Таргетные препараты для лечения гепатоцеллюлярной карциномы

Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенный тип первичного рака печени, она диагностируется примерно в 90% случаев. Ежегодно во всем мире диагностируется более 600 000 новых случаев.

На ранних стадиях — когда в печени имеется один узел не более 5 см или до трех узлов не более 3 см каждый — гепатоцеллюлярная карцинома довольно успешно лечится с помощью резекции или трансплантации печени, аблационных методик (радиочастотная аблация, РЧА).

Если рак распространяется за пределы печени, прогноз резко ухудшается. Средняя выживаемость таких пациентов составляет 4–6 месяцев. Существует не так много эффективных методов лечения. Например, большинство химиопрепаратов при внутривенном и пероральном введении не помогают повысить качество жизни и выживаемость. Так как химиопрепараты разрушаются гепатоцитами, требуются большие дозы, которые несут высокие риски серьезных побочных эффектов.

В настоящее время при нерезектабельном раке печени, распространившемся за пределы органа, в качестве терапии первой линии назначают таргетные препараты, в частности, Сорафениб (Nexavar). Он является ингибитором киназ, подавляет размножение раковых клеток и ангиогенез, хорошо переносится большинством пациентов и может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в течение длительного времени.

Механизм действия и эффективность препарата Sorafenib

Одобрение препарата FDA для лечения рака печени произошло по результатам международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (фаза III), которое началось в марте 2005 года и в котором принимали участие пациенты с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой из США, Европы, Австралии и Новой Зеландии. 602 участников случайным образом поделили на две группы, одна из которых получала Сорафениб по 400 мг два раза в день, другая — плацеботерапию.

В 2007 году исследование завершилось, в группах сравнили выживаемость. У пациентов, получавших препарат, она составила 10,7 месяцев, а в группе плацебо — 7,9 месяцев. У пациентов, получавших лечение Сорафенибом, было отмечено более медленное прогрессирование опухолей.

Ранее, во второй фазе клинических испытаний, приняли участие 137 пациентов, они получали Сорафениб в той же дозировке — по 400 мг 2 раза в день. У 3 (2,2%) пациентов был достигнут частичный ответ, у 8 (5,8%) был небольшой ответ, у 46 (33,6%) отмечена стабилизация в течение по меньшей мере 16 недель. Средняя выживаемость составила 9,2 месяца.
Механизм действия препарата основан на том, что Nexavar блокирует разные группы киназ:

• Внутриклеточные: BRAF (в том числе мутантные), c-CRAF, серин/треонинкиназы.
• Находящиеся на поверхности клеток: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (рецепторы фактора роста эндотелия сосудов — за счет этого обеспечивается ингибирование ангиогенеза), RET, PDGFR-β, FLT-3, KIT.

Роль многих молекул-мишеней препарата в прогрессировании первичного рака печени уже давно достаточно хорошо изучена:

Сорафениб назначают при гепатоцеллюлярной карциноме на поздней стадии в дозировке 400 мг, 2 раза в день. Препарат обладает биодоступностью 38–49%, его период полувыведения — 25–48 часов, метаболизируется он в печени примерно одинаково хорошо у пациентов с функциональными классами A и B по Чайлд-Пью (для класса C в настоящее время данных нет).

Побочные эффекты

Большинством пациентов препарат переносится хорошо. Возможные побочные эффекты связаны с тем, что Сорафениб способен ингибировать киназы не только в опухолевых, но и в здоровых клетках. Чаще всего — у 30–40% пациентов возникает диарея и дерматологические расстройства, такие как ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, себорейный дерматит, стоматит, алопеция, мультиформная эритема. Эти побочные эффекты редко требуют отмены лечения, чаще всего с ними удается справиться с помощью поддерживающей терапии и уменьшая дозу препарата.
Другие побочные эффекты встречаются относительно редко:

• повышенная утомляемость — 18%;
• гипертония — 8–16%;
• панкреатит — менее 1%.

У пациентов, принимающих Сорафениб, повышен риск кровотечений, ишемии миокарда. Препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Резистентность

Сорафениб помог существенно повысить эффективность лечения запущенного первичного рака печени, но и тут не обошлось без подводных камней. Многие пациенты не реагируют на препарат, и в причинах еще предстоит детально разобраться, хотя некоторые механизмы резистентности известны уже сейчас.

У некоторых больных имеется первичная резистентность, то есть им Nexavar не помогает изначально. В первую очередь это связывают со сверхэкспрессией генов, кодирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и его лиганд. Исследования показывают, что эффективность лечения зависит от активности сигнального пути семейства MAPK — Ras/Raf/MEK/ERK. В качестве биомаркера чувствительности к сорафенибу рассматривается концевая киназа c-Jun (JNK) — еще один член семейства MAPK.

Приобретенная резистентность может быть связана с молекулярными путями PI3K/Akt, JAK/STAT, эпителиально-мезенхимным переходом, гипоксией и изменениями в микроокружении опухоли, эпигенетическими факторами. Неоднозначна ситуация с аутофагией, спровоцированной недостаточным поступлением питательных веществ в опухоль. Эксперименты показали, что она способствует развитию резистентности, но может вызывать и гибель опухолевых клеток. Этот вопрос еще предстоит изучить.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапии, гепатоцеллюлярный рак, рак печени, химиотерапия, онкология

В 2007 г. в мире было вновь зарегистрировано более 700 000 больных первичным раком печени (ПРП). Заболеваемость первичным раком составляет 5,7% и занимает 6-е место среди всех регистрируемых случаев рака (5-е место у мужчин (7,6%) и 8-е место у женщин (3,6%)). Наибольшая заболеваемость отмечается в Юго-Восточной Азии – Китае (55% от всех заболевших в мире), Японии, а также в странах Африки (в Мозамбике ПРП составляет 65% от всех опухолей у мужчин и 31% у женщин).

Заболеваемость ПРП практически равна смертности, соотношение числа умерших больных от ПРП ко вновь регистрируемым пациентам в мире равно 0,95. В 2007 г. в мире умерли почти 680 000 больных. В структуре онкологических смертей ПРП находится на 3-м месте (10,9% у мужчин и 6,2% у женщин). Россия по показателям смертности от ПРП занимает 9-е место в Европе и 31-е место в мире. На долю ПРП в структуре смертности в России приходится 2,9% у мужчин и 2,8% – у женщин [1, 2]. В России число ежегодно умирающих от ПРП превышает количество вновь регистрируемых пациентов. Объяснением этого может служить включение в когорту умерших от ПРП всех больных с билиарными опухолями [3].

90% случаев ПРП составляет гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), он занимает ведущее место среди злокачественных опухолей печени у взрослых. ГЦР – это болезнь генов. Микроаррей-технология позволила охарактеризовать молекулярные изменения в клетках печени при ПРП. Многочисленные хромосомные аберрации, обнаруженные в них, являются доказательствами геномной нестабильности и генной деградации. Амплификация была обнаружена в 57% случаев в 1q, в 46,6% случаев – в 8q, в 22% – в 6р и в 22,2% – в 17q. Делеция зарегистрирована в 38% случаев в 8р, в 5,9% – в 16q, в 33% – в 4q, в 32,1% – в 17р и в 13,2% – в 13q. Делеции в основном связаны с вирусным гепатитом В (ВГВ). Хромосомные аберрации возникают чаще в месте экспрессии генов MYC и RB1.

Вирус гепатита C влияет на сигнальный путь гена MAPK, изменяя темпы пролиферации клеток. При вирусном гепатите С (ВГС) часто мутированы гены P53 и PIK3A [4–6]. В процессе гепатоканцерогенеза участвуют такие факторы роста, как IGF-1, IGF-2, TGF-альфа и TGF-бета, EGFR и VEGF. Повышенно экспрессируемые при ГЦР, они усиливают клеточную пролиферацию и предотвращают апоптоз. Различают особенно злокачественный фенотип ГЦР при экспрессии стволовыми опухолевыми клетками (прогениторами ГЦР) цитокератинов 7-го и 19-го типов. Эти больные имеют наихудший прогноз, у них наблюдаются высокий уровень альфа-фетопротеина (АФП) в крови и частое рецидивирование болезни [7]. Пациенты с неоперабельным и распространенным опухолевым процессом (промежуточная стадия) подвергаются паллиативной локорегионарной и/или системной терапии. Медиана выживаемости этих больных колеблется в диапазоне 6–26 мес. (рис.) [8].

Химиотерапия ГЦР

Гепатоцеллюлярный рак малочувствителен к химиотерапии, это объясняют гиперэкспрессией гена множественной лекарственной устойчивости в гепатоцитах. Проблема использования химиотерапии при ГЦР также связана с сосуществованием по сути двух заболеваний – рака и цирроза печени. Цирроз печени может нарушать метаболизм химиотерапевтических препаратов и повышать их токсичность. Кроме того, некоторые осложнения химиотерапии, такие как системные инфекции, протекают в особенно тяжелой форме у пациентов с ГЦР. Было показано, что химиотерапевтические агенты обладают скромным противоопухолевым эффектом [9–12]. Доксорубицин был оценен более чем у 1000 пациентов в клинических исследованиях – с объективным ответом около 10%. В исследовании на 446 больных были изучены нолатрексед, ингибитор тимидилат-синтазы, и доксорубицин. Получены отрицательные результаты применения этих препаратов: медиана выживаемости 5 и 7,5 мес. соответственно, а эффективность доксорубицина составила лишь 4%.

Другие химиотерапевтические препараты, такие как гемцитабин, оксалиплатин, цисплатин и капецитабин, используются в качестве монотерапии или в комбинациях. Их действие изучено при проведении неконтролируемых исследований – с уровнем объективных ответов от 0% до 18% [10]. В большом рандомизированном клиническом исследовании сравнили режим PIAF и монотерапию доксорубицином. Уровень объективного ответа составил 20,9% и 10,5% соответственно, а медиана выживаемости – 8,67 и 6,83 мес. соответственно, без достоверных статистических различий между группами [12]. При этом следует отметить высокую смертность пациентов, ассоциированную с комбинированным лечением, – 9% в результате реактивации вируса гепатита и печеночной недостаточности.

В азиатском исследовании сравнивали эффективность режима FOLFOX и терапии доксорубицином. В исследование был включен 371 пациент с ГЦР на стадии А/В по классификации Чайлда – Пью и промежуточной стадии. Отмечена незначительная тенденция в пользу группы FOLFOX (медиана выживаемости 6,4 мес. по сравнению с 4,9 мес., р = 0,07) [13]. Таким образом, с учетом имеющихся данных, системная химиотерапия не рекомендуется для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. В настоящее время продолжаются исследования III фазы, в рамках которых изучается эффективность комбинации химиотерапии с сорафенибом.

Современные подходы к терапии ГЦР

Из вышесказанного очевидно, что проблема системного лечения распространенного ГЦР требует активного изучения. Основные надежды в этой области связаны с применением целевой терапии, оказывающей влияние на генные мишени. В последние годы в арсенал онкологов вошли около 20 препаратов молекулярной целевой терапии, предназначенные для лечения больных раком молочной железы, раком толстой кишки, немелкоклеточным раком легкого, раком почки и ГЦР [14, 15]. Мультикиназный ингибитор сорафениб показал преимущество в выживаемости у пациентов с ГЦР [16], что явилось настоящим прорывом в лечении этого сложного заболевания и доказало, что молекулярная терапия может быть эффективной при ГЦР (табл. 1).

Следует отметить, что понимание молекулярного механизма гепатоканцерогенеза имеет решающее значение для определения новых целей таргетной терапии [4, 17, 18]. В гепатоканцерогенезе не существует патогномоничного молекулярного механизма или одного доминирующего пути, и это объясняет, почему один целевой агент не будет приводить к достижению устойчивого ответа при ГЦР. Следовательно, можно предположить, что для прерывания стимулирующих сигналов необходимо воздействие на разных уровнях основного сигнального пути и/или подавление двух или трех различных сигнальных путей одновременно.

Гепатоканцерогенез представляет собой сложный многоступенчатый процесс, где меняются несколько сигнальных каскадов, создающих гетерогенный биологический портрет заболевания [4, 17, 18]. Для любого подкласса ГЦР было определено несколько сигнальных путей, ответственных за опухолевую прогрессию и диссеминацию.

Сосудистый фактор роста (VEGF) является краеугольным камнем ангиогенеза при ГЦР [19, 20]. На прерывание этого сигнального пути направлены либо моноклональные антитела (бевацизумаб – на VEGFR), либо ингибиторы внутриклеточного тирозинкиназного каскада – малые молекулы, такие как сорафениб, сунитиниб, бриваниб, линифаниб, ваталаниб, цедираниб и др. Другими активаторами ангиогенных сигнальных путей являются Ang2 и FGF. При ГЦР отмечается гиперэкспрессия эпидермального фактора роста (EGFR) [21]. На блок EGFR-зависимого сигнального пути могут быть направлены моноклональные антитела – цетуксимаб – или малые молекулы, подавляющие внутриклеточные тирозинкиназы, – эрлотиниб, гефитиниб или лапатиниб.

Сигнальный путь Ras-МАРК может быть активирован у половины больных при раннем ГЦР и практически у всех больных при распространенном [4, 22]. Активация этого пути зависит от гиперэкспрессии лигандов и гиперметилирования промоутеров опухолевых супрессоров, вызывающих транскрипцию генов семейства AP-1, например, с-Fos и с-Jun, участвующих в пролиферации и дифференцировке [23]. Мутации KRAS при ГЦК редки, их частота составляет менее 5%. В настоящее время нет одобренных избирательных ингибиторов пути Ras/ERK/MAPK, но сорафениб и регорафениб демонстрируют частичную блокаду этого каскада [24].

PI3K/PTEN/Akt/mTOR-путь контролирует клеточную пролиферацию, клеточный цикл, апоптоз и активацию различных RTKs, таких как EGFR или IGFR, и инактивацию опухолевых супрессоров PTEN. Он активируется у 40–50% больных ГЦР [25, 26]. Несколько ингибиторов mTOR (рапамицин, темсиролимус и эверолимус) изучаются в исследованиях II и III фазы. Большой интерес исследователей вызывает путь HGF/с-MET. Нарушение регуляции рецептора с-MET и его лиганда HGF имеет решающее значение для регенерации гепатоцитов после поражения печени и расценивается как обычное явление при ГЦР [27]. Тем не менее их роль в целевой терапии требует дальнейшего изучения.

Существенную роль играет рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGFR). При ГЦР увеличивается экспрессия IGF-1R и IGF-II, в то время как IGFR-II снижается в некоторых подгруппах ГЦР [28, 29]. Несколько IGF-1R-ингибиторов в настоящее время изучаются в ранних клинических исследованиях при ГЦР. Путь Wnt/бета-катенин имеет решающее значение для гепатоканцерогенеза [4, 17, 18, 30–32]. У трети больных ГЦР отмечается активация Wnt-сигнального пути (особенно в случаях ГЦР, обусловленных вирусом гепатита С), в результате активации мутаций в транскрипционном факторе бета-катенина [19, 30, 31], гиперэкспрессии рецепторов Frizzled или инактивации E-кадгерина или деградации комплекса (GSK3B, AXIN, adenomatosis polyposis coli (APC)) [32]. Новые соединения, блокирующие эти так называемые не поддающиеся лекарственному воздействию (англ. undrugable) пути, находятся на ранней стадии клинических исследований.

В определении роли целевой терапии необходимо также учесть такие внутриклеточные сигнальные пути, как вне- и внутримитохондриальные пути апоптоза, путь Hedgehog, сигнальный путь JAK/STAT, TGF-бета и NFk-b опосредованный путь, путь Notch, убиквитин-протеасомный путь, а также значение микроокружения опухоли. Потенциальная роль недавно описанных сигнальных путей в качестве возможных молекулярных мишеней должна быть подтверждена клиническими исследованиями [33, 34].

Молекулярная целевая терапия

Гепатоцеллюлярный рак признан одним из самых устойчивых к химиотерапии типов опухолей. До 2007 г. ни один системный препарат не был рекомендован для лечения пациентов с поздними стадиями ГЦР. Первым эффективным агентом системной терапии ГЦР после 30 лет исследований стал сорафениб, который в настоящее время признан стандартом медицинской помощи для пациентов с поздними стадиями ГЦР [16]. После этого исследования около 56 молекулярных агентов в комбинации с сорафенибом проходят тестирование во II и III фазах клинических испытаний (табл. 2) [35]. Окончательные результаты этих исследований могли бы привести к изменению рекомендаций по современному лечению ГЦР. Экспертная группа по лечению ГЦР рекомендует, чтобы разработка новых молекул при ГЦР основывалась на онкогенных биомаркерах, для персонализации терапии.

Сорафениб (Нексавар) – новый мультикиназный ингибитор, обладающий активностью против нескольких тирозинкиназ (VEGFR-2, PDGFR, c-Kit) и серин-треонинкиназ (b-Raf, p38). Этот препарат направлен на два главных патологических пути, участвующих в гепатоканцерогенезе. Сорафениб блокирует ангиогенез (VEGFR-2 и PDGFR) и клеточную пролиферацию, за счет ингибирования Raf/MEK/ERK-пути происходит усиление апоптоза в опухоли, снижение пролиферативной активности [36].

В 2006 г. опубликованы результаты II фазы исследования применения сорафениба при лечении 137 больных диссеминированным ГЦР. По данным независимой экспертной оценки, в результате применения сорафениба в дозе 800 мг в сутки (суточная доза препарата была разбита на два приема по 400 мг) частичная регрессия была достигнута у 2,2% пациентов, еще у 35% – стабилизация болезни более 4 мес., время до прогрессирования составило 5,5 мес., медиана выживаемости – 9,2 мес. [37].

Опубликованные в 2007 г. результаты двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования SHARP подтвердили полученные ранее данные. В исследование SHARP включались больные с запущенным ГЦР, статусом ECOG PS 0–2, стадией А по классификации Чайлда – Пью, не получавшие системной терапии. В ходе исследования 299 больных получали сорафениб 400 мг дважды в день, 303 пациента – плацебо. Главной целью проведения исследования было повышение выживаемости (провести оценку и добиться статистически значимого увеличения медианы выживаемости на 3 мес. при использовании сорафениба в сравнении с плацебо) и увеличение времени до симптоматического прогрессирования. Второстепенной задачей было оценить время до прогрессирования.

Мы видим, что во всех исследованиях использования сорафениба при ГЦР, выполненных в мире, отмечается удлинение сроков жизни в сравнении с контрольными группами, несмотря на низкий объективный эффект. Именно на показатели выживаемости должны ориентироваться практикующие онкологи, используя этот таргетный препарат. Лечение следует продолжать до регистрации прогрессирования, оцененного с помощью критериев mRECIST.

Важным практическим аспектом является контроль над токсическими явлениями, вызываемыми сорафенибом. Частота побочных эффектов варьирует от менее 1 до 72% случаев. Побочные эффекты 3–4-й степени отмечаются реже – от 1% до 13% случаев. В исследованиях II–III фазы чаще чем в 1–2% случаев встречались только диарея (8%), слабость (4%), дерматологическая токсичность (ладонно-подошвенный синдром) (8%) 3–4-й степеней тяжести. Токсичности сорафениба не стоит бояться. Очень важно проводить профилактику, своевременное распознавание и лечение побочных эффектов при применении этих препаратов, что позволяет избежать необоснованного уменьшения дозы, грозящего снижением эффективности лечения.

Если изначальная доза сорафениба составляла 400 мг 2 раза в сутки, ее рекомендуется снижать до 200 мг 2 раза в сутки или даже до 200 мг 1 раз в сутки. Кроме того, возможен альтернативный режим дозирования 400/200 мг. Повышение дозы сорафениба до 600 мг 2 раза в сутки и до 800 мг 2 раза в сутки оказалось перспективным у пациентов с прогрессированием заболевания, регулярно получавших этот препарат в дозе 400 мг 2 раза в сутки [40].

Сорафениб рекомендован Европейской группой по лечению ГЦР в качестве стандарта терапии больных с хорошей функцией печени (стадия А по классификации Чайлда – Пью) и с запущенными опухолями (BCLC C), а также для лечения больных, прогрессирующих на локорегионарной терапии. Кроме того, препарат может назначаться пациентам, стоящим в листе ожидания на трансплантацию печени, а также в комбинации с локорегионарным лечением для предотвращения диссеминации. В случае лечения больных с нарушенной функцией печени (стадия В по классификации Чайлда – Пью) однозначных рекомендаций нет, хотя в клинических исследованиях эта когорта больных (стадия В по классификации Чайлда – Пью) продемонстрировала аналогичный профиль безопасности сорафениба по сравнению с больными без нарушения функции печени (стадия А по классификации Чайлда – Пью) [41, 42]. Терапию сорафенибом следует продолжить по меньшей мере до прогрессирования, в качестве второй линии лечения можно рекомендовать терапию в рамках клинических исследований.

В настоящее время сорафениб изучают в клинических испытаниях при ранних стадиях ГЦР в качестве адъювантной терапии после резекции или радикального локального воздействия, а также у детей. Продолжаются исследования по комбинации сорафениба с хемоэмболизацией и таргетными препаратами [43]. В современной практике продолжают изучаться другие молекулярные целевые агенты, способные подавлять различные сигнальные пути. Ингибиторы mTOR, рапамицин (сиролимус) и его аналоги (темсиролимус и эверолимус) – агенты, блокирующие сигнальный каскад mTOR, – были протестированы в доклинических и ранних клинических исследованиях [44]. Эверолимус проходит испытания III фазы для второй линии лечения ГЦР.

Для лечения ГЦР были протестированы пять ингибиторов EGFR: эрлотиниб, гефитиниб, цетуксимаб, лапатиниб и вандетаниб. Эрлотиниб проявил активность в исследовании II фазы при ГЦР – медиана выживаемости составила 13 мес. [45] – и в настоящее время проходит испытания в сочетании с сорафенибом в III фазе клинических исследований. Другие препараты этого ряда либо не показали значимых результатов во второй фазе, как, например, гефитиниб и лапатиниб [46], или все еще находятся на ранних стадиях исследований.

Антиангиогенные препараты

Сунитиниб является мультитирозинкиназным ингибитором, одобренным для лечения почечно-клеточного рака, гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) и нейроэндокринных опухолей. Три исследования второй фазы продемонстрировали потенциальную активность препарата при ГЦР, но выраженность нежелательных явлений и связанная с лечением смертность от тяжелой дисфункции печени у 5–10% пациентов не позволили продолжить исследования [47–49].

Бриваниб, оральный ингибитор FGFR, VEGFR и тирозинкиназ, был оценен в двух исследованиях II фазы в первой и второй линии у пациентов с запущенными опухолями. Медиана общей выживаемости составила 10 мес. в первой линии и 9,8 мес. во второй линии терапии [50]. Бриваниб в настоящее время изучается в трех исследованиях III фазы у больных ГЦР: в первой линии в сравнении с сорафенибом, во второй линии в сравнении с плацебо и в сочетании с хемоэмболизацией.

Бевацизумаб стал важным терапевтическим средством в лечении некоторых злокачественных новообразований и был одобрен для терапии колоректального рака, немелкоклеточного рака легких и молочной железы. Бевацизумаб был оценен в монотерапии [51] и в комбинации с эрлотинибом [52] или химиотерапией [53] у больных ГЦР. В монотерапии он показал объективный ответ у 10% больных с медианой времени до прогрессирования 6,5 мес. [51]. Комбинация бевацизумаба с эрлотинибом позволила добиться медианы выживаемости 15 мес. для разнородной группы больных ГЦР [52]. Комбинация бевацизумаба с химиотерапией (комбинация гемцитабина с оксалиплатином или капецитабином) позволяет получить объективный ответ у 10–20% пациентов при медиане выживаемости 9–10 мес. [53].

Линифаниб, оральный ингибитор тирозинкиназ, VEGF и PDGF, и рамуцирумаб (ramucirumab), моноклональное антитело к VEGFR2 [54], в настоящее время проходят испытания III фазы в первой и второй линиях терапии. Другие новые антиангиогенные агенты, такие как ваталаниб, аксиниб и цедираниб, находятся на очень ранней стадии изучения. Другие молекулы, такие как С-MET-ингибиторы, МЕК-ингибиторы, TGF-бета- и JAK2-ингибиторы, проходят ранние клинические исследования [35].

В заключение можно сказать, что согласно рекомендациям EASL–EORTC 2012 г. сорафениб является стандартной системной терапией ГЦР. Он предназначен для пациентов с хорошо сохранившейся функцией печени (стадия А по классификации Чайлда – Пью) и с запущенными опухолями (BCLC C) или при прогрессировании опухоли на локорегионарной терапии. При этом нет никаких клинических или молекулярных биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на сорафениб. Системная химиотерапия, тамоксифен, иммунотерапия, антиандрогены и травяные препараты не рекомендуются для клинического ведения пациентов с ГЦР. В настоящее время не существует препарата для второй линии лечения пациентов с ГЦР, не отвечающих на сорафениб. В такой ситуации рекомендуется лучшая поддерживающая терапия или включение пациентов в клинические испытания. В определенных обстоятельствах может быть использована лучевая терапия для облегчения боли у пациентов с костными метастазами. Пациенты со стадией BCLC D должны получать паллиативную помощь, включающую обезболивание, питание и психологическую поддержку.

Сложности и поиск новых решений в лечении гепатоцеллюлярного рака

Заболевание быстро прогрессирует, поэтому первоочередной задачей является улучшение первичной диагностики.

Основным методом лечения первичного рака печени остается хирургический – в виде резекции печени различного объема. При невозможности оперативного вмешательства используются радиочастотная термоаблация (РЧТА), трансартериальная эмболизация опухоли и системная лекарственная терапия.

ГЦР отличается разнообразием вариантов клинического течения и протекает проградиентно. Наиболее востребованной на сегодняшний день является Барселонская система стадирования ГЦР (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC), которая учитывает распространенность опухолевого процесса, функциональное состояние печени, объективное состояние больного и предполагаемую эффективность лечения. В соответствии с данной системой выделяют пять стадий заболевания, где 0 – ранняя, D – терминальная стадия. Для стадии BCLC 0 характерно наличие в печени одного опухолевого узла Клинический случай

Лариса Владимировна БОЛОТИНА,
заведующая отделением химиотерапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена – филиала НМИЦ радиологии
Минздрава России, д.м.н.

Как отметила д.м.н. Лариса Владимировна Болотина, заведующая отделением химиотерапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена – филиала НМИЦ радиологии Минздрава России, в реальной клинической практике чаще стали встречаться пациенты с нетипичными для рака печени клиническими проявлениями заболевания, трудно поддающиеся диагностике.

В качестве примера был представлен клинический случай лечения пациента с ГЦР. Пациент М., 35 лет, стадия IIIA, pT3N0M0. В марте 2018 г. обследован в ГКБ г. Москвы в связи с остро возникшим болевым синдромом в эпигастрии и мезогастрии после погрешности в диете. При МСКТ в проекции малого сальника (между левой долей печени и малой кривизной желудка) в проекции S2–3 печени обнаружено образование кистозно-солидной структуры с четкими контурами размером 85 × 82 × 75 мм. Заподозрена гастроинтестинальная стромальная опухоль (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST), исходящая из мышечного слоя задней стенки желудка.

Выполнена перкутанная трепан-биопсия, выявлены фрагменты ткани печени с воспалительной инфильтрацией и очагами некроза. Дополнительное иммуногистохимическое исследование новых данных о характере образования не дало. Объективно – ECOG 0.

С учетом малой информативности биопсийного материала в мае 2018 г. больному выполнена лечебно-диагностическая операция – лапароскопическая атипичная резекция сегмента II печени. Дано заключение: высокодифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома печени трабекулярного строения с умеренно выраженной клеточной атипией, с очагами микровезикулярного стеатоза в зоне поражения, в крае резекции – опухолевый рост.

Через месяц запланировано повторное хирургическое вмешательство в связи с нерадикальным характером предшествующей операции. Однако интраоперационно выявлены множественные билобарные очаги, не определяемые рентгенологическими методами исследования, в связи с чем объем повторной операции включал ререзекцию левой доли печени (бисегментэктомию II–III), атипичную резекцию сегмента V печени, мультифокальную РЧТА двух наибольших образований печени.

Морфологическое заключение: умеренно дифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома с выраженным фиброзом и гиалинозом стромы узла (скиррозный тип). В окружающей ткани наблюдается картина цирроза печени со слабо выраженной активностью процесса, с формированием ложных долек.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной через три недели после операции, левая доля печени уменьшена в объеме, деформирована, представлена S1 и S4. По краю резекции отмечено скопление жидкости 6 × 17 мм без признаков опухолевой патологии и участков атипичного накопления контрастного препарата. В S8 – аваскулярная зона с геморрагическими включениями в структуре размером 58 × 18 мм, аналогичная зона в S5 – 23 × 18 мм – зоны некроза (последствия РЧТА метастатических очагов). В S1 – гемангиома 13 × 12 мм. Воротная вена – до 17 мм, правая ветвь в толще паренхимы правой доли печени расширена до 30 мм, имеет соустье с нижней полой веной (шунт). Внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки не расширены.

В июле 2018 г. после обсуждения в рамках мультидисциплинарного консилиума, который учел наличие мультинодулярных зачатков опухоли с билобарным поражением печени, пациенту была назначена таргетная терапия сорафенибом. В течение первого месяца лечения пациент отмечал значимое ухудшение общего состояния, из нежелательных явлений – развитие выраженного ладонно-подошвенного синдрома (4-я степень тяжести), когнитивных нарушений, атаксии. В связи с этим в августе 2018 г. сорафениб был заменен на ленватиниб в стандартной дозе 12 мг/сут (рекомендована для пациентов с массой тела более 60 кг). На фоне лечения у пациента развились легкие когнитивные нарушения (тревожность, панические атаки, бессонница), после чего дозу ленватиниба снизили до 10 мг/сут. На момент обсуждения клинического случая длительность лечения данного пациента составляла шесть месяцев, при этом было отмечено отсутствие клинически значимых нежелательных явлений.

По данным КТ с мультифазным контрастным препаратом (от января 2019 г.), левая доля печени уменьшена в объеме; по краю резекции признаков опухолевой патологии и участков атипичного накопления контрастного препарата не обнаружено. В S8 отмечена аваскулярная зона с четкими неровными контурами (28 × 11 против 31 × 13 мм ранее), аналогичная зона в S5 – 18 × 15 мм (без динамики) – зоны некроза (последствия РЧТА метастатических очагов). Внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки не расширены, конкрементов нет. Увеличенных и измененных лимфатических узлов не выявлено. Брюшина не утолщена, асцита нет.

Специфичность данного клинического случая заключается в отсутствии у пациента типичных факторов риска развития рака печени (таких как злоупотребление алкоголем, вирусное поражение и т.д.). В связи с чем было высказано предположение, что причиной развития ГЦР у пациента может являться неалкогольный стеатогепатит.

В данном случае опухолевый процесс можно отнести к промежуточной стадии рака печени (BCLC B) – изолированное бессимптомное множественное опухолевое поражение печени без макрососудистой инвазии. На данной стадии целесообразно назначение таргетной терапии. Удовлетворительный профиль переносимости препарата ленватиниб, возможность модификации дозы, подбор оптимального дозового режима в конкретном случае позволяют проводить лечение в амбулаторном режиме и способствуют сохранению социальной адаптации пациента, который продолжает работать и лечиться.

Основные критерии, определяющие переход от локорегионарного лечения к системной терапии. Взгляд интервенционного онколога

Владислав Юрьевич КОСЫРЕВ,
ведущий научный сотрудник лаборатории интервенционной радиологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, д.м.н.

Ведущий научный сотрудник лаборатории интервенционной радиологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, д.м.н. Владислав Юрьевич Косырев прокомментировал основные подходы к лечению пациентов с ГЦР с точки зрения интервенционного онколога. Сегодня в клинической практике успешно применяются методы локорегионарного воздействия, что расширяет возможности лечения неоперабельных больных ГЦР.

При злокачественных опухолях печени применяют локальные методы деструкции и интрасосудистые технологии. Выбор метода локорегионарного лечения зависит от объема опухолевого поражения печени. Методики локальной деструкции (РЧТА, микроволновая аблация (МВА) и др.) используют при солитарных и единичных опухолевых узлах.

Согласно клиническим рекомендациям Ассоциации онкологов России по диагностике и лечению рака печени, ТАХЭ назначают на промежуточной стадии ГЦР (BCLC B) в качестве первой линии лечения при нерезектабельном/неоперабельном процессе без признаков инвазии/тромбоза магистральных печеночных сосудов и внепеченочных проявлений заболевания, а также в комбинации с другими методами локального и системного воздействия, в период ожидания трансплантации печени. При достижении объективного и стойкого (более шести месяцев) эффекта ТАХЭ в отсутствие внепеченочных метастазов и при сохранной функции печени возможны повторные сеансы химиоэмболизации.

При неэффективности ТАХЭ (отсутствии объективного ответа или появлении новых опухолевых очагов в зоне воздействия ТАХЭ после технически эффективной одно- или двукратной эмболизации зоны опухолевого поражения печени) следует рассмотреть возможность применения таргетной терапии.

Рекомендации в отношении конкретных критериев перехода от локорегионарного лечения к таргетной терапии на сегодняшний день отсутствуют. Как правило, решение о назначении таргетной терапии принимается на основании ряда факторов, в том числе учитываются качество ответа на проведенную ТАХЭ, функциональный статус пациента, наличие/отсутствие внепеченочного распространения опухолевого процесса, характер поражения, ангиоархитектоника опухоли, динамика альфа-фетопротеина (АФП). Как уже отмечалось, в реальной практике встречаются сложные клинические ситуации с нетипичной клинической картиной течения заболевания. В связи с этим крайне актуальным становится мультидисциплинарное обсуждение тактики ведения пациентов при участии специалистов различных направлений – хирургов, интервенционных радиологов, химиотерапевтов.

Эффективность и переносимость ленватиниба: данные регистрационного исследования REFLECT

Джефф ЭВАНС (Jeff Evans),
директор Института по изучению рака (Глазго), почетный консультант по вопросам медицинской онкологии, профессор

Дискуссию продолжил директор Института по изучению рака (Глазго), почетный консультант по вопросам медицинской онкологии, профессор Джефф ЭВАНС (Jeff Evans). По его словам, рак печени – глобальная проблема современной медицины. Несмотря на то что заболеваемость раком печени в разных географических регионах варьируется, этот вид злокачественного новообразования распространен во всем мире. В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости различными формами рака печени. Основными причинами его развития по-прежнему считаются вирусы гепатита, злоупотребление алкоголем. Однако, как показывает клиническая практика, фактором риска первичного рака печени может быть неалкогольная жировая дистрофия печени.

С 2007 г. в системной терапии ГЦР широко применяют препарат сорафениб. Однако, несмотря на появление новых препаратов и разработку биомаркеров, заболеваемость ГЦР не снижается, а, наоборот, растет.

В исследованиях последних лет показана эффективность новых молекулярных таргетных препаратов, в частности ленватиниба – ингибитора рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющего киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов и рецепторов фактора роста фибробластов. Помимо неоперабельного гепатоцеллюлярного рака ленватиниб одобрен для лечения дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к терапии радиоактивным йодом, распространенного почечно-клеточного рака.

Результаты рандомизированного открытого исследования REFLECT показали эффективность препарата у больных ГЦР. В исследовании участвовали 954 пациента с метастатическим или нерезектабельным ГЦР, которые ранее не получали лекарственного лечения. Пациенты были рандомизированы на группы ленватиниба 12 мг внутрь ежедневно (для пациентов с массой тела более 60 кг) или 8 мг внутрь (с массой тела менее 60 кг) и сорафениба 400 мг внутрь ежедневно. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ).

По данным исследования, ленватиниб продемонстрировал не меньшую статистически подтвержденную эффективность в отношении показателя ОВ: медиана ОВ достигла 13,6 месяца в группе ленватиниба и 12,3 месяца в группе сорафениба. При этом отмечено двукратное превосходство ленватиниба по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 8,9 и 3,7 месяца соответственно.

Согласно модифицированному критерию оценки солидных опухолей (mRECIST), по данным независимого анализа, частота объективного ответа на терапию была значительно выше в группе ленватиниба vs сорафениб: 40 и 13% соответственно. Контроль над заболеванием достигнут в 73% случаев в группе ленватиниба, в 59% – в группе сорафениба.
Медиана длительности ответа в группе ленватиниба составила 5,7 месяца, в группе сорафениба – 3,7 месяца.

У всех участников исследования во время проведения системной терапии ленватинибом и сорафенибом отмечались нежелательные явления. Наиболее частыми среди них в группе ленватиниба были артериальная гипертензия, диарея, снижение аппетита, массы тела, слабость. В группе сорафениба лидирующие позиции занимали ладонно-подошвенный синдром, диарея, артериальная гипертензия, снижение аппетита, слабость. Показатели частоты прекращения приема препарата и редукции дозы, равно как и основные показатели по опросникам качества жизни (EORTC QLQ-C30, HCC-specific QLQ-HCC18), были схожи в обеих группах.

Профессор Дж. Эванс представил обновленные данные по эффективности ленватиниба и собственный опыт использования препарата у пациентов с нерезектабельным ГЦР. Он отметил, что в исследовании REFLECT изучали связь между выживаемостью и объективным ответом. Частота объективных ответов (mRECIST), по данным исследователей, в группе ленватиниба и сорафениба составила 24 и 9% соответственно, 41 и 12% – по данным независимой оценки. Это необычный для онкологической практики результат. Медиана ОВ в подгруппе пациентов, ответивших на лечение ленватинибом или сорафенибом, составила 22,4 месяца, не ответивших – 11,4 месяца. У пациентов, ответивших на терапию, риск смерти снизился на 39%. Разница показателей ОВ в подгруппах ленватиниба и сорафениба составила 11 месяцев. Таким образом, связь между объективным ответом на терапию и выживаемостью очевидна.

К независимым факторам прогноза в отношении ОВ при ГЦР прежде всего можно отнести наличие или отсутствие макроскопической инвазии портальной вены, исходный уровень АФП, исходное число опухолевых очагов. Кроме этого, в последнее время благодаря внедрению в клиническую практику таргетных препаратов в случае неоперабельного ГЦР к прогностическим факторам относится также проведение адекватной лекарственной терапии.

Лекарственную терапию после прогрессирования заболевания в рамках исследования REFLECT получили около 1/3 пациентов из группы ленватиниба (35%; из них около 25% пациентов – сорафениб), медиана ОВ составила 21 месяц. В группе сорафениба последующее лекарственное лечение после прогрессирования получили 38,7% пациентов, медиана ОВ составила 17 месяцев.

В заключение профессор Дж. Эванс подчеркнул, что наблюдения в реальной клинической практике демонстрируют прямую корреляцию между увеличением показателей выживаемости пациентов с ГЦР при использовании таргетной терапии и повышением риска развития нежелательных явлений. В связи с этим крайне актуальными становятся профилактика или коррекция нежелательных явлений, что обеспечивает возможность проведения длительной терапии именно до прогрессирования заболевания, снижая риск отмены лечения по причине непереносимости. Основным результатом такого подхода являются высокие показатели ОВ.

Заключение

Подводя итог, участники симпозиума пришли к общему мнению, что в лечении больных ГЦР крайне важным является мульдисциплинарный подход, позволяющий обеспечить активное наблюдение и своевременное начало лечения. Регистрация сразу нескольких таргетных препаратов для лечения неоперабельного ГЦР значимо расширила возможности терапии данных пациентов.