Афинитор при раке почки
рак почки, метастазы в легких. афинитор или нексавар?
добрый день,
в апреле прошлого года диагностирован рак почки, почку удалили. капсула была неповреждена, лимфоузлы "чистые", цинтография и цт метастаз не выявили. в августе при обследовании обнаружили множественные очаги в легких, назначили сутент. контроль после двух доз показал стабилизацию, было назначено еще две дозы. при втором контроле выявлен рост очагов в среднем на 30 процентов, появление новых очагов. брюшная полость, кости и мозг "чистые". самый крупный очаг в легких 3х3 см, на последнем месяце приема сутента появилось кровотечение. лечащий врач назначил во вторую линию нексавар, по 800 мг в сутки со следующим контролем через 60 дней. вопрос: насколько оптимально ставить во вторую линию после прогрессирования очагов на таргетных препаратах именно нексавар а не афинитор? в складывающейся ситуации страшно терять два месяца.
holek,
Вы не можете сказать,сутент "получали" за "свои" деньги или за государственные?!Уважаемые модераторы!Извините за флуд-у топикстартёра нет "контактов",а для меня ответ на этот вопрос ОЧЕНЬ важен!
Араканцев Ю.В.,
сутент покупал сам, привозил из германии
добрый день,
спасибо за исчерпывающий ответ.
я почему то считал что афинитор и эверолимус это один и тот же препарат.
добрый день,
принимал нексавар 8 недель. КТ показал уменьшение размеров метастаз, по самым крупным порядка 15 процентов уменьшения размера опухоли. Уменьшилась даже диагностированное как гемангиома образование в печени, причем очень сильно, на 40 процентов от первоначального размера. нексавар прописан еще на 12 недель. оборотная сторона медали-высокая токсичность препарата, испытал все обозначенные в аннотации побочные эффекты. из-за сильных побочных воздействий (в первую очередь - воспаление слизистых и диарея) было предложено снизить дозу, но в результате оставили как было, по 800 мг. врач написал что я сам буду снижать если станет совсем тяжело. слышал рекомендации попробовать медвежий жир. может кто нибудь помочь советом что еще можно использовать для снижения побочного воздействия препарата?
спасибо
При побочных эффектах используется во-первых, снижение дозировки, во-вторых - симптоматическое лечение. Например, при диарее - лоперамид, при воспалении слизистых - противовоспалительные средства (например, полоскание полости рта раствором ромашки или шалфея или антисептиков)
добрый вечер,
лоперамид мне прописали, но он не помогает, точнее он на непродолжительное время (до 6-8 часов) сдерживает симптомы диареи, но потом все начинается сначала. ромашку принимаю и наружно и внутренне, помогает не сильно, десны очень сильно болят, нурофен помогает часов на 5-6, врач выписал новалгин, приходиться принимать двойную дозу что бы уснуть. снизить дозу нексавара предлагали, но я боюсь, потому что он помогает, а лечащий врач предупредил что рано или поздно препарат мне все равно или отменят из-за побочных эффектов либо он перестанет действовать, поэтому хочется получить от него максимальный эффект. в принципе врач согласен, в карте написал что изменение дозы на усмотрение пациента в зависимости от самочувствия.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эверолимус, рак почки, онкология, нефрология, злокачественная опухоль, биотерапия рака
Одним из важнейших метаболических путей для опухолевой прогрессии является сигнальный каскад PI3K/Akt/mTOR, отвечающий за усиление пролиферативной и проангиогенной активности. В опухолевых клетках часто наблюдается повышенная активность сигнального пути PI3K/Akt, что приводит к активации mTOR (мишень к рапамицину у млекопитающих) – ключевого сигнального белка, контролирующего скорость трансляции белков.
Белок mTOR обладает высокой молекулярной массой (289 кДа) и относится к классу серин-треониновых протеинкиназ. В клетках этот белок обнаруживается в виде двух функционально различных комплексов – mTORС-1 и mTORС-2. Открытие комплекса белков mTOR произошло в результате изучения механизма действия рапамицина (сиролимуса) – антибиотика, относящегося к классу макролидов и используемого в трансплантологии в качестве иммуносупрессора. Было отмечено, что рапамицин подавляет пролиферативную активность не только клеток лимфоидного ряда, но и многих других тканей, в том числе и опухолевых. Проведенные исследования показали, что рапамицин образует в клетке комплекс с белком FKBP-12, подавляющий активность mTORС-1, что приводит в конечном итоге к снижению пролиферативной активности и процессов ангиогенеза.
Поскольку рапамицин, несмотря на потенциальную противоопухолевую активность, является достаточно токсичным препаратом, были созданы его аналоги (рапалоги), два из которых были успешно исследованы при раке почки (темсиролимус и эверолимус) и других опухолях. Подробно особенности сигнального пути PI3K/Akt/mTOR и механизмы действия рапамицина и рапалогов были рассмотрены Н.В. Жуковым и М.А. Красильниковым [1].
Лекарственная терапия рака почки в период с начала 1980-х до середины 2000-х представляла собой исключительно лечение цитокинами (интерферон (ИФН) и интерлейкин-2), применение которых обеспечивало время до прогрессирования от 3 до 5 мес. и общую продолжительность жизни от 7 до 17 мес. [2]. При метаанализе 4 исследований по сравнению терапии ИФН с другими видами лечения было показано, что объективный эффект наблюдался у 12,5% больных (против 1,5% при других видах терапии), также было отмечено увеличение 1-летней выживаемости. Сходные данные были продемонстрированы и при применении интерлейкина-2 [3, 4].
Необходимо отметить, что на показатели эффективности при метастатическом раке почки может влиять спонтанная регрессия опухоли (полные и частичные ремиссии) примерно у 7% больных [5], а также проведенная нефрэктомия [6]. Эффективность традиционной химиотерапии при раке почки не была подтверждена. Таким образом, в лекарственной терапии рака почки к середине 1990-х гг. наблюдалось отсутствие прогресса. С появлением препаратов, влияющих на неоангиогенез, отмечен значительный прогресс в лекарственной терапии метастатического рака почки. С 2005 г. были разрешены к применению 4 препарата, 3 из которых представляют ингибиторы тирозинкиназ рецепторов VEGF (сунитиниб, сорафениб и пазопаниб) и бевацизумаб (в сочетании с интерфероном-2α), действующий непосредственно на VEGF (табл. 1).
Другой значимой мишенью лекарственной терапии рака почки оказался рассмотренный выше метаболический путь PI3K/Akt/mTOR. В 2007 г. G. Hudes и соавт. [11] опубликовали результаты исследования темсиролимуса (25 мг, в/в, еженедельно) в 1-й линии терапии рака почки в сравнении с интерфероном-2α (3–18 млн ЕД 3 раза в неделю) у 626 больных, 74% которых имели промежуточный или плохой прогноз по критериям MSKCC. Были продемонстрированы увеличение времени до прогрессирования с 3,1 до 5,5 мес., общей выживаемости с 7,3 до 10,9 мес. и увеличение частоты объективного ответа с 4,8 до 8,6%. Таким образом, была показана значимость подавления активности mTOR.
Другим рапалогом, продемонстрировавшим свою активность при раке почки, стал Афинитор (эверолимус). В предклинических исследованиях [12] и в I фазе клинических исследований [13] была установлена доза эверолимуса, эффективно подавлявшая активность mTOR, – 5–10 мг ежедневно. В исследовании I фазы, в которое были включены 147 больных, Афинитор применялся еженедельно (20 мг, 50 мг или 70 мг) или ежедневно в дозе 5 мг или 10 мг. По результатам исследований для дальнейшего изучения была рекомендована доза 10 мг ежедневно или 50 мг еженедельно. Из 12 пациентов с метастатическим раком почки у одного была отмечена частичная ремиссия и еще у 6 – стабилизация более 6 мес. [12].
В исследование II фазы был включен 41 больной, большинство (83%) из них ранее получали терапию цитокинами. Частичная ремиссия была установлена у 14% больных, а стабилизация более 6 мес. – у 57%. Медиана времени до прогрессирования составила 11,2 мес., общая выживаемость от момента начала терапии – 22,1 мес. [14]. Основными проявлениями токсичности были анорексия, тошнота, диарея, стоматит и пневмонит. У 7 (18%) больных в связи с пневмонитом 3-й степени потребовалось снижение дозы на 7–14-й дни; впоследствии у четырех из этих пациентов доза была повышена до начальной без повторных осложнений. Было отмечено также отклонение 3-й степени уровня АЛТ (10%), ЩФ (8%), гипергликемии (8%) и тромбоцитопении (8%).
Столь успешные результаты позволили начать исследование III фазы эффективности эверолимуса во 2-й линии терапии у больных метастатическим раком почки в сравнении с плацебо (RECORD 1) [15]. Поскольку ко времени начала исследования уже были зарегистрированы показания для сунитиниба или сорафениба в 1-й линии, в исследование включались больные, ранее получавшие эти препараты. Это было первое рандомизированное исследование активности препарата после прогрессирования опухоли на фоне антиангиогенных лекарств.
В исследовании больные были рандомизированы в соотношении 2:1 на группы терапии Афинитором 10 мг ежедневно (n = 272) и плацебо (n = 138). При оценке эффекта было убедительно показано увеличение времени до прогрессирования с 1,9 мес. до 4,0 мес. Согласно обновленным в 2009 г. данным [16], медиана времени до прогрессирования составила 4,9 мес. против 1,9 мес. (рис. 1), также было продемонстрировано увеличение общей продолжительности жизни (при исключении из анализа больных группы плацебо, получавших после прогрессирования Афинитор) с 10,0 мес. до 14,8 мес. Важно отметить, что эффект наблюдался независимо от категории риска по MSKCC.
В целом переносимость Афинитора была удовлетворительной, особенно учитывая ранее проведенное лечение (табл. 2).
Таким образом, основными побочными эффектами являлись подавление пролиферации и дифференцировки клеток лимфоцитарного ряда и связанных с этим инфекций, пневмонит, а также поражение слизистой полости рта. При исключении инфекционной природы изменений в легких эффективным оказывалось назначение кортикостероидов.
При оценке активности Афинитора в группах пациентов, получавших ранее в 1-й или 2-й линии терапии ингибиторы тирозинкиназ, было показано, что медиана времени до прогрессирования у больных, получавших ранее только 1 линию лечения, составила 5,42 мес. против 3,78 мес. [17].
На основании полученных результатов Афинитор был разрешен для применения у этой группы больных в России, США и Европе.
Далее было проведено открытое исследование расширенного доступа REACT, в которое были включены в общей сложности 1367 больных раком почки после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ [18]. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами 3–4-й степени были анемия (13,4%), слабость (6,7%), одышка (6,4%). В целом в исследовании была подтверждена частота встречаемости побочных эффектов.
Вслед за терапией 2-й линии было начато исследование Афинитора в 1-й линии в сочетании с бевацизумабом в сравнении с одним из стандартов лечения – бевацизумаба и интерферона (RECORD 2). Предусматривается включение 360 больных, ранее не получавших системного лечения по поводу рака почки, которые будут рандомизированы на группу терапии Афинитором 10 мг/день постоянно в сочетании с бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и группу лечения бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и интерфероном-α2 (максимальная доза 3 млн ЕД п/к 3 раза в неделю) [19].
Эффективность Афинитора была подтверждена в исследованиях у больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET).
Было проведено 3 исследования (RADIANT – 1, 2 и 3 соответственно).
В исследовании II фазы RADIANT-1 [20] были оценены больные, получавшие ранее аналоги соматостатина или химиотерапию по поводу метастатической нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (n = 115). Эти пациенты получали Афинитор 10 мг/день. Вторая группа больных, не получавших ранее аналоги соматостатина (n = 45), получали терапию Афинитором 10 мг/день в сочетании с Сандостатином ЛАР. При оценке эффективности в 1-й группе было отмечено 9,6% частичных ремиссий, у 67,8% больных наблюдалась стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 9,7 мес. Во 2-й группе было зафиксировано 4,4% частичных ремиссий и 80% стабилизаций. Медиана времени до прогрессирования составила 16,7 мес.
Параллельно было проведено исследование активности Афинитора в сочетании с Сандостатином ЛАР против монотерапии Сандостатином ЛАР у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта (RADIANT-2) [21]. Больные (n = 429) получали обычную дозу Афинитора и Cандостатин ЛАР 30 мг в/м каждые 28 дней или только Сандостатин ЛАР в той же дозе. При оценке эффективности медиана времени до прогрессирования составила 16,4 мес. против 11,3 мес., что соответствовало снижению риска прогрессирования на 23% (р = 0,026). Наиболее частыми побочными эффектами (в основном 1–2-й степени) были стоматит, сыпь, слабость и диарея. Побочные эффекты 3–4-й степени отмечались у более 5% больных и включали стоматит, слабость, диарею, инфекции и гипергликемию.
В исследовании RADIANT-3 [22] оценивалась эффективность терапии эверолимусом у больных метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы с прогрессированием на фоне химиотерапии или терапии аналогами соматостатина. Больные были рандомизированы на группы терапии Афинитором 10 мг/день (n = 207) или плацебо (n = 203).
При оценке эффективности было показано значительное увеличение времени до прогрессирования при применении Афинитора (с 4,6 мес. до 11,0 мес., р
В настоящее время препарат используется в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения органов после трансплантации и для лечения нескольких типов рака.
Было проведено множество исследований использования эверолимуса и других ингибиторов mТор для лечения различных видов рака.
Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство. Новый препарат Эверолимус – это производное сиролимуса. Он действует так же, как сиролимус, в качестве ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (МТор).
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.
Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
- Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).
- Для предупреждения отторжения органа после пересадки почки
- Для предупреждения отторжения органа после пересадки печени
- При поздних стадиях рака почки. Препарат Афинитор (Afinitor), непатентованное международное название – эверолимус (everolimus), одобрен в Европе для лечения взрослых пациентов с ангиомиолипомой почки. Это доброкачественная мезенхимальная опухоль, ассоциированная с туберозным склерозом у больных, которые подвергаются риску развития осложнений, не требующих немедленного хирургического вмешательства.
- При субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме (SEGA), связанной с туберозным склерозом (ТС) у пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство. FDA одобрило Афинитор в детской дозировке для лечения редкой опухоли мозга. Лекарственное средство предназначено для лечения редкой опухоли мозга – субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА). Он может назначаться пациентам в возрасте старше одного года с комплексом туберозного склероза с диагностированной СЭГА, не поддающейся хирургическому вмешательству.
- При прогрессивных или метастатических нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, не поддающихся удалению хирургическим путем. Для лечения взрослых пациентов с нерезектабельными или метастатическими хорошо дифференцируемыми или смешанными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (PNET) в стадии прогрессирования заболевания, локализованных либо метастазирующих, у неоперабельных пациентов. Применение Afinitor более, чем удвоило время отсутствия роста опухоли и уменьшило риск развития рака на 65%, при сравнении с плацебо у пациентов с PNET.
- Афинитор (эверолимус) показал многообещающие результаты в лечении рака груди. Швейцарская компания Novartis AG получила одобрение FDA на применение лекарственного препарата Афинитор (Afinitor) для лечения распространенного гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. Добавление Афинитор® к гормональной терапии повышает эффективность лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе с распространенным гормон-рецептор положительным, HER2- отрицательным типом рака, в сочетании с экземестаном.
- Применяется для профилактики и лечения кровотечений у больных одной из форм гемофилии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.
Особые указания.
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).
Эверолимус (Афинитор) используется в выделяющих лекарственные средства коронарных стентах в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза. Компания Abbott Vascular производит стенты с эверолимусом под названием Xience В. В этих стентах используются кобальтахромовые стенты от Multi-Link Vision и эверолимус от Novartis. Продукт также используется в США и доступен в Японии в качестве экспериментального средства. Аналогичный вариант под названием PROMUS Система Коронарных Стентов с Эверолимусом, производится Boston Scientific и в настоящее время доступен в Соединенных Штатах и в большинстве крупных европейских стран и стран Азиатско-Тихоокеанского региона.
Результаты исследования PLATINUM: стент выделяющий препарат эверолимус хорошо работает.
В последние годы произошли значительные изменения в подходах к системному противоопухолевому лечению распространенных злокачественных новообразований: у практикующих онкологов и химиотерапевтов появился целый арсенал т. н. таргетных препаратов – агентов направленного воздействия на опухоль, позволяющих достигать устойчивой стабилизации течения заболевания и длительно лечить пациентов, для которых число терапевтических опций ранее было ограниченным.
Применявшиеся ранее цитокины, попытки терапии с использованием химиопрепаратов или тамоксифена позволяли достигать кратковременного эффекта менее чем у 5-10% пациентов с метастатическим раком почки, но с появлением таргетных препаратов, таких как сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб, рак почки перестал восприниматься врачами как неизлечимое заболевание, а у пациентов появились шансы получать эффективное лечение. Таргетная терапия при почечноклеточном раке (ПКР) направлена на основной патогенетический механизм прогрессирования – новообразование сосудов, или неоангиогенез, а мишенью воздействия являются рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor) или циркулирующие в крови лиганды этих рецепторов.
Многолетние исследования ученых позволили узнать, какие пути передачи сигналов имеют значение при различных видах рака, а также привели к разработке новых лекарственных препаратов. В историческом аспекте представляет интерес вещество, обнаруженное в микроорганизмах, обитающих в почве острова Пасхи, – рапамицин. Само вещество впервые было выделено в 1965 г., а спустя несколько десятилетий в клетках большинства живущих на Земле организмов была выявлена и описана система внутриклеточной передачи сигналов, получившая название по действующему на нее агенту: мишень рапамицина, TOR (target of rapamycin). Рапамицин обладает антипролиферативным действием и используется в трансплантологии как иммунодепрессант для подавления реакции отторжения пересаженных органов (сердца и почки).
В конце 1990-х гг. обнаружена серинтреониновая протеинкиназа молекулярной массой 250 кДа, которая является мишенью действия рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin – mTOR). В последующем было выявлено, что протеинкиназа представляет собой регуляторный белок, участвующий в регуляции клеточного цикла, пролиферации и ангиогенеза. В результате фосфорилирования эффекторных белка 4EBPI и киназы p70S6 (киназы рибосомального белка S6 – S6K) mTOR участвует в инициации трансляции мРНК на рибосомах. Таким образом, mTOR задействована в синтезе белков, необходимых для пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла и клеточного метаболизма.
mTOR является основным регулятором роста злокачественных клеток, обеспечивая их питательными веществами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ), глюкозой, аминокислотами, холестерином и железом. Она взаимодействует с путями сигнальной передачи факторов роста через РІ3К/AKT/TSC-пyть (PI3K – фосфатидилинозитол-3-киназа, TSC – комплекс туберозного склероза) и участвует в ангиогенезе опосредованно через РІ3К. Кроме того, mTOR регулирует трансляцию двух белков: 4ЕВР1 (eucariotic translation initiation factor 4E-binding protein) и рибосомальной киназы S6K.
Активация киназы mTOR усиливает действие следующих нисходящих эффекторов, стимулирующих клеточный рост и ангиогенез, а также регулирующих клеточный метаболизм:
- mTOR усиливает трансляцию белков, ответственных за рост и деление клеток, таких как циклин D1, который входит в состав комплекса циклинзависимых киназ, запускает и стимулирует процесс клеточного роста через контрольные точки G1- и S-фаз клеточного цикла – влияние на рост и пролиферацию;
- mTOR усиливает трансляцию индуцируемых гипоксией факторов HIF-1/HIF-2; эти транскрипционные факторы управляют экспрессией генов, отвечающих за реакцию, на гипоксический стресс, в т. ч. таких факторов роста сосудов, как VEGF, тромбоцитарный фактор роста PDGF (platelet-derived growth factor) и трансформирующий фактор роста TGFa (transforming growth factor a), – влияние на ангиогенез;
- mTOR усиливает экспрессию транспортеров питательных средств на поверхности клеток, повышает доступ к питательным веществам, поддерживает рост и выживание злокачественных клеток – влияние на клеточный метаболизм.
В настоящее время не вызывает сомнений, что нарушение работы путей сигнальной передачи играет важную роль в патогенезе многих злокачественных опухолей, в т. ч. рака почки. С учетом широкого спектра регуляции жизненно важных процессов, необходимых для пролиферации клеток и метастазирования, ингибиторы mTOR проходят клинические исследования эффективности и безопасности при многих опухолях.
! Наибольший интерес для онкологов представляют данные об использовании эверолимуса (Афинитора) при ПКР.
Эпидемиология ПКР
Заболеваемость ПКР постоянно увеличивается. Так, в США она выросла на 2%; в России в 2008 г. выявлены 17 563 больных раком почки, при этом от метастатического рака почки умерли 8370 человек. По темпам прироста онкологической заболеваемости в Российской Федерации ПКР занимает второе место, уступая лишь раку предстательной железы.
При первичной диагностике у 70% больных раком почки обнаруживают локализованную форму опухоли. После радикальной нефрэктомии у 30-50% пациентов диагностируют метастазы в отдаленных органах и тканях в различные сроки наблюдения. Медиана общей выживаемости больных метастатическим ПКР составляет 10-12 мес. В гистологической классификации ПКР выделяют три подтипа, среди которых светлоклеточный рак (встречается у 80-90% больных), папиллярный (10-15%) и хромофобный (4-5%).
До внедрения в практику таргетных препаратов ПКР рассматривали как заболевание, резистентное к лекарственному и лучевому видам лечения. Применение цитокинов (интерферона и интерлейкина-2) позволяет достичь ответа на лечение у 10-15% пациентов, в основном при метастазах в легких, размеры которых не превышают 2 см.
! За последние 10 лет были достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов патогенеза ПКР, что позволило не только добиться непосредственного лечебного эффекта, но и увеличить продолжительность жизни у большинства больных. Эти достижения стали возможными с внедрением в химиотерапевтическую практику таргетных препаратов, относящихся к классу ингибиторов ангиогенеза: сунитиниба, сорафениба, темсиролимуса, эверолимуса, бевацизумаба и др.
Патогенез рака почки
В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что нарушение функции каскада сигнальных путей играет очень важную роль в патогенезе злокачественных опухолей, в т. ч. ПКР.
В патогенезе рака почки ведущую роль играет путь сигнальной передачи с участием фактора, индуцируемого гипоксией (HIF – hypoxia-inducible factor), и VEGF. Патогенез светлоклеточного ПКР в 75% случаев связан с утратой функции гена-супрессора VHL (von Hippel Lindau). Потеря функции этого гена ведет к накоплению белка HIF-1a, который контролирует экспрессию генов-регуляторов ангиогенеза и регулирует выработку VEGF. Киназа mTOR контролирует экспрессию HIF-1a: подавление активности сигнального пути mTOR препятствует накоплению HIF-1a в клетках с потерей функции гена VHL. Кроме того, наблюдается избыточная экспрессия инсулиноподобного фактора роста (IGF-1 –insulin-like growth factor). Было отмечено, что выживаемость больных IGF-l-позитивным светлоклеточным ПКР значительно ниже, чем у пациентов, опухоли которых не содержат рецепторы IGF-1. При ПКР наблюдается также гиперэкспрессия TGFa и b, которые участвуют в стимуляции роста патологических сосудов в опухоли.
Оказалось, что при ПКР имеет место угнетение функции белка PTEN (phosphatase and tensin homolog). Этот белок функционирует в клетке как фермент фосфатаза и подавляет активность киназы mTOR. Исследования экспрессии белка PTEN при ПКР показали, что в гистологических препаратах нормальной почечной ткани экспрессия PTEN высокая, а при ПКР она снижается до 10%. Опухолевые клетки с дефицитом PTEN имеют повышенную чувствительность к ингибированию сигнального пути mTOR.
Патогенез светлоклеточного рака почки связан с утратой гена-супрессора VHL, что приводит к накоплению HIF-1 и гиперэкспрессии белков, кодируемых активированными этим фактором генами, например VEGF. HIF-I индуцирует увеличение выработки факторов, регулирующих ангиогенез и способность опухоли к росту и метастазированию, таких как VEGF и др. Активация mTOR в свою очередь также приводит к повышенной экспрессии HIF-1. Представленные выше данные свидетельствуют о том, что сигнальный путь mTOR следует рассматривать как мишень для лечебного воздействия при ПКР.
До недавнего времени метастатический ПКР рассматривали как заболевание с неутешительным прогнозом. Лечение больных этой
группы ограничивалось применением цитокинов, а медиана продолжительности жизни не превышала 13 мес. В настоящее время для лечения метастатического рака почки у больных, ранее не получавших системного лекарственного лечения, с успехом применяют различные таргетные препараты – ингибиторы ангиогенеза: бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, а также ингибитор mTOR – темсиролимус. До недавнего времени оставался нерешенным вопрос о продолжении лечения пациентов при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы рецепторов VEGF.
! Эверолимус (Афинитор ® ) – первый пероральный препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Эверолимус представляет собой аналог рапамицина, выделенного из микроорганизмов Streptomyces hygroscopicus и обладающего иммуносупрессивной, противомикробной и противоопухолевой активностью. Эверолимус направленно воздействует на мишень рапамицина млекопитающих – серинтреониновую киназу mTOR.
Эверолимус в клинических исследованиях
На первом этапе эверолимус был зарегистрирован в трансплантологии для применения с целью подавления реакции отторжения органов после пересадки почки или сердца. В клинических исследованиях I и II фаз эверолимуса у больных различными злокачественными новообразованиями было показано, что оптимальным режимом лечения является ежедневный прием эверолимуса в дозе 10 мг однократно, прием препарата – непрерывный до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Результаты клинического исследования II фазы по применению эверолимуса у 37 больных метастатическим ПКР, ранее получавших сунитиниб или сорафениб, были представлены J. Jac и соавт. в 2007 году. Непосредственный эффект в виде частичного регресса или стабилизации опухолевого процесса продолжительностью более 3 мес был отмечен у 70% больных. Медиана выживаемости составила в исследовании более 11,5 мес. В 2008 г. на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO; American Society of Clinical Oncology) исследователи сообщили обновленные результаты, согласно которым частичный эффект зарегистрирован у 3 (16%) больных, стабилизация продолжительностью 3 и более месяцев – у 14 (74%). Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших эверолимус, составила 5,5 мес, а общая выживаемость – 8 мес. Наиболее частыми нежелательными явлениями I-II степени тяжести были: гипертриглицеридемия (73%), гипергликемия (59%), гиперхолестеринемия (64%), стоматит (45%), сыпь (32%), тошнота (27%), диарея (18%). Наиболее грозным осложнением был пневмонит III-IV степени тяжести, зарегистрированный у 27% больных.
Исследовательская группа под руководством R. Motzer в 2008 г. сообщила результаты международного многоцентрового рандомизированного исследования III фазы RECORD-1 по изучению эффективности эверолимуса при лечении метастатического ПКР. В исследование были включены 410 пациентов с ПКР после прогрессирования на фоне или в течение 6 мес после завершения терапии сунитинибом, сорафенибом или обоими препаратами. Допускалось включение в исследование пациентов, получавших также терапию цитокинами (интерфероном a или интерлейкином-2), бевацизумабом. Больных случайным образом рандомизировали в группы лечения или плацебо в соотношении 2:1. В группе лечения (272 человека) пациенты получали эверолимус в дозе 10 мг ежедневно внутрь и наилучшее поддерживающее лечение, в группе сравнения (138 пациентов) – плацебо и наилучшее поддерживающее лечение. В обеих группах терапию продолжали до прогрессирования заболевания или развития непереносимых нежелательных явлений. Дизайн исследования предусматривал для пациентов, получавших плацебо, в случае прогрессирования переход в группу активного лечения эверолимусом. В случае развития у пациентов клинически значимых гематологических или других нежелательных явлений, которые могли быть связанными с приемом эверолимуса, лечение прерывали или снижали дозу эверолимуса до 5 мг в сутки.
После получения результатов второго промежуточного анализа руководящий комитет по независимому мониторингу данных принял решение досрочно прервать исследование, т. к. была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и получены результаты, соответствующие положительному результату исследования. Медиана продолжительности лечения в группе эверолимуса составила 95 (12-315) дней, в группе плацебо – 57 (21-237) дней. К дате досрочного прекращения клинического исследования лечение продолжали 140 (51%) пациентов в группе эверолимуса и 30 (22%) – в группе плацебо.
К моменту досрочного прекращения исследования, согласно независимой централизованной оценке, установлено, что применение эверолимуса снижало риск прогрессирования метастатического ПКР на 70% (относительный риск – 0,3; 95% доверительный интервал – 0,22-0,4; р ® , оказывают антипролиферативное действие непосредственно на клетки опухоли и угнетают новообразование сосудов. Препарат зарегистрирован для лечения пациентов с распространенным и/или метастатическим ПКР при прогрессировании заболевания после проведения антиангиогенной терапии. В 2009 г. препарат Афинитор ® одобрен для широкого клинического применения в США и странах Европы, в 2010 г. – в России. На сегодняшний день Афинитор ® применяют более чем в 50 странах мира.
Комбинированная терапия с эверолимусом
В настоящее время изучаются эффективность эверолимуса в 1-й линии терапии у больных, ранее не получавших лечения как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами; последовательная терапия сунитинибом; альтернирующие режимы лечения; адъювантная терапия. Кроме того, запланированы исследования эверолимуса во 2-й линии терапии больных ПКР, получавших только одну линию терапии ингибиторами тирозинкиназы VEGF.
В 2008 г. R. Whorf и соавт. опубликовали данные исследования II фазы, в котором проводили изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии бевацизумабом и эверолимусом у 59 больных метастатическим ПКР, из них 30 пациентов ранее не лечились (1-я группа), 29 больных ранее получали сунитиниб или сорафениб в качестве терапии 1-й линии (2-я группа). Пациентам назначали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 нед и эверолимус в дозе 10 мг ежедневно непрерывно внутрь.
Комбинированная терапия была эффективной у большинства пациентов в обеих группах. Наиболее частыми побочными эффектами III-IV степени выраженности были протеинурия – у 10 (19%) пациентов, стоматит – у 8%, утомляемость – у 9%. В большинстве случаев побочные эффекты были І-ІІ степени выраженности: утомляемость – 68%, кожная сыпь – 55%, мукозит – 49%, гипергликемия – 45%, повышение артериального давления – 25%.
Таким образом, комбинация эверолимуса и бевацизумаба оказалась весьма активной как в группе больных, не получавших лечения, так и у ранее леченных ингибиторами тирозинкиназ. Токсичность изученной комбинации приемлема, и такая терапия хорошо переносится.
В настоящее время проводится и запланировано на будущее много клинических исследований, в т. ч. проспективных рандомизированных многоцентровых международных программ, направленных на изучение эффективности и безопасности комбинаций эверолимуса с другими таргетными препаратами, показавшими активность в отношении ПКР. Так, в исследовании RECORD-2 будет изучена эффективность эверолимуса в комбинации с бевацизумабом по сравнению с комбинацией бевацизумаб + интерферон a у 360 больных метастатическим ПКР, ранее не получавших специфического лечения. В исследовании RECORD-3 будет предпринята попытка определить оптимальную последовательность применения ингибитора mTOR эверолимуса и ингибитора тирозинкиназы VEGF сунитиниба; в одной группе больные будут последовательно получать сунитиниб и эверолимус, в другой – эверолимус и сунитиниб. Особую группу составляют два протокола, в которых эверолимус будут изучать в качестве препарата первой линии терапии у больных папиллярным ПКР (RAPTOR) и у больных несветлоклеточным гистологическим вариантом ПКР (папиллярным, хромофобным, недифференцированным ПКР).
Благодаря появлению в клинической практике препаратов, воздействующих на рецепторы VEGF, в последние годы удалось добиться действительно впечатляющих успехов в лечении ПКР – заболевания, считавшегося резистентным практически ко всем видам лекарственного воздействия. Более того, развитие устойчивости к антиангиогенной терапии является непреложным фактом, и до последнего времени у онкологов не было других вариантов лечения пациентов с уже развившейся резистентностью. Клинические исследования убедительно продемонстрировали эффективность Афинитора во второй линии лечения пациентов после проведенной ранее антиангиогенной терапии. Лечение Афинитором было не только эффективным, но и безопасным, хорошо переносилось подавляющим большинством пациентов.
Внедрение в клиническую практику ингибитора mTOR эверолимуса позволит практикующим онкологам оптимизировать подходы к системной терапии распространенного и/или метастатического ПКР и улучшить результаты лечения пациентов.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Фарматека, 2010, №17
- Номер:
- № 2 (15) апрель - Онкология. Гематология. Химиотерапия
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
Актуальність вивчення проблеми астенічних розладів визначається передусім їхньою значною поширеністю. Астенічні порушення зазвичай зустрічаються при більшості соматичних і психосоматичних захворювань. Удосконалення методів терапії астенічних розладів дозволить підвищити комплаєнтність лікування та якість життя пацієнтів, а також скоротити терміни реабілітації.
Шизофренія – тяжкий хронічний психічний розлад, що чинить негативний вплив на суспільство та створює значний соціально-економічний тягар для системи охорони здоров’я загалом. Це зумовлено раннім початком хвороби, її хронічною природою з розвитком частих рецидивів та госпіталізацій. V. Latorree et al. проаналізували ефективність терапії ін’єкційними антипсихотиками тривалої дії (LAI) порівняно з пероральними препаратами за частотою госпіталізацій, невідкладних та планових звернень до лікаря протягом 10-річного періоду в популяції пацієнтів із розладами шизофренічного спектра (РШС). .
У червні на базі освітньої платформи Doctor Thinking відбулося онлайн-засідання ревматологічної школи ПАРТНЕР під керівництвом президента Асоціації ревматологів м. Києва, завідувача кафедри внутрішніх хвороб № 3 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д. мед. н., професора Олега Борисовича Яременка. Під час заходу було вперше представлено результати широкомасштабного вітчизняного епідеміологічного дослідження ПАРТНЕР. .
Читайте также: