска рака легких — компьютерная томография или просто КТ.

Многие наверняка слышали, что такое иммунотерапия. Если вкратце — это метод лечения рака, при котором с помощью специальных препаратов укрепляют и активируют иммунитет, чтобы задействовать его для уничтожения раковых клеток.

Британские ученые из университета Восточной Англии, а также больницы университета Норфолка и Норвича сообщили о разработке анализа мочи на рак простаты.

Рак предстательной железы развивается, когда клетки в предстательной железе растут быстрее, чем обычно, образуя злокачественную опухоль. Большинство видов опухолей простаты растут медленнее, чем другие виды.

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова — единственное в России медицинское учреждение, использующее сочетание тандемной трансплантации костного мозга и иммунотерапии для лечения детей с нейробластомой группы высокого риска.

Ученые из Университета ИТМО вместе с зарубежными коллегами предложили наномашины на основе ДНК, которые можно применять для генной терапии рака.

В любом сражении важно предугадать ход противника, его тактические уловки и возможные маневры. Это как в любом противостоянии. В том числе, касающемся серьезных заболеваний, таких, как рак.

Ученые из Северо-западного университета открыли две успешные терапии, которые замедляют прогрессию детской лейкемии, правда, пока у мышей.

Новое исследование подтверждает существующее доказательство того, что выжившие после диагноза детской лимфомы Ходжкина сталкиваются с повышенным риском развития разных типов твердых опухолей многие годы спустя.

Многие пациенты с диагнозом рака прибегают к хирургии как наиболее очевидному методу лечения: почти в 95% случаев раннего выявления опухоли молочной железы, к примеру, назначают именно хирургию.

Вообще-то оксидативный стресс способствует развитию опухоли, однако новый метод лечения доводит его до уровня, на котором вчерашний союзник превращается в палача.

Искусственный интеллект превосходит опытных дерматологов, когда дело доходит до диагностики рака кожи.

Ведущие диетологи советуют включить в ежедневный рацион овсяную кашу. Они уверены в том, что овсянка способна принести гораздо больше пользы, нежели другие виды пищевых продуктов.

Когда в следующий свой визит в супермаркет вы пойдете по овощным и фруктовым рядам, не проходите мимо красного лука.

Впервые ученые из университета штата Вашингтон продемонстрировали способ доставки лекарств к опухоли с помощью клеток крови.

Большинство опухолей молочной железы содержат на поверхности клеток рецепторы эстрогена — такой рак называют ЭР-положительным.

Исследования показывают, что приблизительно 70% всех случаев рака груди являются ЭР-положительными.

Химические сигналы, которые передает гормон эстроген, способствуют росту опухоли. Чтобы остановить ЭР-положительный рак, врачи назначают специальные препараты — антиэстрогены.

Такие препараты, как тамоксифен и фулвестрант, предотвращают распространение опухоли путем подавления рецепторов эстрогена или выработки гормона в организме. Это называется эндокринной терапией.

Но примерно в трети случаев рак становится устойчив к лечению — развивается резистентность, которая плохо влияет на шансы больных.

Почему так происходит?

Механизмы, лежащие в основе устойчивости опухолей к терапии, не совсем понятны, и в настоящее время представляют серьезную научную проблему.

Новое открытие в генетике рака

За последние месяцы специалисты из Института рака Дана-Фарбер в Бостоне (США) добились значительного прогресса в понимании резистентности рака к эндокринной терапии.

Доктор Майлс Браун (Dr Myles Brown), директор Центра функциональной эпигенетики рака при Институте, рассказал о специфических мутациях, которые делают раковые клетки более устойчивыми и способствуют метастазированию. Открытие американских исследователей может привести к появлению более эффективных препаратов для больных, которым уже не помогают традиционные методы лечения.

Результаты исследования публикуются в журнале Cancer Cell.

Неоморфные мутации мешают лечению рака

Ранее доктор Ринат Джезельсон (Rinath Jeselsohn) — также участвовавший в последнем проекте — сумел выяснить, что мутации гена рецептора эстрогена в значительной степени отвечают за устойчивость опухолевых клеток к лечению.

После этого открытия доктор Джезельсон и ее коллеги проанализировали новые мутации с использованием лабораторных моделей ЭР-положительного рака молочной железы, отметив, что они поддерживают устойчивость опухолей к тамоксифену и фулвестранту.

Теперь же были обнаружены дополнительные механизмы, которые помогут врачам более эффективно бороться с раком. Мало того, что мутантные гены адаптируют клетки к низким концентрациям эстрогенов, они еще и стимулируют появление метастазов.

Подобные мутации, позволяющие генам приобретать удивительные новые функции, называются неоморфными мутациями.

Комбинированная терапия резистентного рака груди

Отметив влияние мутаций на живучесть рака, ученые обратились к современным инструментам редактирования генома — CRISPR-Cas9. Генетический анализ показал, что CDK7 (ген циклин-зависимой киназы 7 типа) может служить более надежной мишенью для лечения рака.

Более того, подходящее лекарство уже существует: несколько лет назад некий ученый Натаниэль Грей (Nathanael Grey) предлагал экспериментальный ингибитор CDK7 — THZ1.

Комбинация фулвестранта и THZ1 оказалась эффективной как в клеточных культурах ЭР-положительного рака молочной железы, так и на животных моделях. Два препарата существенно замедляли рост опухоли, а устойчивость практически не наблюдалась.

Доктор Браун и его коллеги полагают, что такая комбинированная терапия рака груди полностью решит вопрос устойчивости. Первые клинические испытания могут начаться уже в следующем году.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Новое исследование, результаты которого опубликованы в PLoS Biology, нашло связь между белком, необходимым для производства грудного молока и метастазированием рака молочной железы.

Рак молочной железы является одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин. Постоянно ведутся исследования, но ученые пока еще только начинают отвечать на вопросы о том, как возникает и распространяется в организме эта опухоль. Любые потенциальные цели для лекарственных препаратов тщательно анализируются, в надежде на то, что удастся создать лекарства, которые помогут лечить рак молочной железы более эффективно.

Недавнее исследование, проведенное в Институте медицинских исследований Гарвана в Австралии (Garvan Institute of Medical Research in New South Wales, Australia), подробно рассматривает механизмы действия белка под названием ELF5.

Функции ELF5

ELF5 является фактором транскрипции – белком, который контролирует процесс считывания информации с ДНК. Он активирует некоторые гены, связанные с функциями эпителия – ткани, которая, в частности, образует железы и выстилает протоки молочных желез. У млекопитающих ELF5 отчасти отвечает за включение производства грудного молока.

Во время беременности гормональные изменения в теле женщины оказывают влияние на молочные железы, в результате чего они начинают вырабатывать молоко. Механизмы, которые задействованы в этих изменениях, сложны и относительно неизвестны. Но, похоже, ELF5 играет в них важную роль.

Под действием ELF5 происходит активация некоторых клеток, секретирующих грудное молоко, в ответ на гормональные изменения в организме.

Исследования показали, что, если убрать из организма мышей ELF5, у них перестает расти эпителий, секретирующий молоко, во время беременности. Напротив, если в организме мышей-девственниц присутствует повышенное количество ELF5, они начинают вырабатывать молоко.

ELF5 и его роль при раке молочной железы

Данное исследование ELF5 стало не первым. Ранее уже был описан другой путь, который реализуется при участии ELF5 при раке молочной железы. Ученые обнаружили, что ELF5 способствует переходу рака молочной железы в более агрессивную форму. Этот более устойчивый тип рака не чувствителен к женским половым гормонам-эстрогенам, не поддается лечению тамоксифеном и другими антиэстрогенными препаратами.

Таким образом, белок ELF5 ответственен за возникновение более устойчивого к лечению рака молочной железы и помогает ему распространяться в легкие. Повышенные уровни ELF5 были обнаружены в опухолях молочной железы, при которых болезнь быстро прогрессирует.

Чем больше мишеней для противоопухолевых препаратов обнаружат ученые, тем лучше. Белок ELF5, видимо, является одной из таких мишеней. Возможно, со временем эти новые знания помогут спасать пациенток, страдающих раком молочной железы или, по крайней мере, продлевать их жизнь.

Неожиданное открытие у женщин с метастатическим раком молочной железы эстрогена (ER) -положительным (ER +) (MBC) является появление приобретенных мутаций в HER2.

Эти мутации объясняют некоторую резистентность к гормональной терапии, которая наблюдается у этих пациентов, и новый вывод может предложить новый подход к клиническому управлению, говорят исследователи.

Уттара Наяр, доктор медицинских наук, научный сотрудник по медицине в Институте рака Дана-Фарбера, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, поделилась некоторыми данными перед ее выступлением на собрании.

Эти гормонотерапевтические терапии включают ингибиторы ароматазы, тамоксифен и селективные ER-деградирующие средства.

По ее словам, резистентность к такой ER-направленной терапии объясняется примерно у 25% пациентов, но для большинства пациентов (

75%) резистентность необъяснима.

Наяр и ее коллеги использовали секвенирование цельного генома для изучения образцов метастатической опухолевой биопсии у 168 пациентов с ER + MBC. Они обнаружили мутации в гене HER2 у 12 пациентов, и у 8 из этих пациентов были активированы мутации.

У пяти из этих пациентов с активирующими мутациями у исследователей была ткань, доступная из первичных опухолей первичной терапии, и это не выявило признаков ранее существовавших мутаций у четырех из пяти пациентов. Этот вывод показывает, что эти четыре мутации были получены при избирательном давлении ER-направленной терапии

Исследователи идентифицировали мутации HER2 (S653C, L755S, V777L и L869R) и показали, что клетки, укрывающие их, жизнеспособны в среде, содержащей фулвестрант или нератиниб (необратимый рецептор эпидермального фактора роста / рецептор эпидермального фактора роста человека / человека / эпидермальный фактор роста человека рецептор 4-киназы).

Однако эта жизнеспособность уменьшилась в среде, содержащей как фулвестрант, так и нератиниб, что предполагает, что комбинация этих двух препаратов может быть способом нацеливания на приобретенную резистентность.

Наяр сообщила, что пациент, который приобрел мутацию HER2 V777L, был первоначально диагностирован с ER + HER-раком молочной железы. После 4 лет терапии тамоксифеном у нее развилась метастатическая болезнь, которая прогрессировала, когда она получала летрозол и палбоциклиб. Затем она была введена в клиническое исследование, в котором оценивалась комбинация фулвестранта и нератиниба.

Исследователи признают, что небольшое число пациентов, идентифицированных с мутациями HER2 (12 из 168 тестируемых), было ограничением исследования, но они подчеркнули, что это образцы реального мира - пациенты первоначально имели разные стадии рака, получали разные методы лечения и имели различные опухолевые особенности.

Элейн Мардис, кандидат наук, председатель программы ежегодного собрания AACR 2018 года и со-исполнительный директор Института геномной медицины Национальной общенациональной детской больницы в Колумбусе, штат Огайо, выступала в качестве со-модератора пресс-конференции.