Основными диагностическими критериями грибовидного микоза являются

• Рентгенография: при прогрессирующих стадиях IIВ и IIIВ или при подозрении на системное заболевание рекомендуются рентгенография органов грудной клетки и КТ органов брюшной полости и таза. Комбинация компьютерной рентгеновской томографии и позитропной эмиссионной томографии позволяет обнаружить поражение лимфатических узлов с более высокой чувствительностью, чем каждый из этих методов в отдельности.
• Анализы крови для подтверждения инфекционной этиологии: тесты на ВИЧ-инфекцию, человеческий Т-клеточный лимфоцитарный вирус I типа, вирус Эшнтейна—Барр, цитомегаловирус, в зависимости от анамнестических данных.


• Серологические тесты и анализы крови: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, исследование коагулированной плазмы на клетки Сезари, лактатдегидрогеназу и мочевую кислоту как маркеры обширного или агрессивного заболевания. Для оценки поражения печени проводятся функциональные пробы. Прогрессирование грибовидного микоза проявляется повышением концентрации IgE и IgA в сыворотке крови. Периферическая эозинофилия является независимым маркером плохого прогноза и прогрессирования заболевания.
• Проточная цитометрия: этот тест используется для определения злокачественных клеточных клонов и подсчета лимфоцитов фенотипа CD8+ при оценке иммунокомпетенции.

• Для подтверждения гистологических результатов может использоваться иммунофенотипирование.
• Для определения реаранжировки Т-клеток, а также для выявления патологических клеток в лимфатических узлах рекомендуются ПЦР и Саузерн блоттинг, если результаты гистологического исследования и им-мунофенотипирования неоднозначные.

Международное Общество по изучению кожной лимфомы также предложило критерии для диагностики синдрома Сезари с лейкемическим поражением крови, среди которых: абсолютное число клеток Сезари > 1000 мм, соотношение CD4:CD8>10, Т-клеточиые хромосомные отклонения, выявленные методом Саузерн блоттинга или ПЦР. повышенное количество циркулирующих Т клеток, аберрантная экспрессия паи-Т-клеточных маркеров, определяемых методом проточной цитометрии.


• Одиночные очаги грибовидного микоза могут напоминать нумулярную экзему, простой хронический лишай, хроническую мигрирующую эритему, дерматофитию гладкой кожи или дигитальный дерматоз (вариант мелкобляшечного парапсориаза).

• Витилиго в типичных случаях проявляется дискретными гипопигментированными пятнами на руках и лице, которые сливаются в обширные очаги. Однако некоторые разновидности грибовидного микоза имитируют витилиго. Распределение гипопигментированных пятен в этих случаях является атипичным для витилиго, что свидетельствует о необходимости выполнения биопсии, подтверждающей диагноз грибовидного микоза.

• Идиоматический каплевидный гипомеланоз является доброкачественным состоянием с наличием гипопигментированных пятен меньшего размера, чем пятна при грибовидном микозе.
• У пациентов с ВИЧ-инфекцией гистопатологическая картина, напоминающая грибовидный микоз, может служить отражением реактивного воспалительного состояния. Более частыми осложнениями, чем грибовидный микоз, у таких пациентов являются неэпидермотропная большеклеточная Т-клеточная кожная лимфома и В-клеточная диффузная кожная лимфома.

- Рекомендуется всем пациентам с подозрением на грибовидный микоз проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала кожи из очага поражения для верификации диагноза [6, 23 - 26].

При проведении патолого-анатомического исследования необходимо учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями являются [6, 23 - 26]:

- наличие в инфильтрате плеоморфных ("церебриформных") лимфоидных клеток малых и средних размеров;

- наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более);

- наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком;

- повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза ("диспропорциональный эпидермотропизм");

- размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных;

- внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие);

- фиброз и/или отек сосочковой части дермы.

Морфологические особенности, характерные для разных стадий и форм грибовидного микоза, подробно приведены в комментариях

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: для повышения достоверности патологоанатомического исследования необходимо отмена лечения любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии, в неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2 - 4 недели (без назначения наружной терапии) [3, 4].

При патологоанатомическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной - эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой - плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать. [3, 4, 23 - 30].

Фолликулотропный грибовидный микоз морфологически характеризуется перифолликулярным или диффузным лимфоцитарным инфильтратом дермы с различной степени выраженности инфильтрацией фолликулярного эпителия мелкими, среднего размера и иногда крупными T-лимфоцитами с церебриформными и гиперхромными ядрами. Во многих случаях обнаруживается муцинозная дегенерация фолликулярного эпителия (фолликулярный муциноз), которая может быть визуализирована окраской альциановым синим или коллоидным железом, однако были также описаны случаи без фолликулярного муциноза. Инфильтрация фолликулярного эпителия может сопровождаться инфильтрацией эккринных потовых желез (сиринготропизм), комбинацию которых часто называют аднексотропным грибовидным микозом [31]. Тем не менее, одновременная инфильтрация интерфолликулярного эпидермиса (эпидермотропизм), характеризующая ранние стадии классического грибовидного микоза, встречается редко. В ранних поражениях, клинически характеризующихся приуроченными к фолликулам пятнами или акнеформными высыпаниями или высыпаниями, подобными волосяному кератозу, перифолликулярный инфильтрат обычно скудный и содержит помимо атипичных T-лимфоцитов различное количество мелких реактивных T-лимфоцитов, гистиоцитов и иногда - эозинофилов. При прогрессировании поражения кожи до более инфильтрированных бляшек или опухолей дермальные инфильтраты становятся более диффузными и могут содержать большее количество бластных клеток. Часто наблюдается значительная примесь эозинофилов и особенно в случаях вторичной бактериальной инфекции - плазматических клеток. В некоторых случаях могут присутствовать кластеры мелких B-лимфоцитов. В случаях разрушения эпителия волосяных фолликулов может наблюдаться гранулематозная реакция. В случаях с диффузными дермальными инфильтратами с частичным или даже полным разрушением эпителиальных структур дифференциальная диагностика между фолликулярным грибовидным микозом и другими типами ТКЛК может быть сложной.

Крупно-клеточная трансформация, которую определяют по присутствию более 25% бластных клеток или присутствию кластеров бластных клеток, была описана более, чем в 20% случаев фолликулотропного грибовидного микоза, и наблюдается чаще, чем при классическом грибовидном микозе [5].

Типичная гистологическая картина представлена гиперплазией эпидермиса с выраженной инфильтрацией мелкими и среднего размера атипичными клетками, расположенными по отдельности или гнездами или кластерами. Атипичные клетки имеют среднего размера или крупные церебриформные ядра и обильную вакуолизированную цитоплазму. В поверхностной дерме может присутствовать инфильтрат, состоящий преимущественно из мелких лимфоцитов, но изредка он содержит неопластические T-лимфоциты [5].

Гистологически синдром гранулематозной вялой кожи характеризуется плотным инфильтратом по всей толщине дермы из мелких и среднего размера клональных T-лимфоцитов с примесью многочисленных макрофагов и множества рассеянных многоядерных гигантских клеток. Присутствие многоядерных гигантских клеток, содержащих более 10 ядер на клетку, считается характерной особенностью заболевания, но наблюдалось также и в случаях гранулематозного грибовидного микоза. Обычно наблюдаются потеря эластических волокон, эластофагоцитоз и эмпериполез (поглощение лимфоцитов) многоядерными клетками. Эпидермис может быть инфильтрирован мелкими атипичными T-лимфоцитами с церебриформными ядрами, как и при классическом грибовидном микозе [5].

При гипопигментном грибовидном микозе обнаруживаются типичная гистологическом картина ранней пятнистой стадии грибовидного микоза. Такие варианты грибовидного микоза как гиперпигментный, буллезный/везикулезный, пойкилодермический, пигментный пурпуроподобный, пустулезный, ихтиозиформный, ладонно-подошвенный характеризуются теми же гистологическими признаками, что и классический грибовидный микоз [5].

- Рекомендуется при наличии признаков лимфопролиферативного заболевания в морфологической картине применение иммуногистохимических методов для определения маркеров CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, CD56, TIA1, granzymeB, , , CD45RO [3 - 5].

Иммуногистохимические критерии диагностики грибовидного микоза:

- клетки инфильтрата состоят из T-хелперов - зрелых клеток памяти, которые имеют иммунофенотип: + CD2+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+ [3 - 5];

- Потеря экспрессии лимфоцитами маркера CD7 более чем на 10% [6, 16].

- полная или частичная потеря экспрессии пан-T-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5 и CD7 на поздних стадиях [3 - 5];

- Увеличение соотношения CD4/CD8 (более чем 8/1) [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: приведенные диагностические критерии являются наиболее часто встречающимися при классическом варианте течения грибовидного микоза, характеризующиеся инфильтратом из зрелых клеток памяти ( T-хелперов). Реже встречаются иные фенотипы - T-цитотоксический ( + CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и ( - CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях необходимо клинико-морфологическая корреляция - сопоставление клинических проявлений заболевания и гистологической картины для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной T-клеточной лимфомы и T-клеточной лимфомы. В поздних стадиях грибовидного микоза может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-T-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима B и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8- фенотип Отсутствие экспрессии пан-T-клеточного антигена CD7 на опухолевых клетках не является информативным, так как может обнаруживаться и при воспалительных дерматозах. [3 - 5]. Практически во всех случаях фолликулотропного грибовидного микоза неопластические клетки имеют фенотип CD3+/CD4+/CD8-, как и при классическом грибовидном микозе [34]. Примешивающиеся бластные клетки часто экспрессируют CD30.

При педжетоидном ретикулезе фенотип непластических T-лимфоцитов может характеризоваться либо как CD3+/CD4-/CD8+, либо реже как CD3+/CD4+/CD8- или CD3+/CD4-/CD8-. В случаях с фенотипами CD8+ или CD4-/CD8- экспрессируются цитотоксические белки (например, T-клеточный внутриклеточный антиген (TIA)-1, гранзим A/B и перфорин). Часто экспрессируется CD30 [35].

В большинстве случае синдрома гранулематозной вялой кожи отмечается фенотип T-лимфоцитов CD3+/CD4+/CD8- [5].

- Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование T-клеточной клональности (по генам бэта, гамма и дельта цепей T-клеточного рецептора) [3, 4, 8 - 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется проведение патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфатического узла в случае выявления признаков поражения лимфатических узлов (увеличение размеров > 1,5 см в диаметре и/или с плотной, неравномерной структурой) в результате ультразвукового исследования и/или рентгенографии грудной клетки и/или МРТ и/или позитронно-эмиссионной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Для проведения биопсии выбирают лимфатические узлы размером > 1,5 см и болеее и/или с плотной, неравномерной. Биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией, в том числе врачом-онкологом/гематологом. Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла позволяет определить наличие специфического поражения лимфоузлов. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.

- Рекомендуется проведение ПЦР-исследования лимфатического узла в случае обнаружения опухолевого субстрата при патологоанатомическом исследовании ткани лимфатического узла. [6, 36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ПЦР-исследование позволняет определить клональность субстрата лимфатического узла. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.

- Рекомендуется применение иммуногистохимических методов в случае обнаружения опухолевого субстрата при патологоанатомическом исследовании лимфатического узла. [6, 36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: иммуногистохимическое исследование позволяет определить фенотип лимфоцитов в субстрате лимфатического узла. При выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.

- Рекомендуется проведение патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга у пациента с поздними стадиями грибовидного микоза и/или подозрением на поражение костного мозга [37]. При обнаружении патологических изменений в субстрате костного мозга рекомендуется проведение ПЦР-исследования, иммуногистохимического исследования и/или проточной цитофлуориметрии [37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Поражение костного мозга встречается примерно у 20% пациентов с грибовидным микозом и чаще всего ассоциировано с агрессивным течением заболевания и низкой выживаемостью [37]. Трепанобиопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (врачами-хирургами, врачами-гематологами или врачами-онкологами). Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга позволяет определить наличие специфического поражения костного мозга. При выявлении специфического поражения костного мозга пациент направляется для дальнейшего ведения и лечения к врачу-гематологу или врачу-онкологу.

Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов позволяет определить характер клеток пролиферата в костном мозге.

Грибовидный микоз

  • Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Оглавление

  • Ключевые слова
  • Список сокращений
  • Термины и определения
  • 1. Краткая информация
  • 2. Диагностика
  • 3. Лечение
  • 4. Реабилитация
  • 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
  • Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Список литературы
  • Приложение А1. Состав рабочей группы
  • Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Приложение А3. Связанные документы
  • Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение В. Информация для пациентов
  • Приложение Г.

Ключевые слова

  • Дерматология
  • Онкология
  • Гематология
  • Стадирование
  • Глюкокортикостероиды
  • Фототерапия
  • Биологическая терапия
  • Химиотерапия

Список сокращений

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГМ – грибовидный микоз

ЛК – лимфомы кожи

НТ – наружная терапия

ПУВА (Psoralen + UltraViolet A) – псорален-ультрафиолет А

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

СОД – суммарная очаговая доза

ТКР – T-клеточный рецептор

ТОК – тотальное облучение кожи

УЗИ – ультразвуковое исследование

HTLV-1 (human T-lymphotropic virus type 1) - Т-лимфотропный вирус человека

Термины и определения

Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. Cчитается, что ЛК возникают вследствие хронической антигенной стимуляции, что ведет к неконтролируемой клональной пролиферации и накоплению неопластических Т-клеток в коже. Предполагают роль золотистого стафилококка в возникновении ЛК. Некоторые исследователи сообщают о значении вируса Эпштейна-Бара и цитомегаловируса в этиологии заболевания. Есть данные о развитии ЛК у людей, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов и у ВИЧ-инфицированных.

1.3 Эпидемиология

ГМ является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжскинских лимфом, 50% первичных лимфом кожи и 65% кожных Т-клеточных лимфом. Заболеваемость ГМ в мире равна 6-7 случаев/10 6 в год с регулярным повышением в последние десятилетия. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах: в США заболеваемость ГМ составляет 0,46 случаев на 100 000 человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1,0 на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. ГМ может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2,0:1,0 с преобладанием пациентов с темным цветом кожи (1,7:1).

1.4 Кодирование по МКБ 10

С84.0 – Грибовидный микоз

1.5 Классификация

  1. Грибовидный микоз (классический трехстадийный вариант)
  2. Другие формы грибовидного микоза:
  1. входят в ВОЗ-классификацию опухолей кожи:
  • фолликулярный грибовидный микоз;
  • педжетоидный ретикулез;
  • синдром гранулематозной вялой кожи.
  1. редко встречающиеся варианты:
  • эритродермический;
  • фолликулярный;
  • сиринготропный;
  • буллезный/везикулезный;
  • гранулематозный;
  • пойкилодермический;
  • гиперпигментный;
  • гипопигментный;
  • одноочаговый;
  • ладонно-подошвенный;
  • гиперкератотический/веррукозный;
  • вегетирующий/папилломатозный;
  • ихтиозиформный;пигментно-пурпурозный;
  • пустулезный.

1.6. Клиническая картина.

При классическом варианте ГМ заболевание протекает стадийно и делится на 3 клинических фазы: пятнистая (эритематозная), бляшечная и опухолевая.

Заболевание начинается с пятен разных размеров, с четкими краями, которые расположены несимметрично и чаще локализуются на ягодицах и участках кожи, защищенных от солнечного облучения – молочных железах, нижних отделов живота, в подмышечных и паховых складках, на внутренней поверхности бедер и плеч. Цвет пятен варьирует от розовато-красного до желтовато-оранжевого и коричневого оттенков. Поверхность пятен может быть морщинистой (псевдоатрофичной) и слегка лихенифицированной, в случае появления телеангиоэктазий и участков пигментации развивается пойкилодемия. В эритематозной стадии болезнь может проявляться разнообразными и нехарактерными эритемами, уртикароподобными, псориазо- и парапсориазоподобными, экземоподобными высыпаниями.

Для бляшечной стадии характерно образование инфильтрированных бляшек различной величины, желтовато-красной или синюшной окраски. Поверхность их может быть гладкой, слегка шелушащейся или лихенифицированной. Образование бляшек протекает бессимптомно или сопровождается очень сильным зудом, иногда их рост идет неравномерно за счет периферической части, в результате чего образуются дугообразные очаги. Разрешаются бляшки медленно и неравномерно, при разрешении в центре они приобретают кольцевидную форму.

В опухолевой стадии у больного обычно обнаруживается сочетание пятен, бляшек и узлов. Узлы могут формироваться как в области существующих бляшек, так и на непораженной ранее коже. Их локализация и количество могут варьировать от единичных до множественных. В опухолевой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Для ГМ характерно постепенное начало заболевания и медленное развитие. Высыпания часто спонтанно бесследно разрешаются. Пациенты предъявляют жалобы на высыпания на коже, которые часто сопровождаются чувством зуда.

2.2 Физикальное обследование

Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике начинающегося ГМ, так как дает возможность не только заподозрить ГМ, но и определить разновидность и стадию этого заболевания, а также определить оптимальное место для получения биоптата кожи. При клиническом обследовании необходимо оценить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Клиническими симптомами, характерными для ранних стадий ГМ, являются:

  • вариабельность формы, размеров и цвета высыпаний;
  • феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний;
  • пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи);
  • множественные высыпания, несколько зон вовлечения;
  • характерная локализация высыпаний на участках кожи, не подвергающихся солнечному облучению;
  • зуд, сопровождающий высыпания [2,10].

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется верификация диагноза ГМ на основании результатов гистологического исследования кожи.

Уровень убедительности рекомендаций­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями, используемыми для диагностики ГМ, являются:

При морфологическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой – плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать. [1,2,10].

Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отмена лечения любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии, в неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2-4 недели (без назначения наружной терапии) [1,2,10].

2.4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендуется иммуногистохимическое исследование.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: ГМ характеризуется инфильтратом из ?/? Т-хелперов – зрелых клеток памяти, которые имеют следующий иммунофенотип: ?F1+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+. Реже встречаются Т-цитотоксический (?F1+ CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и ?/? (?F1- CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях необходима клинико-морфологическая корреляция для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы и ?/? Т-клеточной лимфомы. В поздних стадиях ГМ может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8- фенотип [1,2,10].

  • Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

  • Рекомендуется проводить стадирование ГМ согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для ГМ и синдрома Сезари (приложение Г2). Однако на практике используется более простая клиническая система стадирования, учитывающая тип кожных высыпаний, наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ A (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международным обществом по лимфомам кожи, содержит систему количественных показателей (приложение Г1), однако в большинстве случаев диагноз ГМ может быть установлен при тщательной клинико-морфологической корреляции [2,10].

  • Рекомендуется следующий план обследования для стадий Ia и Ib: достаточно проведения физикального осмотра с картированием кожи, рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ A (уровень достоверности доказательств – 1+)

  • Рекомендуется следующий план обследования для стадий II, III и IV:

при наличии пятен/бляшек – определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи;

идентификация пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии при физикальном осмотре;

биопсия кожи (гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, определение реарранжировки гена ТКР);

клинический и биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота (маркеры агрессивного течения заболевания), печеночные ферменты);

определение маркеров вируса гепатита В (HbsAg, anti-HbcAg, anti-HbsAg), гепатита С, ВИЧ и HTLV-1;

УЗИ периферических лимфатических узлов;

компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ A (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: при выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Рекомендуется проведение биопсии лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре и/или с плотной, неравномерной консистенцией (гистологическое исследование, проточная цитометрия, определение реарранжировки гена ТКР), биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией.

При выявлении специфического поражения костного мозга пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Трепанобиопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами).

Оценка факторов риска неблагоприятных исходов, определяющих тактику ведения больных. Наиболее важным фактором при планировании лечения и определения прогноза является установление стадии заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями не происходит прогрессирования в поздние, средняя выживаемость для этой группы равна 12 лет. В поздних стадиях у пациентов с узлами, эритродермией, вовлечением л/у и крови, но без поражения внутренних органов средняя выживаемость равна 5 годам. Пациенты с узлами (Т3) имеют более плохой прогноз, чем с эритродермией (Т4). Внутренние органы вовлекаются редко, средняя выживаемость при этом меньше 2,5 лет. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

  • Рекомендуется для лечения ранних стадий (IA-IIA) ГМ назначение наружно глюкокортикостероидных препаратов:

бетаметазон**, крем, мазь 2 раза в сутки на очаги поражения до полного разрешения высыпаний 2.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

мометазона фуроат, крем, мазь 2 раза в сутки на очаги поражения до полного разрешения высыпаний 1.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

  • Рекомендуется для лечения ранних стадий (IA-IIA) ГМ назначение ретиноидов (изотретиноин) 0,5–1 мг на кг массы тела в течение 2–3 месяцев [11].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

  • Рекомендуется назначение интерферона-?** (IFN-?), как препарата первой линии для IIB, III и СС в умеренно высоких дозах: 3-10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) [12].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Можно комбинировать с ПУВА, ретиноидами и химиотерапией.

  • Рекомендуется назначение метотрексата** 25-75 мг в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности [13].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Можно комбинировать с IFN-?.

  • Рекомендуется назначение физиотерапии:

узковолнового ультрафиолетового облучения спектра В 311 нм 5.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Облучение проводится 2-3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы – время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме – на 20%, при выраженной эритеме – остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсорален в дозе 0,6 мг на кг массы тела, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0.25-1.0 Дж/см 2 ), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25-0,5 Дж/см 2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3-4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30-35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см 2 , что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме ГМ. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез.

Локальной лучевой терапии 10.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (10-20 Gy на курс).

Тотального облучения кожи 10.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Проводится пациентам с распространенными высыпаниями как терапия первой или второй линии в дозе 20-30 Gy с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии (максимальная доза на курс 36 Gy). ТОК проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти. РОД 1-1,2-1,5 Гр, СОД 30-40 Гр. Необходимо помнить о лучевых повреждениях (эритема кожи, алопеция, дистрофия ногтей, выраженная сухость кожи), которые у большинства больных являются обратимыми ( 10% кожного покрова.

Т2а – только пятна

Т3 Один или более узлов (?1 см в диаметре)

Т4 Сливающаяся эритема, покрывающая ?80% поверхности тела

Лимфатические узлы

N0 Нет увеличения периферических лимфатических узлов, их биопсия не требуется

N1 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 1 или NCI LN0-2

N2 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 2 или NCI LN3

N3 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 3-4 или NCI LN4, клон-позитивны или негативны

NX Периферические лимфатические узлы увеличены, нет гистологического подтверждения

Внутренние органы

M0 Нет вовлечения внутренних органов

M1 Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением)

Кровь

B0 Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют ?5% лимфоцитов периферической крови

B1 Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют >5% лимфоцитов периферической крови

B3 Значительное вовлечение крови: ?1000/µL клеток Сезари с позитивным клоном

Читайте также: