Авастин при раке поджелудочной железы

Состав

В 1 флаконе (объемом 4 мл) находится концентрат, рассчитанный на приготовление инфузионного раствора, который содержит 100 мг бевацизумаба (в 1 мл — 25 мг активного вещества) и неактивные вспомогательные вещества: дигидрат α,α-трегалозы, моногидрат фосфорнокислого натрия, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20 и дистиллированная вода.

Форма выпуска

Концентрат, предназначенный для приготовления инфузионного раствора, выпускается во флакончиках на 4 и 16 мл, которые упакованы в картонные пачки. Концентрат представляет собой прозрачную бесцветную или опалесцирующую жидкость бежевого цвета.

Фармакологическое действие

Оказывает противоопухолевый эффект.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Бевацизумаб является рекомбинантным, полученным с помощью генной инженерии, гиперхимерным, то есть приближенным к человеческому, моноклональным антителом, способным селективно связываться с биоактивным фактором VEGF и тем самым нейтрализовать его. Ингибируя данный фактор роста эндотелия стенок сосудов с рецепторами Flt-1 и KDR, вызывает снижение васкуляризации (образование новых сосудов) и угнетение роста новообразований. Авастин эффективно подавляет метастатическое прогрессирование и снижает микрососудистую проницаемость при опухолях различного типа, начиная с рака ободочной кишки, молочной, поджелудочной, а также предстательной железы.

Фармакокинетика имеет линейный характер и отличается низким клиренсом и объемом распределения на фоне длительного периода полувыведения препарата. Это позволяет достигать необходимого уровня терапевтической концентрации в плазме крови при однократном введении с интервалом 14-21 сут.

Клиренс не имеет зависимости от возраста, однако, он на 30% выше при низком уровне альбумина, на 7% выше при значительной массе опухоли в сравнении с больными со средними показателями альбумина и массы новообразования.

Распределение составляет 2,7 л (женщины) и 3,3 л (мужчины), что равносильно стандартному объему распределения иммуноглобулина G и прочих моноклональных антител. Коррекция дозы, с учетом массы больного, в дальнейшем у мужчин дает на 17-20% больший объём распределения, чем у женщин.

Метаболизм и выведение: процесс аналогичен природному IgG — не связываясь с фактором роста сосудистого эндотелия, проходит протеолитический катаболизм во всех клетках организма, в том числе в эндотелиальных клетках. Период полувыведения у женщин длится приблизительно 18 суток, у мужчин — 20.

Показания к применению

Авастин применяют при различных видах рака в качестве І линии лечения:

  • местный рецидивирующий либо метастатический(вызванный метастазом из другого органа) рак молочной железы – Авастин применяется в комбинации с курсами химиотерапиина основе таксанов;
  • неоперабельный, рецидивирующийили метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого – с химиотерапиейна основе платины;
  • рак поджелудочной и предстательной железы;
  • распространенный эпителиальный и рецидивирующий рак яичника III В, III С, IV стадии;
  • рак фаллопиевых труб, в том числе первично рецидивирующий;
  • рак брюшины в комбинации с Паклитакселом;
  • метастатический почечно-клеточный (ПКР) — в комбинации с α -2a интерфероном;
  • глиобластома: в качестве монотерапии или с иринотеканом у больных (при рецидивирующей глиобластоме);
  • метастатический колоректальный рак: препарат применяется в комбинации с курсами химиотерапии на основе фторпиримидинов.

Противопоказания

  • почечнаяили печеночная недостаточности;
  • беременность и кормление грудью;
  • гиперчувствительность к компонентам препарата;
  • детям до 18 лет.

С осторожностью применяют при:

  • артериальной гипертензии или тромбоэмболиив анамнезе;
  • возрастная категория от 65 лет;
  • при кровотечениях, заживлении ран, харканьи кровью, геморрагическом диатезе врожденного происхождения и приобретенной коагулопатии, в комплексе с высокими дозами антикоагулянтов, при сердечно-сосудистых заболеваниях или сердечной недостаточности застойного типа в анамнезе, агранулоцитозе, протеинурии и имеющемся в анамнезе синдроме поздней обратимой энцефалопатии.

Побочные действия

  • перфорация желудочно-кишечного тракта (требует отмены препарата);
  • кровоизлияния, различные кровотечения, кровохарканье;
  • синкопа;
  • тошнота, диарея или запор;
  • гипертония;
  • дегидратация;
  • сонливость;
  • конгестивная сердечная недостаточность;
  • сепсис;
  • фебрильная нейтропения;
  • головные боли;
  • ишемическая атака;
  • астения и слабость;
  • гипоксия;
  • стоматит;
  • лейкопения;
  • артериальная тромбоэмболия;
  • боли в эпигастрии;
  • протеинурия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, миалгия;
  • абсцесс;
  • воспаление слизистых;
  • сухость кожи;
  • анорексия;
  • дизартрия;
  • периферическая сенсорная невропатия;
  • рвотаи извращение вкуса;
  • остеонекрозчелюстных костей;
  • тромбозглубоких вен;
  • кишечная непроходимость;
  • инсульт;
  • слезотечение;
  • одышка;
  • эксфолиативный дерматит;
  • суправентрикулярная тахикардия;
  • ринит;
  • реакции гиперчувствительности;
  • нарушение зрения;
  • угасание функции яичников;
  • изменение пигментации;
  • гипертензивная энцефалопатия;
  • синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии;
  • артралгия;
  • образование фистул;
  • перфорация носовой перегородки;
  • повышение температуры.

Инструкция по применению Авастина (Способ и дозировка)

Чтобы приготовить раствор для инфузий, следует концентрат развести до необходимого объема 0,9-процентным раствором натрия хлорида, чтобы концентрация бевацизумаба была 1.4-16.5 мг/мл, причем важно соблюдать правила асептики и предварительно осмотреть на наличие включений и изменений цвета. Инструкция по применению Авастина указывает, что в/в вводить инфузионный раствор струйно запрещено: можно только внутривенно капельно.

Начальную дозу вводят в течение 1,5 ч после химиотерапии, затем, можно вводить следующие дозы как до, так и после химиотерапии. При условии хорошей переносимости вторую инфузию проводят в течение 1 ч, если она также была перенесена хорошо, то все остальные можно проводить в последующие 0,5 ч.

Стандартная дозировка в зависимости от типа рака:

  • Метастатический колоректальный — терапия первой линии предполагает дозу 5 мг на кг веса человека единоразово каждые 2 нед., либо 7,5 мг на кг веса один раз в 3 нед. Как терапия ІІ линии: доза 10 мг на кг единоразово каждые 2 нед., либо 15 мг/кг в виде инфузии с интервалом 3 недели.
  • При местно-рецидивирующемлибо метастатическом раке молочной железы назначают дозу 10 мг/кг каждые 2 нед. либо 15 мг/кг один раз в 3 нед.
  • При распространенном неоперабельном, метастатическомили рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого — с химиотерапией на основе препаратов платины (максимум 6 циклов химиотерапии) и затем в виде монотерапии. С химиотерапией на основе Цисплатинаустанавливают дозу 7,5 мг/кг один раз в 3 нед. либо с химиотерапией на основе карбоплатина— 15 мг/кг один раз в 3 нед.
  • При распространенном и метастатическом почечноклеточном ракерекомендована доза 10 мг/кг один раз в 2 нед.
  • Глиобластома, рак яичника, первичный брюшины, фаллопиевой трубы — 10 мг/кг один раз в 2 нед. либо 15 мг/кг с интервалом в 3 недели.

Внимание! Терапию следует проводить длительно. Если наблюдаются признаки прогрессирования заболевания, то терапию Авастином следует немедленно прекратить.

Передозировка

Сопровождается усилением побочных эффектов и головными болями тяжелой степени. Они наблюдались у некоторых пациентов при единоразовой дозе 20 мг/кг. Назначают симптоматическое лечение, т. к. специфического антидота нет.

Взаимодействие

Авастин является фармацевтически несовместимым с растворами Декстрозы. Кроме того, может повышать риски в комплексе с:

  • Сунитиниба малатом – развитие микроангиопатической гемолитической анемии.
  • Препаратами платиныи таксаны— развитие инфекционных осложнений, тяжелой нейтропении и увеличение летальности.
  • Панитумумабом, Цетуксимабом— повышается токсичность препаратов и летальность.

