Стандарт диагностики рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) все больше привлекает внимание онкологов. Заболеваемость им стремительно растет, особенно среди пожилых мужчин. Эта локализация рака занимает 2–3 место по частоте среди впервые выявляемых онкологических диагнозов в развитых странах.

По причинам смертности у мужчин РПЖ – на втором месте после рака легкого. Несмотря на внедряемый скрининг, около 50% впервые установленных карцином простаты — это третья и четвертая стадия.

РПЖ, выявленный на ранней стадии, в 90% полностью излечивается, что обуславливает необходимость своевременного обследования.

Диагностика рака предстательной железы: группа риска

Мужчины старше 50 лет должны помнить об этом заболевании. Посетить врача рекомендуется при наличии следующих симптомов:

• учащенное мочеиспускание, особенно подозрительны подъемы в туалет в ночное время; затруднение акта мочеиспускания;
• изменения самого процесса мочеиспускания: ослабление или разбрызгивание струи, чувство неудовлетворенности после посещения туалета, неполное опорожнение пузыря;
• ослабление потенции; примесь крови в сперме или моче.

Симптомы эти неспецифические, они встречаются и при доброкачественной гиперплазии, которая также выявляется после 50-60 лет. Тем не менее риск заболеть раком ПЖ присутствует у трети мужчин пожилого возраста.

Проверяться должны мужчины и без признаков патологии, так как на раннем этапе развития РПЖ может никак себя не проявлять. Рекомендовано проходить осмотр у уролога лицам старше 50 лет 1 раз в 2 года.

Люди, кровные родственники которых больны РПЖ, более подвержены развитию карциномы, т.к. предрасполагающая наследственность является фактором риска развития этой опухоли. Шанс заболеть раком ПЖ в 2–3 раза выше у мужчин, у кого в семье по мужской линии (отец, брат) установлен данный диагноз. Если же РПЖ диагностирован у двух родственников, риск увеличивается до 8 раз.

Скрининг

Скринингом называется массовое обследование лиц группы риска с целью выявления бессимптомной патологии. Так как рак простаты на начальных этапах чаще всего не проявляется, очень важно найти методы его раннего выявления.

В отношении РПЖ скринингом считается пальцевое исследование простаты и определение показателя ПСА (простатспецифического антигена) в крови.

В существующем, на настоящий момент, в России порядке прохождения диспансеризации взрослого населения предусмотрено определение общего ПСА в возрасте 45 и 51 года. При выявлении отклонений от нормы – консультация хирурга или уролога. Сроки, периодичность и обязательность обследования для всех мужчин в настоящее время пересматриваются. Скрининг имеет свои недостатки, многие ученые высказываются за добровольное и индивидуальное принятие решения в этом вопросе.

Пальцевое ректальное исследование (ПРИ)

Простата хорошо прощупывается через стенку прямой кишки. Метод простой, доступный, проводят его как урологи, так и обычные хирурги. Но таким способом выявляются только опухоли, расположенные в задней периферической зоне.

В норме железа эластической консистенции, размером примерно с грецкий орех, податлива при надавливании, симметрична, с ровными контурами. Слизистая прямой кишки над ней подвижна.

При пальпации врач обращает внимание на:

• очаговые образования (бугристость поверхности);
• асимметрию железы; нечеткость контуров;
• неподвижность простаты при давлении на нее;
• наличие тяжей инфильтрата по верхнему краю железы;
• в запущенных случаях – большая опухоль, очень плотной консистенции, далеко выступающая в просвет кишки.

Наличие хотя бы одного пальпируемого признака должно стать сигналом к дальнейшему обследованию. Однако этот метод мало информативен и не подходит для скрининга. Эффективность ранней диагностики рака предстательной железы при пальпации через прямую кишку не превышает 4%.

Лабораторные критерии

• Общий анализ крови. На начальных этапах — неинформативен, т.к. показатели остаются в пределах референтных значений. На поздних стадиях определяется анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ.
• Анализ мочи – возможна макро- и микрогематурия (наличие крови), протеинурия(белок в моче), определение избыточного количества лейкоцитов.
• Уровень ПСА.

ПСА как маркер диагностики РПЖ

ПСА – гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием простаты. Это тканевой белок, его количество повышается в крови не только при карциномах, но и при доброкачественной аденоме и хронических воспалительных процессах. Различные манипуляции (массаж простаты, катетеризация мочевого пузыря, пальцевое ректальное исследование) увеличивают концентрацию ПСА на несколько дней, а инвазивные вмешательства (биопсия, трансуретральная резекция) – на несколько недель. На этот анализ может влиять прием алкоголя и предшествующий половой акт.

Средним нормальным считается уровень 2,5 нг/мл. С возрастом референтные значения расширяются. У лиц старше 70 лет содержание ПСА до 6,5 нг/мл не считается патологией.

ПСА в крови находится как в свободном, так и в связанном с белками состоянии. Сумма этих двух фракций и составляет цифру общего ПСА.

Считается, что повышение данного показателя до 10 нг/мл чаще связано с ДГПЖ, а при цифре > 10 нг/мл – более вероятен РПЖ. В целом чем выше уровень ПСА, тем чаще выявляется карцинома простаты. В то же время у 13% мужчин с верифицированной карциномой уровень ПСА был в норме.

Однократное впервые выявленное повышение этого показателя не является поводом к немедленной биопсии. ПСА повторяют в динамике, через несколько недель, в отсутствии провоцирующих его повышение факторов, иногда – после курса антибактериальной терапии. Имеет значение также скорость прироста уровня ПСА – вероятность наличия РПЖ возрастает при увеличении этого показателя > 1 нг/мл за год.

PHI складывается из количественного определения общего, свободного ПСА и 2проПСА и их соотношения. Эти три величины объединены расчетной формулой. Чем выше индекс, тем больше вероятность обнаружения злокачественного процесса, и тем четче показания для биопсии. Пороговым значением PHI считается 25.

В конце прошлого века был обнаружен РСА3 (Prostate Cancer Antigen 3). Это новый биомаркер, он более специфичен, чем общий и свободный ПСА, так как присутствует только в злокачественных клетках и не зависит от наличия доброкачественной аденомы, простатита, возраста.

Сейчас PCA3 повсеместно внедряется в практику. Выявляют его в моче, полученной после массажа предстательной железы. Анализ на РСА3 позволяет избежать ненужных биопсий.

Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ)

После очистительной клизмы в прямую кишку вводится ультразвуковой датчик. Таким образом, он будет максимально приближен к предстательной железе.

Абсолютные признаки опухоли – это собственно визуализация очагового образования. Злокачественный узел чаще локализуется в одной доле органа, реже встречается двустороннее поражение.

Рак предстательной железы на УЗИ визуализируется как неправильной формы очаг с нечеткими краями, структура его – преимущественно гипоэхогенная с гиперэхогенными включениями.

В 1/3 случаев ТРУЗИ не визуализирует прямых признаков опухоли. Необходимо обращать внимание и на косвенные изменения: неровность поверхности железы, нарушение целостности капсулы, нечеткость контуров семенных пузырьков.

Биопсия

Биопсия простаты проводится под местной анестезией под контролем трансректального УЗИ. Забор материала осуществляют толстой иглой, в который набирают столбик ткани высотой 15-20 мм.

Пункцию производят из 8-12 участков. Чем больше объем простаты, тем больше должно быть биопсийных точек.

Материал исследуется для определения наличия злокачественных клеток, гистологического типа опухоли, а также степени агрессивности по шкале Глисона.

Данная шкала применима для аденокарцином, как наиболее распространенного типа опухолей ПЖ и включает в себя 5 степеней дифференцировки злокачественных клеток, пронумерованные соответственно по баллам от 1 до 5. Чем выше показатель, тем более низкодифференцированными клетками (а значит и более злокачественной опухолью) представлен образец.

Индекс Глисона – это сумма двух наиболее распространенных баллов в исследуемых биоптатах. Соответственно он может быть от 2 до 10. Эта цифра представляет прогностическую ценность, так как помогает предсказать скорость распространения рака, метастазирования, общую выживаемость, а также влияет на выбор тактики лечения.

Индекс шкалы Глисона	Агрессивность рака
2-4	Низкая
5-6	Умеренная
7	Средняя
8-10	Высокая

Если первичная биопсия не дала положительных результатов, а подозрения на наличие РПЖ сохраняются, выполняется повторная манипуляция. Особенно она показана при выявлении атипии и неоплазии в трех и более первично взятых биоптатов.

ТУР (трансуретральная резекция) не рекомендуется как целенаправленная процедура для диагностики рака простаты. Но резецированная ткань при проведении этой операции по поводу ДГПЖ обязательно направляется на гистологическое исследование и вполне может стать источником обнаружения злокачественных клеток.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза

Данный метод позволяет определить размеры, распространенность опухоли, прорастание капсулы железы, поражение регионарных лимфоузлов и семенных пузырьков. На МРТ хорошо видны передние отделы простаты, которые недоступны пальпации через стенку прямой кишки и не всегда просматриваются при ТРУЗИ.

Определить стадию заболевания на дооперационном этапе можно только после МРТ. Это обследование обязательно при сумме Глисона > 7 и высоком уровне ПСА (> 20 нг/мл).

Компьютерная томография (КТ)

Преследует те же цели, что и МРТ, но считается менее информативной. Назначается при наличии противопоказаний к МРТ, а также при планировании лучевой терапии.

Для усиления результативности используется дополнительное контрастирование.

Лимфаденэктомия

Это операция, направленная на удаление тазовых лимфоузлов для уточнения их поражения. Проводится при планировании местного радикального лечения РПЖ в тех случаях, когда методы визуализации оставляют сомнения в наличии регионарных метастазов.

ПЭТ КТ (позитронно-эмиссионная компьютерная томография)

Новейший метод радионуклидной и лучевой диагностики. Основные преимущества:

В качестве радиоактивного маркера (или трейсера) используется холин-С11 или F18.

ПЭТ КТ не является пока рутинным методом исследования в силу своей малодоступности и высокой цены. Но в некоторых ситуациях она рекомендуется пациенту для выявления генерализации процесса.

Основными методами диагностики рака предстательной железы на сегодняшний день являются пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение уровня простатспецифического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и выполнение биопсии предстательной железы. Подобный подход к диагностике этого заболевания общепринят как в России, так и в мировой практике.

Методика пальцевого ректального исследования является первичным звеном клинического обследования пациентов с подозрением на рак предстательной железы. Однако эта методика является субъективной, мнение различных специалистов на предмет наличия или отсутствия плотных зон обладает сильной вариабельностью. Пальцевое ректальное исследование имеет чувствительность, специфичность, положительный прогностический тест (ППТ) и отрицательный прогностический тест (ОПТ) 64%, 97%, 47%, 99% соответственно. Следует отметить, что только в 85% случаев рак простаты локализуется в периферической зоне, и может быть выявлен при ПРИ.

В последние десятилетия в мировой практике для скрининга рака простаты стал использоваться анализ сыворотки крови на простатспецифический антиген. ПСА был открыт в 1970 году Ablin et al. ; в 1979 году ПСА был впервые выделен из семенной жидкости исследователем Naga. В том же году Wang et al. установил наличие ПСА в ткани предстательной железы (ПЖ) и обнаружил зависимость между уровнем ПСА и раком предстательной железы. В диагностике РПЖ методика определения ПСА стала широко использоваться лишь с 1987 года.

ПСА - белок, вырабатываемый нормальной предстательной железой. Уровень общего ПСА определяется путем сложения значений свободного ПСА и ПСА, связанного с белками плазмы. Пороговым значением уровня общего ПСА считается 4, 0 нг/мл.

Общеизвестно, что ПСА является органо-специфичным антигеном, но не обладает высокой специфичностью для рака простаты – уровень этого антигена в сыворотке крови может также повышаться в случае доброкачественной гиперплазии предстательной железы и простатита. Фактически, любой воспалительный процесс органов малого таза может вызвать повышение уровня ПСА. На концентрацию ПСА в сыворотке крови может влиять физическое воздействие на простату и выполнение различных манипуляций. Например, массаж ПЖ, ПРИ, термо- и физиотерапия, выполнение ТРУЗИ, биопсия ПЖ; катетеризация, бужирование уретры; эякуляция у пациента накануне взятия биоматериала. Кроме того, уровень ПСА может снижаться под воздействием некоторых лекарственных препаратов: например, при приёме финастерида (проскара), дутастерида, происходит снижение уровня ПСА на 50%.

Плотность ПСА (ПСА - D) – еще одна модификация простатспецифического антигена. Следует отметить, что на значение ПСА во многом оказывает влияние объем ПЖ, учитывая тот факт, что рак ПЖ почти в половине случаев встречается в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). В связи с этим был открыт ПСА - D. Рассчитывается ПСА - D путем деления уровня общего ПСА (в единицах нг/мл) на объем ПЖ (в кубических сантиметрах (куб. см. ) ). По данным работ группы исследователей Akdas A. et al. и Isikay L. et al. , опубликованных еще в 1995-1996 годах, показатель ПСА - D увеличивает специфичность показателя общего ПСА сыворотки крови. Значение индекса ПСА - D не должно превышать 0, 15 нг/мл/куб. см. Объем предстательной железы определяется при ТРУЗИ и вычисляется по формуле эллипса. Однако вычисление объема предстательной железы сильно зависит от методики исследования, а также опыта специалиста. Согласно данным Braeckman et al. , методика определения плотности ПСА обладает низкой воспроизводимостью – расчет объема простаты сильно зависит от исследователя, выполняющего измерения.

Определение скорости прироста ПСА (ПСА V) также широко используется в клинической практике, особенно при необходимости динамического наблюдения за пациентами. Этот тест является высокоспецифичным и основывается на длительном измерении уровня общего ПСА в течение продолжительного срока времени. Наиболее характерным для рака простаты является показатель ПСА V, превышающий или равный 0. 75 нг/мл/год. Ограничениями данного метода являются трудность в подсчетах, зависимость от различных методик подсчета общего ПСА в различных лабораториях, и вариабельная прогностическая ценность, обусловленная возрастом пациента и изначальным уровнем общего ПСА.

Соотношение общего к свободному ПСА (f/t ПСА) по данным ряда авторов является более чувствительным тестом по сравнению с определением общего ПСА, выражается в процентном соотношении. Референсным пределом считается пороговое значение, составляющее 15%. Прогностическая ценность f/t ПСА увеличивается с ростом уровня общего ПСА, и становится наибольшей при его уровне более 6-8 нг/мл. В основном этот тест используется для принятия решения о проведении биопсии у пациентов отсутствием изменений при ПРИ, c уровнем ПСА, колеблющемся в пределах от 4 до 10 нг/мл. По данным проспективного мультицентрического исследования Catalona et al. , было получено 56% подтвержденных биопсий у пациентов с соотношением ниже 10%, и только у 8% пациентов с соотношением более 25%. В то же время, этот тест имеет ошибки при значениях от 10 до 25%, сильно зависит от нестабильности и колебания уровня свободного ПСА, а также наличием у пациента ДГПЖ.

Про-ПСА (также известный как p2ПСА), является специфической изоформой профермента ПСА. Данный биомаркер был предложен к использованию, чтобы увеличить обнаружение рака простаты у мужчин с уровнем общего ПСА, колеблющемся в пределах между 2, 0 до 10, 0 нг/мл. Согласно некоторым проспективным исследованиям, применение анализа р2ПСА позволяет уменьшить количество ненужных биопсий простаты на 7, 6-35%, при этом чувствительность теста достаточно высока и составляет 95%. Клиническая значимость этого биомаркера пока не определена.

ПСА 3 – антиген рака предстательной железы 3 гена (PCA3), который был идентифицирован в 1999 г. По гистологическим данным, этот антиген избыточно экспрессируется почти во всех образцах ткани рака предстательной железы, но не в нормальной или гипертрофированной ткани. Уровень PCA3 определяется путем вычисления соотношения PCA3 мРНК и ПСА мРНК в анализе мочи, собранном после выполнения ПРИ или массажа простаты. Наиболее часто определение уровня PCA3 используется для принятия решения о выполнении биопсии, когда уровень общего ПСА находится в пределах от 2, 5 до 10, 0 нг/мл, а также для мужчин с ранее отрицательными биопсиями в анамнезе, у которых имеется устойчивое повышение уровня общего ПСА.

Использование антигена PCA3 может играть значительную роль в снижении количества необоснованных биопсий, однако в настоящее время нет достаточного количества данных о клинических результатах, подтверждающих возможности его рутинного применения.

Генетическую основу развития РПЖ позволяют исследовать молекулярно-генетические методы, геномные и транскриптомные технологии. К повсеместно используемым технологиям относятся ДНК-микроэррэй, ПЦР, ПЦР в режиме реального времени, флуоресцентная гибридизация in situ. С помощью этих методов можно выявить изменения ДНК, которые могут служить маркерами опухолевого процесса, а также обнаружить потенциальные маркеры путем сравнения уровней продуктов транскрипции тысяч генов в нормальных и раковых тканях. Сегодня зарубежными исследователями активно осуществляются поиск и разработка новых, более эффективных маркеров РПЖ, таких как p2PSA, генотип CYP3A4, Ki67 LI, Bcl-2, p53, syndecan-1, CD10, циркулирующие опухолевые клетки (CTCs), цитокератин, СК 8, СК 18, СК 19, человеческий эпителиальный антиген, молекулы адгезии к эпителиальным клеткам (EpCAM), PSMA, PSA/RTPCR, PSCA, PCA3, ЕРСА, AMACR и др.

Пушкарь Д. Ю. и соавт. считают, что до сих пор не существует единой точки зрения на значения нормы показателей различных методик измерения ПСА, что не позволяет однозначно оценивать клиническую значимость этих методик.

В настоящее время трансректальное ультразвуковое исследование получило широкое распространение как наиболее экономичный, простой и в то же время достоверный скрининговый метод визуализации предстательной железы. Применение ультразвукового метода для диагностики состояния предстательной железы было впервые описано в литературе Takahashi и Ouchi в Японии в 1963 году, и стало активно применяться в медицине лишь с 60-х годов прошлого столетия. В те годы применение ультразвукового метода для исследования простаты подавало большие надежды на значительное повышение качества диагностики РПЖ. В 1981 году Greenberg et al. впервые было отмечено, что для наличия аденокарциномы на ультразвуковых изображениях характерно появление очаговых зон с неправильными контурами повышенной либо сниженной эхогенности. Впоследствии, наличие признака гипоэхогенности опухолевых очагов было выявлено и другими авторами.

Однако в более поздних работах было показано, что признак гипоэхогенности не является абсолютно достоверным критерием для участков опухолевого поражения. Например, опухолевые участки небольших размеров чаще бывают гипоэхогенными, при увеличении их размеров эхогенность опухоли повышается, что затрудняет их поиск в серошкальном режиме. Так, в 2004 году Onur et al. было убедительно продемонстрировано, что частота выявляемости клеток аденокарциномы из гипоэхогенных участков и изоэхогенных зон практически идентична (9, 3% и 10, 4% соответственно). При расположении опухоли в центральной части и переходной зоне простаты, эхогенность опухолевого участка часто сопоставима с эхогенностью аденоматозно измененной ткани, что значительно затрудняет ее визуализацию. Исследование возможностей ТРУЗИ в В-режиме в диагностике РПЖ показывает его низкую специфичность (55-63%) и низкий ОПТ (52-60%). На основании приведенных данных, можно полагать, что низкая информативность ТРУЗИ в режиме серой шкалы обусловлена трудностями определения характера выявляемого патологического участка предстательной железы и визуализации изоэхогенных участков РПЖ.

Применение методики ультразвуковой ангиографии (ТРУЗИ-ангиография) повышает диагностическую и дифференциально-диагностическую ценность исследования в В-режиме, позволяя помимо выявления гипоэхогенных участков получать изображения кровеносных сосудов. Среди методик УЗ-ангиографии применяют цветовое допплеровское картирование (ЦДК), энергетическое картирование (ЭК), трехмерную ультразвуковую ангиографию (УЗ-ангиографию).

Режим ЦДК позволяет определить скорость и направление кровотока, однако не является высокоинформативным в связи с отсутствием возможности регистрировать мелкие сосуды с низкой скоростью кровотока, а также выявлять участки гиперваскуляризации при доброкачественных процессах, таких, как острый простатит. В связи с этим, для диагностики заболеваний простаты чаще используется метод ЭК, который обладает более высокой чувствительностью по сравнению с ЦДК, и позволяет визуализировать мелкие сосуды в структуре различных образований и участков.

Методика трехмерной ультразвуковой ангиографии впервые в отечественной литературе была описана в работах Зубарева А. В. и Гажоновой В. Е. Авторами было убедительно показано, что использование режима трехмерной реконструкции сосудистого рисунка позволяет заподозрить наличие опухоли при отсутствии изменений в В-режиме, точнее оценить размеры опухоли и наличие инвазии в капсулу железы, а также успешно применяться при динамическом наблюдении у пациентов с РПЖ и простатитами. Чувствительность ТРУЗИ с ЭК в диагностике РПЖ повышается до 86%, а в режиме ЭК с трехмерной ангиографией – до 90%.

Соноэластография (СЭГ) является еще одной ультразвуковой методикой, которая недавно широко вошла в практику при обследовании пациентов с различными изменениями предстательной железы. Первые экспериментальные научные работы по оценке эластичности и механических свойств тканей ПЖ у собак и человека (в норме и при злокачественном поражении) относятся к 1990-1993 гг.

Уже в 2001 году появилось первое (не экспериментальное) исследование, посвященное разработке значения модуля Юнга (модуля упругости, получаемого до и после деформации тканей) для неизмененной ПЖ, при ДГПЖ и раке ПЖ у человека. Первое клиническое исследование по применению СЭГ для диагностики РПЖ было опубликовано в 2002 году Cochlin et al. Авторами была произведена сравнительная оценка результатов СЭГ и стандартного серошкального ультразвука у 100 пациентов с подозрением на РПЖ. В результате проведенного исследования, чувствительность соноэластографии составила 51%, и практически не отличалась от чувствительности В-режима (54%), однако специфичность СЭГ оказалась выше, чем при исследовании в В-режиме (83% и 73% соответственно).

На сегодняшний день выделяют два метода СЭГ – статический и динамический. Получение соноэластографического изображения при статическом методе СЭГ основано на оказании компрессионного воздействия на ткани, при динамическом методе – базируется на вибрационном воздействии на ткани при помощи внешних источников (т. н. эластография сдвиговой волны). Наибольшее распространение получила методика статической, компрессионной СЭГ, благодаря относительной быстроты и простоты выполнения. Неоспоримым достоинством методики соноэластографии сдвиговых волн является меньшая зависимость получаемых результатов от практического опыта исследователя, а также возможность получения не только качественных, но и количественных показателей. Панфиловой Е. А. и соавт. базовая классификация соноэластографических изображений была адаптирована для заболеваний предстательной железы; были выделены основные типы картирования, характерные для доброкачественных и злокачественных изменений простаты. Согласно приведенным авторами данным, включение СЭГ в диагностический комплекс достоверно повышало специфичность традиционного ультразвукового исследования с 65, 4 до 78, 2% (p