Диагностика меланомы клинические рекомендации

Показатель заболеваемости варьирует от 3-5 случаев на 100 тыс. населения в год в странах Средиземноморья до 12-25 случаев на 100 тыс. населения в год в Северной Европе и продолжает возрастать. Рост заболеваемости за последние десятилетия по крайней мере частично связан с увеличением дозы ультрафиолетового (УФ) излучения, получаемой генетически предрасположенным населением. Соотношение смертность/заболеваемость существенно различается между странами Западной и Восточной Европы, что предполагает необходимость усовершенствования профилактики, особенно в странах Восточной Европы. Главным этиологическим фактором меланомы является УФ‑излучение. Доказано, что предотвращение избыточного его воздействия, в том числе использование солнцезащитного крема, снижает частоту возникновения меланомы кожи.

Подозрительные образования характеризуются асимметричностью, нечеткостью границ, неоднородным цветом, а также изменением цвета, уровня и размеров в течение последних месяцев (правило ABCD). В настоящее время многие первичные новообразования имеют диаметр менее 5 мм. Концепция ≪гадкого утенка≫, согласно которой все невусы на теле определенного человека похожи друг на друга, в то время как меланома не соответствует этому шаблону, повышает шансы на раннюю диагностику.

Дерматоскопия, проведенная опытным врачом, повышает диагностическую достоверность. Диагноз должен основываться на результатах полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом от края опухоли с последующим морфологическим исследованием материала в специализированном учреждении.

Гистологическое заключение должно соответствовать классификации Американского объединенного онкологического комитета (AJCC)

и включать в себя следующую информацию: – максимальная толщина опухоли в мм (по Breslow);

– скорость митозов, если толщина опухоли менее 1 мм;

– наличие и выраженность признаков регрессии;

– расстояние до краев резекции.

Кроме того, необходимо указывать локализацию, в том числе внекожную (слизистая оболочка и конъюнктива), степень воздействия солнечных

лучей и тип меланомы (поверхностная меланома, злокачественное лентиго, акральная лентигинозная меланома, узловая меланома). В редких случаях меланома может возникать из дермальных меланоцитов (злокачественный синий невус).

В случае поверхностной и узловатой меланом чаще наблюдаются BRAF- и NRAS-мутации, а при акральной лентигинозной меланоме и меланоме

слизистых оболочек генитальной области чаще встречаются с-Kit-мутации.

Тест на генетическую мутацию является обязательным у пациентов на поздних стадиях (III или IV) и настоятельно рекомендуется при высоком

риске при резектабельных IIC, IIIB-IIIC стадиях. Если опухоль дикого типа BRAF, можно рассмотреть проведение теста на мутации в NRAS и c-Kit.

Не рекомендуется проведение теста у пациентов с первичной опухолью без метастазов.

Рекомендовано широкое иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей с краями резекции от границы опухоли:

• 0,5 см для меланомы in situ;

• 1 см для опухоли толщиной 2 мм.

Модифицированные варианты резекции для сохранения функции при акральной меланоме и локализации меланомы на лице следует проводить с использованием микрографической техники.

Не рекомендовано рутинное выполнение избирательной лимфоаденэктомии или проведение лучевой терапии регионарных лимфатических узлов.

Биопсия ≪сторожевого≫ лимфатического узла необходима для точного стадирования при меланоме толщиной >1 мм. Биопсия также проводится, если опухоль >0,75 мм и имеются дополнительные факторы риска, такие как изъязвление и высокая скорость митозов (pT1b). При поражении ≪сторожевого≫ лимфатического узла возможно проведение полной лимфоаденэктомии регионарных лимфоузлов, данная процедура должна проводиться только в специализированных учреждениях, и нет достоверных данных, что она улучшает общую выживаемость.

Адъювантная химиотерапия интерлейкином‑, вакцинация опухоли, иммунохимиотерапия, применение ингибиторов BRAF являются экспериментальными методами терапии и должны применяться исключительно в рамках контролируемых клинических испытаний.

Возможность проведения лучевой терапии следует рассматривать в случае неадекватной резекции краев опухоли по типу злокачественного лентиго, неадекватной резекции (R1) метастазов меланомы, резекции объемных образовани.

В случае изолированного поражения регионарных лимфатических узлов проводится радикальная лимфодиссекция, удаления только лишь пораженного лимфатического узла недостаточно.

Перед переходом к более агрессивной тактике хирургического лечения необходимо определить стадию опухолевого процесса, визуализировать опухоль (КТ, МРТ) и исключить отдаленные метастазы. Если опухоль неоперабельна, следует рассмотреть другие методы терапии, такие как электрохимиотерапия или виротерапия (Talimogene laherparepvec, T-Vec), но проводить их предпочтительно в рамках клинических исследований.

Хирургическое удаление или стереотаксическая лучевая терапия рекомендуются в случае одиночного метастаза в паренхиматозных органах, а также в центральной нервной системе. При наличии транзитных метастазов или неоперабельных первичных опухолей конечностей может быть проведена изолированная регионарная перфузия конечности с помощью мелфалана и/или фактора некроза опухоли, данную терапию следует проводить исключительно в специализированных учреждениях, так как она требует расширенного хирургического вмешательства. Может также использоваться лучевая терапия, электрохимиотерапия и внутриочаговая терапия с репликацией T-VE.

Новые стратегии терапии с применением иммунотерапии препаратами, воздействующими на ингибиторы активации Т-лимфоцитов, продемонстрировали высокую эффективность. Блокаторы рецепторов CTLA‑4, такие как ипилимумаб, ингибиторы PD‑1, такие как ниволумаб и пембролизумаб, а также селективные ингибиторы BRAF, такие как вемурафениб, энкорафениб и дабрафениб (отдельно или в сочетании с ингибиторами MAPK/ERK киназы – МЕК, к примеру, биниметинибом, кобиметинибом и траметинибом), обладают впечатляющей противоопухолевой активностью. Таким образом, основными в системной терапии меланомы являются иммунотерапия и ингибиторы киназ.

Химиотерапия рекомендована в качестве терапии 2-й линии или бриджинг-терапии.

Опухолевые ткани, преимущественно метастатические, должны быть обследованы на наличие мутации BRAF V600. Если такой мутации не выявлено, то рекомендуется обследовать ткани на наличие мутаций

NRAS, с-Kit, GNA11 или GNAQ, что способствует применению специфической таргетной терапии или помогает направить пациента на соответствующие клинические исследования. Есть ранние данные II фазы клинических испытаний о том, что у пациентов с метастатической меланомой с мутацией NRAS терапия ингибиторами MEK может иметь успех. Дополнительный анализ экспрессии PD-L1 поможет выявить пациентов, для которых анти-PD‑1 терапия будет наиболее эффективной.

Рекомендации относительно терапии 1-й линии находятся в стадии обсуждения.

В то же время оптимальным подходом к терапии 1-й линии является применение анти-PD‑1 антител и, в случае мутации BRAF, комбинации BRAF-и МЕК-ингибиторов. Комбинация BRAF- и МЕК-ингибиторов показывает высокую частоту объективного ответа (70%), быструю индукцию ответа, связанную с контролем симптомов, и выживаемость без прогрессирования около 12 мес. Анти-PD‑1 антитела и в меньшей степени ипилимумаб показывают продолжительный ответ, но частота ответа у них ниже.

Ранее ипилимумаб считался стандартом лечения у пациентов с диким типом BRAF на основе показателя 1-, 2- и 3-летней выживаемости более 10%.

По результатам рандомизированных исследований по сравнению эффективности анти-PD‑1 антител и ипилимумаба, анти-PD‑1 антитела предпочтительнее в 1-й линии терапии пациентов с диким типом BRAF.Анти-PD‑1 антитела продемонстрировали свою эффективность и у пациентов с другими мутациями BRAF.Также применение анти-PD‑1 антител рекомендовано в качестве терапии 2-й линии при неэффективности ипилимумаба.

В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании по сравнению анти-PD‑1 терапии ниволумабом и эталонной химиотерапии дакарбазином (DTIC) у пациентов с диким типом BRAF 1-летняя выживаемость в группе пациентов, получавших ниволумаб, была выше и составила 72,9%, тогда как в группе, получающей DTIC, этот показатель равнялся 42,1%. Ниволумаб и пембролизумаб имеют хороший профиль безопасности.

Оба препарата сравнивались со стандартными химиопрепаратами 2-й линии и показали более высокую эффективность, обеспечивая более продолжительную выживаемость без прогрессирования.

По результатам рандомизированных исследований, пембролизумаб (10 мг/кг каждые 2-3 нед) в сравнении с ипилимумабом показал лучшие результаты. Так, 6-месячная выживаемость без прогрессирования была 47 против 26,5% у ипилимумаба, 12-месячная выживаемость – 70%, а ответ на терапию составил 33% для пембролизумаба, тогда как эти показатели при приеме ипилимумаба были соответственно 58 и 11,9%.

У пациентов с симптомными объемными метастазами, происходящими из меланомы с мутацией BRAF V600, допустимой в терапии 1-й и 2-й линии, является комбинация BRAF- и MЕК-ингибиторов. Данная комбинация дает высокие шансы на быстрый ответ и улучшение качества жизни. В то же время нет убедительных данных, на основании которых можно принять решение о последовательности назначения комбинации BRAF- и МЕК-ингибиторов пациентам с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. Все больше данных свидетельствуют о том, что ингибирование BRAF эффективно даже после иммунотерапии. Ингибиторы BRAF показали свою эффективность у пациентов, у которых отмечалось прогрессирование заболевания в ответ на терапию ингибиторами киназ.

Ингибиторы киназ и ипилимумаб и/или антиPD‑1 антитела безопасны даже для пациентов с симптомными метастазами в головном мозге и показали высокую эффективность.

С учетом постоянного совершенствования методов терапии и разработки новых экспериментальных вариантов лечения пациентов с поздними стадиями метастатической меланомы, в том числе комбинированной терапии с анти-CTLA‑4 и анти-PD‑1 антителами, пациентов рекомендуется направлять в передовые специализированные учреждения, которые участвуют в масштабных программах клинических испытаний.

Если нет возможности участвовать в клинических исследованиях или современные препараты недоступны, больному могут быть назначены цитотоксические препараты, такие как DTIC, темозоломид, таксаны, фотемустин, производные платины, цитокины (интерферон, интерлейкин‑2) и их комбинации. DTIC до сих пор считается референтным препаратом в этой ситуации. Полихимиотерапия паклитакселом и карбоплатином или цисплатином, виндезином и DTIC в случае агрессивного метастатического процесса может обеспечить в основном недолгосрочный частичный ответ и стабилизацию заболевания у значительного количества пациентов. Несмотря на более высокую частоту ответа, полихимиотерапия не улучшает показатели выживаемости по сравнению с монохимиотерапией. В некоторых случаях пациентам с хорошим функциональным статусом и изолированными проявлениями опухолевого процесса может быть показано хирургическое иссечение висцеральных метастазов.

Целью операции является R0 резекция. Следует рассматривать возможность проведения паллиативной лучевой терапии, особенно в случае симптомных метастазов в головном мозге или локализованных и болезненных костных метастазов. При метастазировании в головной мозг стереотаксическое облучение предпочтительнее облучения всего головного мозга. Стереотаксическое облучение является оптимальным в случае прогрессирующего метастатического поражения головного мозга, если системная терапия позволяет добиться частичного контроля над заболеванием.

Биомаркеры мутаций таких генов, как NRAS, с-Kit, BRAF, уже сегодня являются незаменимыми в эффективном ведении пациентов с меланомой на поздних стадиях. Изучение дополнительных мутаций и определение общей их частоты может выявить дополнительные прогностические маркеры в ближайшем будущем. На основании последних данных по изучению эффективности анти-PD‑1 антител у пациентов с PDL‑1-позитивной меланомой, этот показатель, определяемый при помощи иммуногистохимии и отражающий наличие Т-клеток в микроокружении опухоли, вскоре может стать релевантным маркером. Предполагается, что алгоритмы терапии меланомы на поздних стадиях могут развиваться в парадигме доказательной медицины в рамках таргетной и иммунотерапии.

Пациентов с меланомой следует предупредить о необходимости избегать солнечных ожогов и продолжительного воздействия естественного или искусственного УФ-излучения на незащищенную кожу. Также им следует самостоятельно регулярно осматривать кожу и периферические лимфатические узлы. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития меланомы у членов их семей.

После проведенного лечения пациенты находятся под контролем с целью более раннего выявления рецидива или иных опухолей кожи. Повторно меланома развивается у 8% пациентов в течение 2 лет после выявления первичной опухоли. Пациенты с меланомой имеют повышенный риск развития других опухолей кожи. У пациентов со злокачественным лентиго с вероятностью 35% в течение 5 лет развиваются и другие новообразования кожи. В настоящее время нет общего мнения относительно частоты наблюдения и рекомендуемого объема обследований. Так, по одним из рекомендаций, первые три года следует проходить обследование каждые 3 мес, а в дальнейшем каждые 6-12 мес. Интервалы между посещениями могут быть адаптированы в соответствии с индивидуальными рисками и потребностями пациента.

У пациентов с толщиной меланомы 2 мм.

• Биопсия сторожевого лимфоузла проводится при меланоме толщиной >1 мм и/или при наличии изъязвления. Проведение данной процедуры должно обсуждаться с пациентом с pT1b и опухолью толщиной >0,75 мм.

• У пациентов с проведенной резекцией меланом III стадии следует рассмотреть применение адъювантной терапии интерфероном.

На стадии IIIB и выше настоятельно рекомендуется участие в клинических испытаниях.

• Хирургическое удаление или стереотаксическое облучение локорегионарного рецидива или одиночного отдаленного метастаза следует рассматривать как терапевтический вариант, способствующий долгосрочному контролю заболевания.

У пациентов с метастатической меланомой необходимо определить наличие мутации BRAF V600 в тканях метастаза (предпочтительно) или первичной опухоли.

• анти-PD‑1 антитела и анти-CTLA‑4 антитела – для всех пациентов;

• комбинация BRAF- и МЕК-ингибиторов у пациентов с мутацией BRAF.

Если участие в клинических исследованиях невозможно или современные препараты недоступны, то показано умеренное применение цитотоксических препаратов, таких как дакарбазин или темозоломид.

• Пациентов с меланомой следует предупредить о необходимости избегать солнечных ожогов и продолжительного воздействия естественного или искусственного УФ-излучения на незащищенную кожу. Также им следует самостоятельно регулярно осматривать кожу и периферические лимфатические узлы.

• В настоящее время нет общего мнения относительно частоты наблюдения и рекомендуемого объема обследований.

Статья печатается в сокращении.

Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, on behalf of the ESMO Guidelines

Заболеваемость

Средний показатель заболеваемости меланомой кожи варьирует от 3-5 случаев на 100 тыс. чел. в год в странах Средиземноморья до 12-20 случаев на 100 тыс. чел. в год в странах Северной Европы и продолжает расти. Показатель смертности составляет 2-3 случая на 100 тыс. чел. в год с небольшими изменениями в зависимости от географического положения, и остается относительно стабильным в последнее десятилетие. Однако, показатель смертности у мужчин, в отличие от женщин, увеличился в течение последних 25 лет. Возросшая экспозиция к ультрафиолетовому излучению генетически предрасположенной популяции, по меньшей мере, отчасти обусловливает постоянный рост заболеваемости на протяжении последних десятилетий.

Диагноз

Подозрительные образования характеризуются асимметричностью, нечеткостью границ, неоднородным цветом, а также изменением цвета, уровня и размеров в течение последних месяцев («правило ABCD”). В настоящее время многие первичные новообразования имеют диаметр менее 5 мм [B]. Демография, проведенная опытным врачом, повышает диагностическую достоверность [B].

Диагноз должен быть поставлен после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом от края опухоли с последующим морфологическим исследованием материала в специализированном онкологическом учреждении.

Гистологическое заключение должно соответствовать классификации AJCC (Американский объединенный онкологический комитет) и включать в себя максимальную толщину опухоли в миллиметрах (по Below), уровень инвазии (по Clark I-V), наличие изъязвления, наличие и выраженность признаков регрессии, и расстояние до краев резекции. Однако в определенный момент оценка уровня инвазии по Clark была опущена и заменена определением скорости митозов в первичной опухоли.

Стадирование

Необходимы общий осмотр пациента и особое внимание к подозрительным пигментированным образованиям на коже, сателлитным образованиям, транзиторным метастазам, метастазам в регионарные лимфоузлы и системным метастазам [V,D].

При меланоме с низким риском рецидива (толщина

Лечение локальных стадий

Необходимо широкое иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей с краями резекции от границы опухоли [II, B]:

• 0,5 см для меланомы in situ;
• 1,0 см при толщине опухоли по Breslow 1–2 мм;
• 2,0 см при толщине опухоли 2 мм. Модифицированные варианты резекции возможны для сохранения функций при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины.

Не рекомендуется рутинное выполнение избирательной лимфаденэктомии или проведение лучевой терапии на регионарные лимфатические узлы [II, B].

В настоящее время не существует стандартной адъювантной терапии для пациентов с высоким риском рецидива заболевания после удаления первичной опухоли (стадия IIB/C) или радикального удаления регионарных лимфоузлов (стадия III).

В ряде проспективных рандомизированных исследований изучалось лечение низкими, средними и высокими дозами интерферона (ИФН-.). Проведение данной терапии после резекции первичной опухоли улучшило показатели безрецидивной выживаемости (RFS), однако не повлияло существенно на общую выживаемость (OS).

Первым исследованием, в котором отмечалось улучшение общей выживаемости, было исследование ECOG 1684: в него было включено 287 пациентов, 1-я группа пациентов получала терапию высокими дозами ИФН-альфа, 2-я группа была оставлена под наблюдением. Из-за тяжелых побочных эффектов лечение у 25% пациентов было отменено. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 37% против 26%, общая выживаемость была 46% против 37%. Результаты этого протокола привели к регистрации FDA данного режима терапии в качестве адъювантного лечения. Мета-анализ исследований тяжелой высокодозной терапии интерфероном не выявил статистически значимого влияния на показатель общей выживаемости. Тогда было сделано предположение, что лечение ИФН наиболее эффективно при длительной терапии.

Предположение о целесообразности пролонгированного назначения ИНФ в высоких дозах послужило предпосылкой для проведения Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) крупного проспективного рандомизированного исследования для изучения эффективности пегилированного интерферона-альфа2b (ПЭГ-ИФН-альфа-2b) в адъювантном режиме у пациентов с III стадией меланомы. Всего 1256 больных только III стадией меланомы после удаления первичного образования были рандомизированы в лечебную группу или группу наблюдения. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с микроскопическим (N1) и макроскопическим (N2) поражением лимфатических узлов, количеством вовлеченных узлов, наличием изъязвления и толщиной опухоли. Безрецидивная выживаемость (первичная конечная точка), выживаемость без отдаленных метастазов и общая выживаемость были проанализированы у всех, включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата.

Это исследование показало, что пролонгированная адъювантная терапия ИФН-альфа улучшает безрецидивную выживаемость и выживаемость без отдаленных метастазов в подгруппе пациентов с небольшой массой опухоли.

Таким образом, в данной популяции пациентов пегилированный интерферон может быть рекомендован к использованию, если пациент хорошо переносит его применение [C].

Адъювантную терапию пациентов с резекцией пораженных макроскопических узлов предпочтительно проводить в рамках рандомизированных клинических исследований в специализированных центрах. И, тем не менее, данный диагноз является утвержденным показанием к применению высоких доз ИФН-альфа-2b.

Адъювантная химиотерапия или гормонотерапия не улучшают результаты лечения.

Адъювантная иммунотерапия другими цитокинами с включением интерлейкина- 2, вакцинотерапия и иммунохимиотерапия являются экспериментальными лечебными подходами [III], которые не рекомендуется использовать вне клинических исследований.

Возможность проведения лучевой терапии должна быть рассмотрена в случае неадекватной резекции краев опухоли при невозможности выполнения повторной резекции у больных меланомой типа злокачественного лентиго или при неадекватной резекции (R1) метастазов меланомы [B].

Лечение локорегионарных стадий

В случае изолированного поражения регионарных лимфоузлов всем пациентам должна выполняться радикальная лимфодиссекция. Удаление только пораженного лимфоузла является недостаточным объемом операции [II–III,C].

При наличии транзиторных метастазов или неоперабельных первичных опухолей конечностей может быть применена изолированная регионарная перфузионная терапия с включением мелфалана и фактора некроза опухоли (TNF) [II–III,C]. Данная терапия требует расширенного хирургического вмешательства и должна быть использована в отдельных лечебных учреждениях, имеющих опыт проведения подобного лечения. Лучевая терапия может использоваться в качестве альтернативы, хотя не существует четких данных о ее положительном влиянии на результаты лечения [V,D].

Лечение диссеминированных стадий (стадия IV; классификация AJCC 2002 г.)

Преимущественно лечение должно проводится в рамках клинических исследований. Однако не все пациенты c отдаленными метастазами меланомы могут в них участвовать. В этих случаях в качестве паллиативной терапии распространенного процесса с метастазами в нескольких различных анатомических областях для начала можно использовать хорошо переносимые цитостатики, такие как дакарбазин (DTIC), таксаны, фотемустин и др., а также цитокины (интерферон, интерлейкин-2) или их комбинации. Не cуществует стандартной терапии. Однако в таких ситуациях дакарбазин рассматривается как препарат выбора. При агрессивном метастатическом процессе многокомпонентная полихимиотерапия [C], включающая паклитаксел и карбоплатин или цисплатин, виндезин и дакарбазин дают частичный ответ и стабилизацию процесса у большого числа пациентов.

Рандомизированных клинических исследований интерлейкина-2 в монотерапии нет.

Некоторые центры до сих пор используют его в качестве первой линии терапии при небольшой массе опухолей. Рандомизированных исследований не выявили улучшения выживаемости при интенсивной терапии ИЛ-2. За последние десятилетия несколько клинических исследований II фазы показали возможность блокады CTLA4, а также ее применение в комбинации с вакцинами или химиотерапией. Лечение с использованием CTLA4 блокады способствовало увеличению выживаемости больных меланомой с метастатическим поражением до двух лет и больше. Однако эти перспективные результаты должны быть подтверждены рандомизированными клиническими исследованиями III фазы (таблица №2).

Хирургическое удаление висцеральных метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением.

Возможности паллиативной лучевой терапии рассматриваются при наличии симптомов поражения головного мозга или локализованного поражения костей.

Наблюдение за больными с локальными и локорегионарными стадиями

Пациенты и члены их семей (особенно маленькие дети) должны быть предупреждены о необходимости регулярного осмотра кожи и лимфоузлов, а также о необходимости избегать появление солнечных ожогов или продолжительного воздействия искусственного UV-излучения без защитных средств. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития заболевания у членов их семей [B].

Повторное заболевание развивается у 8% пациентов в течение 2-х лет после выявления первичной меланомы. Пациенты с меланомой кожи имеют повышенный риск развития других опухолей кожи. У пациентов со злокачественным лентиго вероятность развития других опухолей кожи в течение 5 лет достигает 35%.

Больные меланомой после первичного лечения активно мониторируются с целью более раннего выявления рецидива или повторной опухоли.

В настоящее время нет единого мнения в отношении необходимой частоты наблюдения за больными и рекомендуемого объема обследования. Не существует достаточных оснований для рекомендации регулярного проведения анализов крови, радиографического обследования с включением УЗИ, КТ и ПЭТ исследования вне протоколов по изучению адъювантной терапии и наблюдения за больными.

Больные с наследственным или спорадическим синдромом диспластического невуса имеют высокий риск и должны наблюдаться в течение жизни.

Рекомендации по наблюдению за пациентами строятся в зависимости от риска рецидива заболевания.

Клинический осмотр рекомендуется проводить каждые 3 месяца в течение первых 3 лет и далее каждые 6-12 месяцев. Поскольку пациенты с первичной опухолью методов исследования или специфических анализов крови при наблюдении за больными.

В статье приведены современные данные о факторах риска злокачественных новообразований кожи. Представлен алгоритм опроса и осмотра, схема дерматоскопического заключения пациента с меланоцитарными новообразованиями кожи.

Results of the genetic typing and immunologic analysis in patients with atopic dermatitis are presented. Various genetic polymorphisms in genes of GST (M1, T1 and P1) were described in patients with atopic dermatitis. The whole set of the results obtained indicates the necessity to pay attention to the detoxication abnormalities in patient with atopic dermatitis while working out personalized treatment and preventive measures.

По данным современных эпидемиологических исследований установлен рост распространенности меланомы и других злокачественных новообразований кожи во многих странах мира, в том числе и в России [1, 2]. Высокий метастатический потенциал меланомы и низкая эффективность системной терапии при неоперабельной форме заболевания ведут к высокому уровню смертности [1], поэтому диагностика меланомы кожи на уровне in situ является основным условием эффективного и безрецидивного лечения. По данным статистического анализа с 2006 по 2016 г. в России распространенность меланомы кожи выросла с 39,7 до 59,3 на 100 тысяч населения, при этом удельный вес больных с меланомой I–II стадии также увеличился с 64,9 до 79,1 на 100 тыс. населения, а количество больных с меланомой кожи, выявленных активно, увеличилось с 9,5 до 25,8 человека на 100 тысяч населения. Эти данные, очевидно, свидетельствуют об усилении внимания врачей и пациентов к новообразованиям кожи, а также улучшении качества диагностики этой злокачественной опухоли кожи [2].

Затрудняют постановку диагноза и приводят к диагностическим ошибкам большое число клинико-морфологических форм пигментных и беспигментных новообразований кожи, недостаточные знания населения и врачей относительно факторов риска развития злокачественных новообразований кожи, особенностей осмотра и ведения пациентов с новообразованиями кожи, отсутствие у врачей практических навыков по дерматоскопии. Кроме этого, как среди населения и так врачей существует множество устаревших представлений о профилактике и клинических признаках злокачественных новообразований кожи. Например, неверным является мнение, что злокачественное новообразование обязательно должно проявляться кровоточивостью, изъязвлением, отсутствием волос в опухоли, крупным размером и темным цветом новообразования (такие клинические признаки не соответствует начальным признакам опухоли), а удаление невусов акральных локализаций, диспластических невусов и других новообразований кожи необходимо для профилактики злокачественного перерождения невусов в меланому (в 30–70% случаев меланома кожи возникает de novo, т. е. на здоровой коже вне невуса) [3, 4].

Таким образом, для своевременной диагностики злокачественных новообразований кожи врачам клинических специальностей необходимо знать факторы риска развития злокачественных новообразований кожи, уметь правильно собирать анамнез, осматривать пациента, давать адекватные рекомендации по периодичности осмотра в зависимости от степени риска развития злокачественных новообразований кожи у конкретного пациента или своевременно направить пациента на консультацию к онкологу.

По данным как российских, так и зарубежных клинических рекомендаций по диагностике и лечению больных меланомой кожи к высоким факторам риска развития меланомы кожи относят: генетическую мутацию CDKN2A, наличие 5 и более атипических (диспластических) невусов на коже пациента, рак кожи в анамнезе, семейные случаи меланомы, I и II фототип по Фитцпатрику, наличие более 100 простых невусов и др. Доказано, что при наличии нескольких факторов риск развития меланомы возрастает [3–6].

На основании исследований по выявлению факторов риска меланомы кожи и правил клинического и дерматоскопического осмотра нами предложен алгоритм сбора анамнеза, клинического осмотра пациентов с новообразованиями кожи, а также план дерматоскопического заключения для новообразований кожи (рис. 1, 2).

Классическое обследование больного основывается на субъективном (пациента) и объективном исследовании (осмотре, инструментальных методах исследования). Субъективное исследование ставит цель выяснить жалобы пациента по поводу заболевания, историю заболевания и жизни больного.

Хотя жалобы пациента с новообразованиями кожи носят субъективный характер, однако пренебрегать ими не стоит, так как информация о появлении нового новообразования или динамические изменения в существующем новообразовании могут послужить знаком для более тщательного осмотра и своевременного выявления злокачественного новообразования.

Для меланоцитарных новообразований характерны возрастные особенности. В младенческом возрасте пигментные новообразования отсутствуют (за исключением врожденных невусов), в юношеском и взрослом возрасте появляются простые пограничные невусы, а в пожилом характерна физиологическая инволюция невусов. Меланома кожи может встречаться в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на возраст старше 75 лет, а в детском и подростковом возрасте эта опухоль кожи почти не встречается. В пожилом и старческом возрасте появление нового или рост существующего меланоформного новообразования должны вызывать онкологическую настороженность врача [7].

Из anamnesis morbi пациента с новообразованиями кожи важно выяснить:

• наличие меланомы в анамнезе (относительный риск увеличивается в 8–15 раз и до 30 раз, если меланома была у родителей) [3, 8];
• наличие базальноклеточного, плоскоклеточного рака в анамнезе (повышает риск немеланомного рака кожи в 10 раз [9]. Известно, что риск немеланомного рака выше в 3 раза у людей с меланомой в анамнезе [10];
• наличие диспластических невусов (пациенты с диспластическими невусами подвержены риску развития меланомы в 4–10 раз больше, чем без них) [11, 12].

В anamnesis vitae обращают внимание на привычки пациента, особенно в отношении естественной и искусственной инсоляции, которые повышают риск рака кожи:

• Солнечные ожоги. Чрезмерная инсоляция и солнечные ожоги в анамнезе увеличивают относительный риск развития меланомы в 2 раза (риск увеличивается вне зависимости от возраста, в котором возник ожог). Доказано, что интенсивная эпизодическая инсоляция (отпуск) связана с более высоким риском меланомы, особенно поверхностно-распространяющейся формы. А при хронической постоянной инсоляции — выше риск актинического кератоза, плоскоклеточного рака, базальноклеточного рака, лентиго-меланомы [13, 14].
• Солярий. Относительный риск развития меланомы выше на 16–25% у людей, посещавших солярий, особенно в возрасте до 35 лет, чем у людей, никогда не посещавших солярии. Известно, что среди людей молодого возраста соляриями чаще пользуются девушки, а это может являться одним из факторов, способствующих более высокой заболеваемости меланомой кожи у девушек, чем у юношей [15–17].

Важен сбор анамнеза сопутствующих заболеваний, особенно злокачественных новообразований и других заболеваний, связанных с иммуносупрессией или иммуносупрессивной терапией.

Как было отмечено выше, риск повторной меланомы в 8–30 раз выше у пациентов с меланомой в анамнезе и риск возникновения меланомы выше в 3 раза у людей, имеющих анамнез по немеланомным ракам кожи [8, 10, 18].

Злокачественные заболевания молочной железы, почек, предстательной железы, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, неходж­кинская лимфома и лейкемия увеличивают риск развития меланомы в 2 и более раза [19–24]. Часто ассоциации меланомы и других злокачественных новообразований возникают при сочетании генетических или экологических факторов.

После трансплантации органов (печени и сердца) риск меланомы кожи в 2,7 раза, а немеланомного рака кожи в 29 раз выше, чем в популяции [25]. А риск развития меланомы кожи выше на 50% у пациентов с ВИЧ-инфекцией и СПИД, чем у здоровых людей [26, 27]. Установлен повышенный риск развития меланомы кожи при ревматоидном артрите — на 23%, при болезни Крона — на 80%, неспецифическом язвенном колите — на 23%. Причем доказано, что повышенный риск развития меланомы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника не связан с типом лечения этих заболеваний [28, 29].

Наследственность и генетическая предрасположенность относятся к наиболее высоким факторам риска и обязательно должны учитываться при планировании наблюдения за новообразованиями пациента.

Генетическая предрасположенность характерна для пациентов с CDKN2A-мутацией, которая проявляется FAMMM-синдромом (familial atypical multi plemole melanoma). Считается, что у 6 из 10 человек с FAMMM-синдромом к восьмидесяти годам жизни развивается меланома. FAMMM-синдром — синдром семейных атипичных невусов и меланомы — характеризуется наличием одного и более семейных случаев меланомы у родственников первой или второй степени родства, наличием многочисленных (часто > 50) меланоцитарных невусов, некоторые из которых являются клинически диспластическими или атипичными невусами с характерной гистологической картиной.

При наличии у пациента семейной истории меланомы без атипических невусов риск меланомы увеличивается в 2 раза. Наиболее высокий риск меланомы у пациентов, родственники которых перенесли меланому в молодом возрасте до 30 лет, а также более одного случая меланомы кожи у родственников первой линии родства [30].

Риск развития плоскоклеточного рака и базальноклеточного рака также возрастает у пациентов с семейной историей этих заболеваний [31].

Оценивая факторы риска развития рака кожи, уточняем профессию пациента. Риску развития меланомы подвержены пилоты и члены экипажа самолетов (риск выше в 2,2 раза по сравнению с популяцией) [32].

У людей, которые вынуждены длительное время находиться на солнце (моряки, колхозники, спортсмены), чаще немеланомный рак кожи. У 7% мужчин и 1% женщин в Великобритании рак кожи обусловлен профессиональным облучением (в том числе солнечной радиацией) [33]. Риск базальноклеточного рака на 43% выше у людей, работающих на открытом воздухе [34].

При осмотре кожи пациента с новообразованиями необходимо отмечать пигментный фенотип пациента (фототип), кожные признаки фотоповреждения, примерное количество простых невусов, выявлять клинически диспластические и врожденные невусы.

Фототип пациента по многочисленным исследованиям [3, 5, 29] относят к высоким факторам риска. Меланома кожи возникает в 2 раза чаще у людей с I фототипом по сравнению с IV фототипом [35]. Риск базальноклеточного рака на 70% выше у людей с I–II фототипом по сравнению с III–IV фототипом [36].

Признаки повреждения кожи ультрафиолетовыми лучами свидетельствуют о длительном и чрезмерном нахождении пациента на солнце. По данным исследований до 86% случаев меланомы и до 90% случаев базальноклеточного рака у людей со светлой кожей связаны с ультрафиолетовом излучением [37].

К признакам фотоповреждения кожи относятся: неравномерная пигментация кожи (пойкилодермия), солнечное лентиго, себорейный кератоз, лентиго на губах, ромбовидная кожа на задней поверхности шеи, актинический кератоз, каплевидный гипомеланоз, крапчатая пигментация, телеангиэктазии, множественные венозные ангиомы.

Осматривая пациента, необходимо приблизительно оценить количество невусов. Более 100 простых пограничных невусов увеличивают риск развития меланомы в 7 раз, по сравнению с наличием у пациента менее 15 простых невусов [36, 37]. Известно, что количество невусов генетически детерминировано, но из-за инсоляции может увеличиваться количество простых невусов, при этом доказано, что длительная и регулярная инсоляция оказывает большее влияние на формирование новых невусов, чем солнечные ожоги [38].

Наличие клинически атипичных (диспластические) невусов повышает риск развития меланомы у пациента. Доказано, что чем больше диспластических невусов у пациента, тем выше риск меланомы (1 диспластический невус повышает риск развития меланомы в 1,45 раза, 3 диспластических невуса повышают риск развития меланомы в 6 раз). Кроме этого, оценивая риск развития меланомы кожи у пациента с диспластическими невусами, важно учитывать личный и семейный анамнез, в том числе по наличию диспластических невусов у родственников и семейным случаям меланомы кожи [39].

По протоколу, принятому Между­народным агентством по изучению рака (International Agency for Researchon Cancer, IARS), клиническими признаками атипического невуса является невус с плоским и папулезным компонентом, а также должны присутствовать три из следующих признаков [36]:

• размер невуса от 5 мм и более;
• неравномерная пигментация;
• неправильные асимметричные очертания, нечеткий край;
• эритема.

Крупные врожденные невусы также относят к высоким факторам риска. Врожденные меланоцитарные невусы появляются в течение первого года жизни. Риск возникновения меланомы на мелких (размер менее 1,5 мм) и средних невусах (размер от 1,5 до 20 мм) менее 1%. В этих невусах возможно редкое развитие меланомы после пубертата, во взрослом возрасте. Чаще меланома локализуется на границе со здоровой кожей и исходит из эпидермиса у дермоэпидермального соединения. Данные исследования рисков развития меланомы в крупных и гигантских невусах (размер для взрослых более 20 см) значительно варьируют и составляют от 2% до 20%. Считается, что меланома на крупных невусах может возникать в детском и подростковом возрасте, сложнее диагностируется клинически, так как возникает ниже дермоэпидермального соединения. По современным данным считается, что чаще меланомы на крупных невусах могут возникать доброкачественные пролиферативные узлы, которые при гистологическом исследовании могут напоминать меланому, что может приводить к гипердиагностике и неправильной тактике ведения больных [40–42].

Классическим способом, позволяющим клинически заподозрить меланому, является метод ABCD и его более современный и точный аналог ABCDE: A (asymmetry) — асимметрия, B (border) — нечеткость границ, C (color) — вариабельность окраски, D (diameter) — диаметр более 6 мм, E (evolution) — эволюция (изменение) новообразования [43].

Однако клиницисты, диагностирующие новообразования кожи, сталкиваются с проблемой, связанной с попыткой отличить меланому от других клинически атипичных невусов, которые также часто соответствуют некоторым или всем критериям ABCDE. Кроме того, полагаться исключительно на подход ABCDE нельзя, так как меланома кожи может иметь диаметр менее 6 мм или не иметь критериев ABCDE (например, узловая меланома).

Дерматоскопическая диагностика входит в стандарт осмотра пациента с новообразованиями кожи и увеличивает правильность клинического диагноза от 5% до 30% в зависимости от квалификации врача [46]. По данным A. Blum повышение квалификации в области дерматоскопии влияет на точность дерматоскопической диагностики, а клиническая картина и анамнез пациентов помогают специалистам среднего уровня и начинающим дерматоскопистам в диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований [47]. Для стандартизации описания дерматоскопических признаков нами предложена форма дерматоскопического заключения для меланоцитарных новообразований (рис. 2).

Кроме стандартной дерматоскопии для эффективного динамического наблюдения за новообразованиями и объективизации дерматоскопического исследования желательно использование фото- и видеодерматоскопии. Фотодерматоскопическое исследование входит в стандарт диагностики новообразований во многих странах мира, помогая оценить динамические изменения в новообразовании, произошедшие в течение нескольких месяцев или лет. У пациентов с большим количеством простых меланоцитарных, диспластических невусов у пациентов с очень высоким риском развития меланомы выявить меланому кожи на раннем этапе помогает автоматизированный мониторинг (автоматическое фотографирование новообразований на всей поверхности кожи и сравнение макроснимков и дерматоскопических фотографий во времени). В 2017 г. с помощью видеодерматоскопии и автоматизированного мониторинга зарегистрирована наименьшая по размеру меланома (размер менее 1 мм) у 32-летней женщины, имевшей в анамнезе три меланомы. Пациентка проходила автоматизированный мониторинг всего тела с интервалами 3 месяца (использовался видеодерматоскоп FotoFinderbodystudio ATBM) [48].

Литература

А. А. Кубанов 1 , доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Т. А. Сысоева, кандидат медицинских наук
Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Бишарова, кандидат медицинских наук
И. Б. Мерцалова, кандидат медицинских наук

ФБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва

Алгоритм обследования пациентов с новообразованиями кожи/ А. А. Кубанов, Т. А. Сысоева, Ю. А. Галлямова, А. С. Бишарова, И. Б. Мерцалова

Для цитирования: Лечащий врач № 3/2018; Номера страниц в выпуске: 83-88

Теги: кожа, злокачественные новообразования, опухоли, невусы