Условия продажи

Отпускается в аптеках только по рецепту.

Условия хранения

В недоступном для малолетних детей, темном месте. Температура 2-8° Цельсия. Не замораживать.

Из-за отсутствия консервантов, срок хранения приготовленного раствора составляет не более 24 часов при условии, что температура окружающей среды 2-8°С и разведение происходило в контролируемых и асептических условиях, в противном случае последствия применения препарата становятся ответственностью пользователя.

Срок годности

При условии целостности упаковки — 2 года.

Особые указания

Авастин в офтальмологии не предназначен для интравитреального введения (инъекция в полость глаза), так как может вызывать такие нежелательные явления как: инфекционный эндофтальмит и прочие воспалительные заболевания, приводить к потере зрения в различной степени, в том числе — вызывать стойкую слепоту.

При беременности и лактации

Препарат нарушает ангиогенез плода. Мужчины и женщины детородного возраста, а также кормящие матери при лечении Авастином и в течение полугода после окончания курса должны использовать методы контрацепции.

Аналоги

  • Алимта
  • Мабтера
  • Вектибикс

Отзывы об Авастине

Отзывы пациентов бывают разными, но многие отмечают прогресс и уменьшение размера опухоли, однако о полном выздоровлении, к сожалению, речь не идет. Чаще всего пациенты жалуются на побочные эффекты – головные боли, скачки артериального давления, в офтальмологии зарегистрированы случаи ухудшения зрения, вплоть до полной её потери.

Цена Авастина, где купить

Купить препарат можно по цене приблизительно 20 тыс. рублей за флакон 4 мл или 74700 рублей за флакон 16 мл. Цена Авастина в Москве может быть на порядок ниже 18 и 45 тыс. за 4 и 16 мл соответственно. Можно встретить в интернете объявления вроде «продам-куплю Авастин по выгодной цене«, но препарат не отпускается безрецептурно, и лучше не пользоваться частными услугами или хотя бы проверять лицензии и сертификаты.













Авастин (бевацизумаб) в лечении опухолей желудка и поджелудочной железы

Рассмотрены результаты клинических исследований II и III фаз по применению таргетной терапии бевацизумабом (Авастин) при опухолях желудка и поджелудочной железы. При метастатическом раке желудка показано, что комбинация химиотерапии с Авастином значительно улучшает контроль роста опухоли и повышает время до прогрессирования, не увеличивая общую выживаемость. Однако у пациентов с определенными морфологическими типами опухоли отмечены явные преимущества при добавлении к химиотерапии Авастина. При раке поджелудочной железы обнадеживающие результаты испытаний II фазы не были подтверждены в рандомизированном исследовании, однако в рамках последнего были выделены маркеры, уровень которых в сыворотке позволяет прогнозировать эффективность химиотерапии в сочетании с Авастином.

Высокая эффективность бевацизумаба (Авастин) в лечении метастатического колоректального рака была показана во многих клинических исследованиях. Применение Авастина позволило увеличить как время до прогрессирования заболевания, так и общую выживаемость. Важно отметить, что добавление Авастина к химиотерапии (ХТ) не сопровождалось потенцированием ее токсичности. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты Авастина (артериальная гипертензия, протеинурия) достаточно хорошо контролируются, что позволяет проводить лечение в течение длительного времени. Подробный обзор проведенных исследований активности Авастина при метастатическом колоректальном раке представлен в работе А.А. Трякина [1].

Подавление неоангиогенеза с помощью Авастина в сочетании со стандартной ХТ оказалось эффективным и при немелкоклеточном раке легкого, раке почки, глиобластоме, раке молочной железы, раке яичников.

Актуальной проблемой, связанной с применением Авастина, является поиск факторов, позволяющих прогнозировать эффективность его применения. В круг поиска вовлечены полиморфизм генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов, характер их экспрессии, концентрации
изоформ VEGF в сыворотке крови. Полученные на сегодняшний день данные позволяют надеяться, что прогностические факторы, позволяющие с достаточной долей вероятности предсказывать эффективность лечения при использовании Авастина, в перспективе будут найдены [2]. В то же время
складывается впечатление, будто при каждом типе опухоли маркеры эффективности будут различаться.

Рассмотрим результаты изучения бевацизумаба (Авастинf) при злокачественных опухолях желудка и поджелудочной железы.

Рак желудка

B.F. El-Rayes и соавт. [3] оценивали эффективность Авастина в дозе 7,5 мг/кг на фоне ХТ доцетакселом 70 мг/м2 и оксалиплатином 75 мг/м2 в режиме 3-недельных циклов для 38 больных распространенным раком желудка. При оценке результатов лечения контроль опухоли (полная ремиссия + частичная ремиссии + длительная стабилизация) был отмечен среди 78 % больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 6,6 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 11,1 месяца. Побочные лекарственные эффекты 3–4-й степени были представлены нейтропенией (34 %) и перфорацией кишечника у 3 больных. Летальных исходов в связи с побочными явлениями отмечено не было. Исследование было несколько необычным, поскольку в схему ХТ не входили фторпиримидины.

В исследовании M.A. Shah и соавт. [4] при назначении больным распространенным раком желудка Авастина 10 мг/кг в комбинации с ХТ, включившей доцетаксел, фторурацил, кальция фолинат и цисплатин, эффект лечения отмечен в 67 % (26 из 39) случаев. Медиана ВБП составила 12,0, ОВ – 16,8 месяца. Двухлетняя выживаемость оказалась достаточно высокой – 37 %. Побочные эффекты лечения были оценены как переносимые и наблюдались со следующей частотой: нейтропения – 50 %, тромбозы – 39 %. Перфораций кишечника отмечено не было. Полученные результаты исследований II фазы подтвердили значительный потенциал Авастина при лечении метастатического рака желудка. Наихудшие результаты были отмечены среди пациентов с диффузным типом опухоли. Высокий уровень
тромбозов делает актуальным вопрос об оптимизации дозы Авастина для больных раком желудка.

В Великобритании в настоящее время проводится исследование по периоперационному применению
схемы ECF (эпирубицин + цисплатин + фторурацил) в сочетании с Авастином в дозе 7,5 мг/кг или без
него, предусматривающему 3 курса предоперационной ХТ, 3 курса послеоперационной ХТ и далее 6 курсов поддерживающего лечения Авастином в группе, получавшей его в комбинации с ХТ [5].

В 2010 г. опубликованы данные о безопасности указанной схемы лечения. Было показано, что частота тромбозов и геморрагических осложнений в группах сравнения не различалась. Только у одного пациента из 42 отмечено повышение артериального давления. Таким образом, режим ECF + Авастин 7,5 мг/кг оказался достаточно безопасным при неоадъювантном использовании.

Для достоверной оценки эффективности добавления Авастина к стандартной ХТ распространенного рака желудка было проведено рандомизированное исследование (AVAGAST), включившее 774 больных, получавших цисплатин 80 мг/м2 + капецитабин/фторурацил в комбинации с Авастином 7,5 мг/кг или без него каждые 3 недели [6].

Как оказалось, добавление Авастина к ХТ обеспечило достоверное увеличение медианы ВБП (6,7 месяца против 5,3; р = 0,0037) и частоты объективного ответа (46,0 против 37,4 %; р = 0,0315).
В то же время увеличение медианы ОВ в группе Авастина (12,1 месяца против 10,1) было недостоверным (р = 0,1). Спектр побочных эффектов в группах не различался, что говорит о том,
что с точки зрения безопасности доза Авастина 7,5 мг/кг может рассматриваться как оптимальная.

Таким образом, в целом, несмотря на то что увеличение медианы ОВ в рассмотренном исследовании не было достоверным, тем не менее результаты его можно считать обнадеживающими с учетом значимого повышения ВБП и частоты объективного ответа.

Большой научно-практический интерес представляют результаты исследования M.A. Shah и соавт. (2012) [7], в котором у больных распространенным раком желудка эффективность ХТ (капецитабин + цисплатин) в сочетании с Авастином анализировалась с точки зрения типа опухоли (проксимальный недиффузный; дистальный недиффузный и диффузный типы) и в зависимости от этнической принадлежности пациентов. В целом лучшие результаты лечения отмечены среди жителей Азии и больных с дистальным недиффузным типом опухоли. С другой стороны, наиболее заметное улучшение результатов лечения на фоне применения Авастина имело место среди европейцев с диффузным
и дистальным недиффузным типами опухолей.

Полученные результаты делают достаточно актуальным и перспективным продолжение изучения эффективности Авастина для больных метастатическим раком опухоли в зависимости от морфологических особенностей опухоли, этнической принадлежности пациентов и других прогностических факторов. При оценке эффективности Авастина необходимо также учитывать
тот факт, что применение таксанов все более активно входит в стандарты первой линии ХТ распространенного рака желудка.

Рак поджелудочной железы (РПЖ)

При распространенном РПЖ эффективность бевацизумаба (Авастина) изучалась в исследованиях II и III фаз. В одной из ранних публикаций были представлены результаты исследования II фазы, в котором комбинация гемцитабина в стандартном режиме и Авастина 10 мг/кг каждые 2 недели назначалась 55 пациентам с РПЖ (83 % – с метастазами в печени) [8]. Эффективность режима составила 21 %, дополнительно у 46 % больных была отмечена стабилизация болезни. Медиана ВБП составила 5,4 месяца, ОВ – 8,8. У 19 % больных было отмечено повышение артериального давления, у 13 % наблюдались тромбозы и у 8 % – перфорации.

Поскольку препараты платины также обладают некоторой эффективностью при РПЖ, были проведены две работы с применением цисплатина и оксалиплатина.

В исследовании A.H. Ko и соавт. 52 больных метастатическим РПЖ получали гемцитабин 1000 мг/м2 (в виде инфузии 10 мг/м2/мин) еженедельно, цисплатин 20 мг/м2 и Авастин 10 мг/м2 каждые 2 недели [9]. Для 19,2 % пациентов зарегистрирован объективный ответ, для 57,7 % – стабилизация болезни. Медиана ВБП составила 6,6 месяца, медиана ОВ – 8,2. Побочные явления, возможно связанные с применением Авастина, были представлены тромбоэмболией у 15,1 % пациентов, повышением артериального давления – у 13,2 %, перфорацией – у 5,7 %.

Режим GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) активно применяется при опухолях желудочно-кишечного тракта. Его комбинация с Авастином 10 мг/кг каждые 2 недели была оценена у 50 больных метастатическим и местнораспространенным РПЖ [10]. При оценке эффективности были получены
достаточно обнадеживающие данные. Медиана ВБП составила 4,9 месяца, а медиана ОВ достигла 11,9 месяца. Однолетняя выживаемость составила 42 %. Объективный ответ был получен для 36 % больных, стабилизация – дополнительно для 34 % пациентов.

Комбинация гемцитабина и капецитабина также используется при ХТ РПЖ. Эффективность этого режима в сочетании с Авастином была оценена R.V. Iyer и соавт. у 50 больных распространенным РПЖ [11]. Применялись Авастин по 15 мг/кг каждые 3 недели и стандартный режим CAPEGEM (капецитабин + гемцитабин). Объективный эффект был отмечен у 22 % больных, стабилизация – у 60 %. Медиана ВБП составила 5,8 месяца, медиана ОВ – 9,8.

Обнадеживающие результаты исследований II фазы дали основания для проведения рандомизированного исследования, включившего 602 больных распространенным РПЖ, получавших гемцитабин в стандартной дозе в сочетании с Авастином 10 мг/кг или плацебо [12]. При оценке эффективности режима гемцитабин + Авастин преимущества в общей выживаемости по сравнению с группой, получавшей гемцитабин + плацебо, получить не удалось (5,8 против 5,9 месяца). Однако
была отмечена выраженная тенденция к увеличению медианы ВБП (3,8 против 2,9 месяца; р = 0,07). Объективный ответ был получен у 13 и 10 % больных соответственно. Обсуждая полученные результаты, авторы отмечают, что ОВ в значительной степени зависит от исходного общего состояния: медиана ОВ при ECOG-0, -1 и -2 (шкала Eastern Cooperative Oncology Group) составила 7,9; 4,8 и 2,4 месяца соответственно. В исследовании [12] число больных с ECOG-0 было сравнительно невелико (37 и 38 % в группах), тогда как в ранее проведенном успешном исследовании II фазы [8] их количество составило 60 %, что несомненно повлияло на результаты. Кроме того, отмечается,
что исследования с другими ингибиторами VEGF при распространенном РПЖ [13, 14] также не увенчались успехом.

В 2011 г. были опубликованы данные об эффективности комбинации Авастина и гемцитабина при распространенном РПЖ в зависимости от показателей активности неоангиогенеза [15]. Было показано, что активность маркеров более выраженно коррелировала с выживаемостью, чем такие клинические факторы, как пол, возраст, распространенность болезни и, что самое важное, общее состояние. Было также отмечено, что у больных с высокими уровнями маркеров VEGF-D, SDF-1b и Ang2-добавление
Авастина к ХТ значительно повышало ОВ.

Следует отметить, что результаты проведенных ранее исследований II фазы при метастатическом РПЖ позволили оценить перспективы применения Авастина при его местнораспространенной потенциально операбельной форме в сочетании с ХТ и лучевой терапией в составе неоадъювантного лечения.

W. Small и соавт. в 2011 г. опубликовали результаты применения указанной категорией больных предоперационной ХТ гемцитабином 1000 мг/м2 в сочетании с Авастином 10 мг/кг каждые 2 недели (3 курса) и лучевой терапии (36 Гр) [16]. В случае невозможности хирургического лечения больные продолжали ХТ с Авастином.

При оценке результатов лечения 28 больных прогрессирование по завершении лечения отмечено
в 14,3 % случаев, полный и частичный эффекты наблюдались у 1 и 2 пациентов соответственно. Среди остальных больных была достигнута стабилизация. У 2 из 6 больных, которым на момент публикации была выполнена операция, отмечена полная морфологическая ремиссия. В целом авторы оценивают применение Авастина в сочетании с химио-лучевым лечением как безопасное и эффективное.

Аналогичная работа была выполнена G. Van Buren и соавт. [17]. В ней активность Авастина 10 мг/кг, гемцитабина 1000 мг/м2 (10 мг/м2/мин) каждые 2 недели и лучевой терапии (30 Гр) оценивалась для 58 больных с потенциально резектабельным РПЖ. Прогрессирование заболевания отмечено у 4 пациентов, у 10 – при лапароскопии был отмечен канцероматоз брюшины, один больной был признан
нерезектабельным. Хирургическое лечение выполнено 43 пациентам, R0-резекция – в 88 % случаев. Медиана ОВ составила 21,3 месяца после хирургического лечения.

При местнораспространенной нерезектабельной форме РПЖ 82 больных получали Авастин 5 мг/кг каждые 2 недели в сочетании с капецитабином 1650 мг/м2/день и лучевой терапией (54 Гр), далее – гемцитабин 1000 мг/м2 каждые 2 недели + Авастин 5 мг/кг в качестве поддерживающего лечения до прогрессирования [18]. Медиана ОВ составила 11,9 месяца, однолетняя выживаемость – 47 %, медиана ВБП – 8,6 месяца.

Заключение

Оценивая проведенные исследования, необходимо учитывать, что в последнее время, как уже упоминалось выше, установлена неоднородность опухолей желудка, что требует дифференцированного подхода к оценке эффективности Авастина в отношении разных подтипов опухоли. Кроме того, установлена зависимость эффекта лекарственной терапии от этнических особенностей больных. Все активнее в качестве стандартной ХТ первой линии рака желудка используются таксаны, и результаты исследований II фазы с использованием доцетаксела и Авастина можно признать достаточно обнадеживающими.

В то же время ведутся активные исследования по поиску маркеров эффективности Авастина, более того, складывается впечатление, что для различных типов опухолей эти маркеры будут различными.

Что касается РПЖ, то наиболее перспективным представляется применение Авастина в составе неоадъювантной терапии пациентов с потенциально резектабельными опухолями. Как и в случае рака желудка, при РПЖ будет продолжен поиск прогностических маркеров эффективности лечения, в т. ч. с использованием бевацизумаба.


Химиотерапевтические препараты антиангиогенной терапии (метрономной терапии), применяемые для разрушения сосудов питающих опухоль, оказались не только малоэффективными в лечении основной опухоли, но и стимулировали увеличение роста метастазов в 4 раза, еще на стадии доклинических и клинических испытаний.

Абсолютное большинство сосудов опухоли является функционально неправильными, т.е. они не имеют привычные для нас артерии, вены, капилляры…Сосуды опухоли имеют беспорядочную форму со всевозможными тупиками, разветвлениями, что ограничивает приток крови с кислородом и активными противораковыми веществами к опухоли. Медицинские исследователи разработали ингибиторы ангиогенеза (препараты, блокирующие рост сосудов опухоли), позволяющие нарушить питание опухоли и разрушить ее дополнительными химиотерапевтическими препаратами.

Так, например, разработанный СУНИТИНИБ был создан чтобы предотвращать питание почечно-клеточного рака, гастроинтестиальных стромальных опухолей, тяжелых случаев рака поджелудочной железы, рака молочной железы (посредством ингибирования тромбоцитарного фактора роста рецептора (PDGFR)). После 5 недельного применения препарата оказалось, что за 50% снижением объема основной опухоли последовало увеличение метастаз в печени в 3,5 раза, да и сама уменьшенная опухоль стала впоследствии расти более агрессивно. Кроме того, резко увеличилась гипоксия в опухоли и близлежащих тканях, что сделало практически неэффективным последующее лечение. Дальнейшие исследования показали, что с помощью антиангиогенной терапии уничтожаются, в основном, крупные сосуды, а тонкие, наиболее функциональные остаются.

При этом наступающая внезапная гипоксия и частичный некроз опухоли стимулируют опухоль к выживанию, мутированию и метастазированию, в зависимости от стадии и продолжительности лечения. Виновниками метастазирования оказались перициты, клетки, сверху покрывающие сосуды, поддерживающие микроциркуляционное русло, восстанавливающие разрушенные сосудистые клетки и отвечающие за многие функции сосудов, например, заживление ран или снижение ишемии тканей сердца. Оказалось, что разрушение перицитов химиопрепаратами, нарушает капиллярную устойчивость, стимулирует патологическое строительство новых сосудов и миграцию раковых клеток. При отсутствии перицитов плотность сосудов снижается, появляются микроаневризмы (боковые выпячивания сосудов), сосуды продолжают пролиферировать, что нарушает установленный кровоток.

Еще один антиангиогенный препарат СОРАФЕНИБ (одобренный для лечения гепатоцеллюлярной карциномы печени) имеет более сильные негативные последствия, наступающие уже после недельного применения препарата. А препарат ингибиторов ангиогенеза АВАСТИН (бевацизумаб), одобренный с 2008 года для лечения пациентов с поздними стадиями рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы, рака яичников в сочетании с химиотерапией, тоже не оправдал возложенных на него ожиданий.

Несколько докладов об эффективности АВАСТИНА в сочетании с химиотерапией при раке яичников и увеличении выживаемости без побочных проявлений, оказались неправдой. Последние исследования показывают все-таки улучшение выживаемости только в группе высокого риска. Добавление АВАСТИНА к химиотерапии аденокарциномы поджелудочной железы не принесло положительных результатов, а привело к прогрессированию заболевания. А применение авастина к химиотерапии рака предстательной железы несколько улучшило состояние. Не показал положительного результата АВАСТИН и при лечении рака толстого кишечника даже после удаления первичной опухоли.

Введение анти-ангиогенных препаратов лечения в некоторых случаях привело к улучшению ситуации, в виде остановки роста опухоли или даже ее уменьшения, что иногда увеличивает выживаемость. Однако, опухоли начинают расти снова и болезнь прогрессирует, после короткого периода клинического эффекта, который обычно измеряется в нескольких месяцах.

Несмотря на временный лечебный эффект и постоянные разочарования в лечении, масштабные клинические испытания (более 50) продолжаются. Исследовали пытаются вселить надежду о большом будущем антиангиогенной терапии, ведь она обладает меньшей токсичностью, и может быть эффективна на запущенных стадиях рака. Но понятно одно, — метастазы некоторых видов рака не чувствительны к подобной терапии и наоборот.

Читайте также: