Современный курс лечения лейкоза винитоклакс
Министерство здравоохранения РФ одобрило терапию препаратом Венклекста (венетоклакс) компании AbbVie в комбинации с ритуксимабом фиксированным курсом для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые ранее получили один курс лечения
МОСКВА, 5 сентября 2018г. Глобальная биофармацевтическая компания AbbVie сегодня объявила о том, что Министерство здравоохранения Российской Федерации одобрило терапию препаратом Венклекста (венетоклакс) в комбинации с ритуксимабом для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) с делецией 17p или без которые ранее получили хотя бы один курс лечения. Комбинация венетоклакса и ритуксимаба не содержит химиотерапевтических препаратов и имеет фиксированную продолжительность курса терапии.
ХЛЛ — это, как правило, медленно прогрессирующий рак костного мозга и крови, при котором одна из разновидностей белых кровяных клеток, лимфоциты, претерпевают злокачественное перерождение и начинают активно размножаться[iii].
Основой для одобрения заявки послужили данные, полученные в ходе клинического исследования MURANO фазы III, которые продемонстрировали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ. При этом риск прогрессирования заболевания или смерти снижался на 81% по сравнению с комбинированной терапией бендамустином и ритуксимабом — стандартной схемой иммунохимиотерапии 2 .
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом, также наблюдалась частота общего ответа (ЧОО) 93,3%, тогда как при иммунохимиотерапии ЧОО составила 67,7% 2 .
Профиль безопасности данной комбинированной терапии соответствует установленному профилю безопасности препарата Венклекста. Наиболее распространенными нежелательными реакциями (НР), которые наблюдались с частотой не менее 20% при приеме препарата Венклекста в комбинации с ритуксимабом, были следующие: нейтропения, диарея, инфекция верхних дыхательных путей, общая слабость, кашель и тошнота 1,[iv] .
Терапия препаратом Венклекста и ритуксимабом — первая, не содержащая химиотерапевтических агентов комбинация для перорального приема для пациентов с ХЛЛ, которая позволяет проводить лечение в течение фиксированного периода времени.
Препарат Венклекста четыре раза признавался Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) инновационным терапевтическим средством, включая комбинированную схему венклекста+ритуксимаб для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ 1 . Одобрение данного режима терапии препаратом Венклекста в комбинации с ритуксимабом — это уже второе одобрение препарата Венклекста, полученное от FDA в приоритетном порядке.
Министерство здравоохранения РФ одобрило применение препарата Венклекста в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с делецией 17p или мутацией TP53 у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или у которых оно не показало ожидаемого результата, и без делеции 17p или мутации TP53 у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Ранее Венклекста, первый ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2), применяемый при ХЛЛ, получил одобрение в США по ускоренной процедуре в апреле 2016 г. в качестве препарата для монотерапии пациентов с ХЛЛ и делецией 17p, подтвержденной с помощью анализа, одобренного FDA, которые прошли хотя бы один курс терапии[v] .[vi] .
Об исследовании MURANO
В международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MURANO фазы III (NCN02005471) приняли участие 389 пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которые ранее получили хотя бы один курс терапии. В исследовании оценивалась эффективность (первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя) и безопасность терапии препаратом Венклекста в сочетании с ритуксимабом (194 пациента; медиана возраста — 64,5 года) в течение двух лет по сравнению с бендамустином в сочетании с ритуксимабом (195 пациентов; медиана возраста — 66,0 лет) в течение 6 месяцев.
Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая Независимым наблюдательным комитетом (ННК). Медиана ВБП в группе, получавшей препарат Венклекста в сочетании с ритуксимабом, не была достигнута, в группе бендамустина и ритуксимаба она составила 17 месяцев[vii] (отношение рисков: 0,19; 95%-й доверительный интервал (ДИ): 0,13–0,28; P 2,6 .
Наиболее частыми НР (≥ 20%) любой степени тяжести при терапии препаратом Венклекста и ритуксимабом были следующие: нейтропения (65%), диарея (40%), инфекция верхних дыхательных путей (39%), общая слабость (22%), кашель (22%) и тошнота (21%). В группе Венклекста + ритуксимаб 16% пациентов досрочно завершили участие по причине НР, снижение дозы потребовалось 15%, а прерывание терапии — 71% пациентов. В группе бендамустин + ритуксимаб 10% пациентов досрочно завершили участие по причине НР, снижение дозы потребовалось 15%, а прерывание терапии — 40% пациентов. В группе Венклекста + ритуксимаб нейтропения привела к прерыванию терапии препаратом Венклекста у 46% пациентов, к отмене терапии — у 3% пациентов; тромбоцитопения привела к отмене терапии у 3% пациентов. В группе терапии препаратом Венклекста и ритуксимабом НР с летальным исходом, которые регистрировали в отсутствие прогрессирования заболевания и в течение 30 дней после последнего приема препарата Венклекста и/или в течение 90 дней после последнего приема ритуксимаба, наблюдались у 2% пациентов (4/194). Серьезные НР были отмечены у 46% пациентов, при этом наиболее часто (≥ 5%) встречалась пневмония (9 %) 6 .
О препарате Венклекста (венетоклакс)
Препарат Венклекста впервые был зарегистрирован[1] в качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17p-делецией или TP53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или у которых оно не показало ожидаемого результата.
Проводятся исследования действия препарата на пациентов с другими злокачественными заболеваниями крови 5,[viii],[ix],[x] . Белок BCL-2 препятствует апоптозу (запрограммированной клеточной гибели) определенных клеток, включая лимфоциты. При ХЛЛ может наблюдаться сверхэкспрессия этого белка. Прием препарата Венклекста один раз в сутки предназначен для селективного ингибирования функций белка BCL-2 5 .
Разработкой препарата Венклекста совместно занимаются компании AbbVie и Roche. Его коммерциализацию в США проводят совместно AbbVie и компания Genentech, входящая в Roche Group, за пределами США — только компания AbbVie. Деятельность этих компаний направлена на исследование эффективности венетоклакса в отношении белка BCL-2, которое в настоящее время изучается в клинических исследованиях некоторых других типов злокачественных заболеваний крови.
Об онкологическом направлении AbbVie
В партнерстве с учеными, врачами, другими фармацевтическими компаниями и пациентскими организациями AbbVie стремится победить рак с помощью открытий и разработок новых подходов к терапии. Наша цель — предоставить лекарственные препараты, обеспечивающие кардинальные улучшения методики лечения рака и результатов терапии онкологических больных. AbbVie открывает новые возможности в лечении некоторых наиболее распространенных и трудно поддающихся лечению онкологических заболеваний за счет поиска инновационных подходов и развития технологий. Мы также ищем решения, помогающие пациентам получить доступ к онкологическим препаратам компании. С приобретением Pharmacyclics в 2015 г. и Stemcentrx в 2016 г., а также благодаря проектам, реализуемым совместно с другими фармацевтическими компаниями, в портфель онкологических разработок AbbVie входят как широко представленные на рынке лекарственные средства, так и новые препараты для лечения 20 различных форм рака, которые проходят проверку примерно в 200 клинических исследованиях.
Об AbbVie
AbbVie — глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания, приверженная разработке инновационной терапии для лечения некоторых из самых сложных заболеваний в мире. Миссия компании – использовать экспертизу, опыт преданных делу сотрудников и уникальный подход к инновациям для развития и вывода на рынок передовых методов лечения, в первую очередь, в области иммунологии, онкологии, вирусологии и неврологии. Сотрудники компании AbbVie ежедневно работают в 75 странах мира для совершенствования решений для здравоохранения.
[1] В Российской Федерации венетоклакс одобрен для использования в монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ): с делецией 17p или мутацией TP53 у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или у которых оно не показало ожидаемого результата; а также без делеции 17p или мутации TP53 у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
[i] ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата Венклекста
[ii] Seymour, John F, et al., Venetoclax Plus Rituximab Is Superior to Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed/ Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from Pre-Planned Interim Analysis of the Randomized Phase 3 Murano Study. Presented at 59TH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION OF THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY (ASH), LBA 2
[iii] Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2016:1-3
2016-05-25
Купить Венклекста/VENCLEXTA™ (Венетоклакс/Venetoclax)
Венклекста/VENCLEXTA™ – это новый препарат для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов с делецией 17 хромосомы – мутацией, которая встречается у 10% больных, не проходивших лечения, и у 20% пациентов на стадии рецидива.
Лекарство Венетоклакс (Венклекста/VENCLEXTA™) – новейший метод лечения лейкоза: оно было одобрено FDA в апреле 2016 года. Действующим веществом препарата является венетоклекс (venetoclax).
Препарат предназначен для пациентов, которые предварительно прошли как минимум один курс лечения. Безопасность и эффективность препарата Венклекста (VENCLEXTA™) для детей не установлена.
Уникальность препарата Венклекста (VENCLEXTA™)
Хронический лимфоцитарный лейкоз является одним из наиболее распространенных типов лейкемии у взрослых и характеризуется прогрессирующим накоплением аномальных лимфоцитов (белых кровяных клеток). У части пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом встречается одна из самых неблагоприятных аномалий, усугубляющих течение болезни – отсутствие части хромосомы 17p, которая подавляет рост раковых опухолей. Наличие этой мутации проверяется с помощью специальных медицинских тестов.
Лекарство VENCLEXTA™ разработано специально для пациентов с подобной мутацией и является новым средством таргетной терапии, которое блокирует белок BCL-2, поддерживающий рост раковых клеток. VENCLEXTA™ может стать решением для больных хроническим лимфоцитарным лейкозом, которым не помогли другие методы лечения.
Принцип действия Венклекста (VENCLEXTA™)
Принцип действия Венклекста (VENCLEXTA™) основан на работе венетоклакса (venetoclax) – основного действующего вещества препарата, которая заключается в избирательном блокировании молекулы BCL-2, подавляющей программируемую гибель клеток. В раковых клетках при хроническом лимфоцитарном лейкозе наблюдается избыточное продуцирование белка BCL-2, который способствует выживанию опухолевых клеток и обеспечивает их устойчивость к химиотерапии. Связываясь непосредственно с этим белком, венетоклекс блокирует его и помогает восстановить процесс программируемой смерти нежелательных клеток.
Эффективность Венклекста (VENCLEXTA™) была доказана в ходе клинического исследования с участием 106 больных хроническим лимфоцитарным лейкозом с делецией 17 хромосомы, которые прошли как минимум один курс лечения. У 80% пациентов, принимавших препарат в течение 5 недель с повышением ежедневной дозировки с 20 до 400 мг, наблюдалась полная или частичная ремиссия. Предварительные исследования пациентов с рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом и лимфобластной лимфомой показали, что венетоклакс активен при любых дозах и не вызывает синдрома лизиса опухоли при повышении дозы до 400 мг/день. 79% пациентов, принимавших венетоклакс (venetoclax) в ходе клинических испытаний, показали реакцию на препарат, а полная ремиссия наблюдалась у 20% пациентов. Выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания в течение 15 месяцев составила 69%.
Лекарство Венклекста (VENCLEXTA™) выпускается в таблетках по 10 мг, 50 мг и 100 мг. Ежедневная дозировка препарата постепенно увеличивается в течение пяти недель от 20 мг/день до 400 мг/день. В течение первых 7 дней один раз в день принимается таблетка 20 мг, в течение второй недели ежедневная доза составляет 50 мг, третьей – 100 мг, четвертой – 200 мг, и пятой недели – 400 мг. Лекарство следует принимать вместе с пищей, запивая водой, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки Венклекста (VENCLEXTA™) следует проглатывать целиком, не жевать и не крошить перед глотанием.
Побочные эффекты при приеме Венклекста (VENCLEXTA™)
Наиболее распространенными побочными эффектами приема препарата Венклекста (VENCLEXTA™) выступают:
- нейтропения (снижение содержания в крови нейтрофилов)
- диарея
- тошнота
- анемия
- инфекции верхних дыхательных путей
- тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов)
- чувство усталости
Венклекста (VENCLEXTA™) может вызвать проблемы с фертильностью у мужчин.
Серьезным осложнением, вызванным препаратом Венклекста, может выступать развитие синдрома лизиса опухоли – потенциально смертельного нарушения метаболизма, которое обычно возникает как осложнение при лечении рака. Синдром развивается в результате высвобождения содержимого умирающих клеток в кровоток и характеризуется высоким содержанием в крови калия, фосфора и мочевой кислоты, а также низким содержанием кальция и повышением концентрации соединений, содержащих азот.
Во время терапии Венклекста (VENCLEXTA™)
При приеме препарата Венклекста (VENCLEXTA™) необходимо исключить из рациона грейпфруты и грейпфрутовый сок, апельсины “Севилья”, которые часто используются для приготовления джемов, а также карамболу. Эти продукты могут увеличить концентрацию препарата в крови.
Необходимо проинформировать лечащего врача о всех других лекарствах, травяных добавках и витаминах, которые принимаются одновременно с Венклекста (VENCLEXTA™), а также о проблемах со здоровьем (с почками или печенью, с метаболизмом солей или электролитов). Необходимо сообщить врачу, если вы планируете забеременеть, так как действие препарата на грудное молоко и на плод не изучено. Во избежание развития синдрома лизиса опухоли рекомендуется ежедневно пить от 6 до 8 стаканов воды.
Где купить Венклекста (VENCLEXTA™)
Прежде, чем купить Венклекста, необходимо учесть следующие аспекты: лекарство Венклекста выписывается строго по назначению лечащего врача-онколога. Купить препарат VENCLEXTA™ в России, Украине, Белоруссии, либо в любой части бывшего СССР невозможно – венетоклекс является новой разработкой и не успел пройти процесс согласования и оформления для продаж на территории России.
Есть ли аналоги и заменители Венклекста (VENCLEXTA™)
Венклекста (VENCLEXTA™) инструкция по применению
Инструкция применения Венклекста (VENCLEXTA™) доступна на английском языке для скачивания на официальном сайте разработчика.
Современная стратегия химиотерапии острого лейкоза, разработанная 20—25 лет назад и претерпевшая за это время определенные изменения в плане интенсификации, к сожалению, уже не может принципиально изменить результаты лечения: ни частоты достижения ремиссий, ни долгосрочной выживаемости.
Эффективность стандартной химиотерапии, по-видимому, еще может быть повышена, но в основном благодаря усовершенствованию тактики выхаживания пациентов после цитостатического воздействия. Собственно антилейкемический потенциал самой стратегии химиотерапии уже исчерпан, поэтому все современные исследования в лейкозологии направлены на поиск и внедрение новых, порой не связанных с цитостатическими эффектами способов воздействия на лейкемические клетки. Основные направления этой работы отражены в таблице.
Данные, представленные в таблице, отражают лишь те новые подходы, которые были испытаны в клинических исследованиях I—II и даже III фаз. Безусловно, не перечислены еще многие исследовательские работы, в основном те, которые не вышли из рамок поисковых. К ним относится, например, так называемая вакцинация:
1) введение в организм больного собственных лейкемических клеток (аутологичная клеточная вакцина), в которые с помощью ретровирусов были введены гены определенных молекул (например, В7-1), являющихся мощными костимуляторами Т-клеточного ответа;
2) коммитирование и культивирование, а затем введение в организм больного собственных дендритных (антигенпрезентирующих) клеток, полученных из лейкемических, с целью усиления иммунного ответа на опухолевые антигены.
Традиционным направлением многих исследований является разработка новых противоопухолевых препаратов. Особого внимания заслуживают ингибиторы тирозинкиназ, в частности c-ABL-тирозинкиназа (Гливек). Этот препарат полностью изменил терапевтические подходы в лечении ХМЛ. В программах терапии острого лейкоза его используют в случае обнаружения химерного транскрипта BCR-ABL или t(9;22).
У 30 % больных острым миелоидным лейкозом выявляют мутации гена FLT3, продуктом которого является FLT3-тирозинкиназа. Проведены первые клинические испытания II фазы по применению ингибиторов FLT3 тирозинкиназы.
При использовании молекулы РКС412 были зафиксированы выраженные эффекты у больных с рефрактерным острым миелоидным лейкозом. Так, из 20 больных у одного достигнута полная ремиссия, у 6 отмечено значительное (более чем в 100 раз) уменьшение числа властных клеток в крови, у 7 больных оно составило на 50 % от исходного. Аналогичные эффекты наблюдались и при использовании другого ингибитора FLT3-тирозинкиназы - СЕР-701.
Ингибиторы гистондеацетилаз — это препараты, которые влияют на процесс транскрипции. Создано несколько молекул различных классов: производные бутировой кислоты — ВА (пивалоилоксиметил бутират, бутироилоксиалкиловые эфиры глутаровой и никотиновой кислот, бутироилоксиметиловые эфиры); диэтиловый эфир фосфорной кислоты; субероиланилидгидроксаминовая кислота (SAHA); циннамил гидроксамат LAQ824 и др.
Большинство из этих молекул демонстрирует высокую активность в лабораторных условиях на клеточных линиях острого лейкоза. Клинические исследования проводят лишь с единичными препаратами. Так, применение SAHA у больных с периферическими Т-клеточными лимфомами позволило у 5 из них получить частичную ремиссию, у 5 — стабилизацию. У 25 больных рефрактерным острым миелоидным лейкозом исследование I фазы по применению ингибитора гистондеацитилаз МС-275 было не столь эффективным — получены лишь незначительные гематологические эффекты.
Создается впечатление, что в скором времени из огромного числа синтезируемых ингибиторов гистондеацетилаз будут отобраны наиболее эффективные препараты.
В настоящее время проходят клинические испытания препараты из новой группы лекарственных средств — ингибиторы фарнезилтрансферазы. Основой для разработки использования этих препаратов стали исследования, свидетельствующие об увеличении частоты мутаций онкогена RAS у больных острым миелоидным лейкозом. RAS-протеины являются важным звеном в цепи передачи сигналов внутри клетки и становятся функционально активными после присоединения фарнезильтных остатков с помощью фарнезилтрансферазы.
Результаты первых клинических испытаний препарата типифарниба (R115 777, Зарнестра) свидетельствуют об его определенной активности: общий гематологический эффект отмечен у 37 % больных острым миелоидным лейкозом старше 60 лет.
Нуклеозидные аналоги завоевывают место в программах лечения не только острый миелоидный лейкоз и хронических лимфопролиферативных заболеваний, определенный оптимизм внушает эффективность некоторых из них при остром лимфобластном лейкозе. Так, арабинозилметоксигуанин (Ara-G или 506U), вводимый в дозе 40—50 мг/кг внутривенно 1 раз в день в течение 5 дней, позволил добиться полной ремиссии у 44 % и частичной ремиссии у 32 % больных с рецидивами Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза.
Анализ работ по применению гипометилирующих агентов — 5-азацитидина и 5-аза-деоксицитидина (децитабина) — позволяет сделать заключение о более высокой эффективности децитабина. Его применение в дозе 50—75 мг/м2 в виде постоянной инфузии в 1—3-й день позволяет получить полную ремиссию у 30—37 % больных ОМЛ или МДС из группы высокого риска. При использовании децитабина в сочетании с антрациклинами или амсакрином полный ответ отмечен у 35 % больных ОМЛ из группы высокого риска. Следует подчеркнуть, что клинических исследований по изучению этих препаратов еще очень мало, и требуется время, чтобы реально оценить эффективность каждого из них.
Бесспорным является лишь тот факт, что эти средства обладают уникальным механизмом действия: помимо гипометилирующих эффектов (а гиперметилирование ДНК является признаком опухолевой устойчивости и прогрессии), они вызывают клеточную дифференцировку, активируют супрессорные гены и могут in vitro ингибировать пролиферацию клоногенных лейкемических клеток.
Очень интересным направлением в разработке новых противоопухолевых препаратов является создание средств, влияющих на ангиогенез. Талидомид как антиангиогенный препарат давно занял прочное место в лечении множественной миеломы, однако его эффективность при ОЛ и миелодисплазиях незначительна. К новым средствам относятся молекулы, ингибирующие рецепторы ростового фактора эндотелия сосудов (VEGFR). Показано, что ОЛ, при которых бластные клетки экспрессируют VEGFR в больших количествах, отличаются неблагоприятным прогнозом. В испытаниях I фазы исследователи отметили незначительную эффективность ингибитора VEGFR — PTK787 при минимальной токсичности.
Москва, 20 декабря 2018 г.
Глобальная биофармацевтическая компания AbbVie сегодня объявила о том, что Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США предоставило ускоренное одобрение комбинированной терапии препаратом Венклекста (венетоклакс, таблетки) с азацитидином, или децитабином, или цитарабином в низких дозах для лечения впервые диагностированного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых в возрасте 75 лет и старше или у пациентов, которым не может проводиться интенсивная индукционная химиотерапия. Это показание одобрено ускоренно, на основании высокого показателя частоты общего ответа, полученного в исследовании. Дальнейшее утверждение этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях [4].
Интенсивная химиотерапия может оказаться неприемлемой для ряда пациентов с диагнозом ОМЛ 5 . Анализ 446 пожилых пациентов (≥ 70 лет) с ОМЛ показал, что интенсивная химиотерапия может быть не всегда эффективна [5]. Существует ряд факторов, которые объясняют, почему пациенты с ОМЛ не переносят интенсивную химиотерапию. Важными факторами являются возраст, общее состояние и сопутствующие заболевания 5 . Медиана выживаемости пациентов, не подходящих для интенсивной химиотерапии, составляет от 5 до 10 месяцев 1 .
Ускоренное одобрение показания FDA основано на результатах двух открытых нерандомизированных исследований у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте от 75 лет или имевших сопутствующие заболевания, которые препятствовали назначению интенсивной индукционной химиотерапии: M14-358 — исследование препарата Венклекста в сочетании с азацитидином (n=67) или децитабином (n=13) и M14-387 — исследование препарата Венклекста и низкодозным циторабином (n=61) 4 . Эффективность была подтверждена с учетом времени достижения и продолжительности поддержания полной ремиссии (ПР) 4 .
Проведенное исследование M14-358 показало, что препарат Венклекста в сочетании с азацитидином позволяет достичь ПР в 37%, а ПР с неполным восстановлением костного мозга (ПРн) — в 24%. Средний период наблюдения за пациентами, включенными в исследование, составил 7,9 месяца (от 0,4 до 36 месяцев). Во время анализа у пациентов, достигших ПР, среднее время наблюдения в ремиссии составляло 5,5 месяца (диапазон от 0,4 до 30 месяцев), при этом пациенты достигали ПР или (ПРн) в среднем за 1 месяц (диапазон от 0,7 до 8,9 месяца).
Для пациентов, принимавших препарат Венклекста в сочетании с децитабином, показатель ПР составил 54%, а показатель ПРн составил 7,7%. Средний период наблюдения за пациентами, принимавшими эту комбинацию, составил 11 месяцев (диапазон от 0,7 до 21 месяца). Во время анализа у пациентов, достигших ПР, среднее время поддержания ремиссии составляло 4,7 месяца (диапазон от 1 до 18 месяцев), при этом пациенты достигали ПРн в среднем за 1,9 месяца (диапазон от 0,8 до 4,2 месяца) 4 .
Проведенное исследование M14-387 показало, что пациенты, получавшие препарат Венклекста в сочетании с низкодозным циторабином, достигали ПР в 21% случаев так же, как и ПРн — 21%. Средний период наблюдения за пациентами составил 6,5 месяца (диапазон от 0,3 до 34 месяцев). Средняя продолжительность ПР составила 6 месяцев (диапазон от 0,03 до 25 месяцев), при этом время до достижения ПР или ПРн составило в среднем 1 месяц (диапазон от 0,8 до 9,4 месяца) 4 .
У 75% пациентов, принимавших препарат Венклекста в сочетании с азацитидином, отмечались серьезные нежелательные реакции. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (НР ≥ 5%) были фебрильная нейтропения, пневмония (за исключением грибковой), сепсис (за исключением грибкового), дыхательная недостаточность, а также синдром полиорганной недостаточности. У 85% пациентов, принимавших препарат Венклекста и децитабин, были зарегистрированы серьезные нежелательные реакции. Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями (НР ≥ 5%) были фебрильная нейтропения, сепсис (за исключением грибкового), пневмония (за исключением грибковой), диарея, усталость, флегмона и местная инфекция 4 .
У 95% пациентов, принимавших препарат Венклекста в сочетании с низкими дозами цитарабина, отмечались серьезные нежелательные явления. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (НР ≥ 5%) были фебрильная нейтропения, сепсис (за исключением грибкового), кровотечения, пневмония (за исключением грибковой) и катетер-ассоциированная инфекция 4 .
Препарат Венклекста, пероральный блокатор B-клеточной лимфомы-2 (BCL-2), 4 раза получал статус прорывной терапии от FDA 3 . FDA одобрил препарат Венклекста в сочетании с азацитидином, или децитабином, или низкодозным цитарабином для лечения, впервые диагностированного ОМЛ у взрослых старше 75 лет или у тех, кто имеет сопутствующие заболевания, которые не позволяют использовать интенсивную индукционную химиотерапию. Это показание получило ускоренное одобрение основываясь на высокой частоте показателя общих ответов в клинических исследованиях. Дальнейшее утверждение данного показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях 7 .
Одобрение препарата Венклекста при лечении ОМЛ стало третьим одобрением в рамках приоритетного рассмотрения FDA для венетоклакса 7 . Препарат Венклекста изучается в двух текущих трехфазовых исследованиях в группе пациентов с ОМЛ, не подходящих для интенсивной химиотерапии [6] , [7] .
Продолжается изучение препарата Венетоклакс при лечении некоторых других гемобластозов, включая хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественную миелому (MM), неходжкинскую лимфому (НХЛ) и миелодиспластический синдром (МДС) [8] , [9], [10] . Разработкой препарата Венклекста совместно занимаются компании AbbVie и Roche. Его коммерциализацию в США проводят совместно AbbVie и компания Genentech, входящая в Roche Group, за пределами США — компания AbbVie.
[1] Döhner H. et al. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-1152.
Общие сведения
Лейкоз (другие названия — рак крови, лейкемия, белокровие) – это группа болезней клеток крови, которые являются злокачественными.
Изначально лейкоз проявляется у человека в костном мозге. Именно этот орган отвечает за выработку лейкоцитов (белых кровяных клеток), эритроцитов (красных кровяных телец) и тромбоцитов. Лейкоз возникает в том случае, если одна из клеток в костном мозге мутирует. Так, в процессе развития эта клетка становится не зрелым лейкоцитом, а раковой клеткой.
После образования белая кровяная клетка уже не выполняет свои обычные функции, но при этом происходит очень быстрый и бесконтрольный процесс ее деления. В итоге вследствие образования большого количества аномальных раковых клеток они вытесняют нормальные клетки крови. Результатом такого процесса становится анемия, инфекции, проявление кровотечений. Далее лейкемические клетки попадают в лимфоузлы и другие органы, провоцируют проявление патологических изменений.
Наиболее часто лейкоз поражает людей старшего возраста и детей. Лейкоз возникает с частотой около 5 случаев на 100 000 детей. Именно лейкоз у детей диагностируется чаще других раковых болезней. Наиболее часто это заболевание возникает у детей в возрасте 2-4 года.
До сегодняшнего дня не существует точно определенных причин, которые провоцируют развитие лейкоза. Однако есть точные сведения о факторах риска, которые способствуют возникновению рака крови. Таковыми является облучение радиацией, влияние канцерогенных химических веществ, курение, фактор наследственности. Однако многие люди, которые болеют лейкозом, не сталкивались прежде ни с одним из указанных факторов риска.
Виды лейкоза
Лейкоз крови принято разделять на несколько разных видов. Если принять во внимание характер течения недуга, то выделяют острый лейкоз и хронический лейкоз. Если в случае острого лейкоза симптомы болезни проявляются у пациента резко и стремительно, то при хроническом лейкозе болезнь прогрессирует постепенно, на протяжении нескольких лет. При остром лейкозе у больного происходит быстрый неконтролируемый рост незрелых кровяных клеток. У пациентов с хроническим лейкозом быстро растет количество клеток, которые являются более зрелыми. Симптомы лейкоза острого типа гораздо более тяжелые, поэтому данная форма болезни требует немедленной правильно подобранной терапии.
Если рассматривать виды лейкоза с точки зрения поражения типа клеток, то различают ряд форм лейкоза: лимфолейкоз (форма болезни, при которой наблюдается дефект лимфоцитов); миелолейкоз (процесс, при котором нарушается нормальное созревание гранулоцитарных лейкоцитов). В свою очередь, эти виды лейкоза подразделяют на определенные подвиды, которые различают по разнообразным свойствам, а также по подбору типа лечения. Следовательно, очень важно точно установить расширенный диагноз.
Симптомы лейкоза
Прежде всего, нужно учитывать, что симптомы лейкоза напрямую зависят от того, какая именно форма болезни имеет место у человека. Основными общими симптомами лейкоза являются головные боли, повышенная температура, проявление выраженной склонности к возникновению синяков и кровоизлияний. У больного также проявляются болезненные ощущения в суставах и костях, увеличение селезенки, печени, опухание лимфоузлов, проявления ощущения слабости, склонность к инфекциям, потеря аппетита и, как следствие, веса.
Важно, чтобы человек вовремя обратил внимание на проявление подобных симптомов и определил появление изменений в самочувствии. Также к развитию лейкоза могут присоединяться осложнения инфекционного характера: некротическая ангина, стоматит.
При хроническом лейкозе симптомы проявляются постепенно. Больной быстро утомляется, ощущает слабость, у него пропадает желание есть и работать.
При поздних стадиях лейкоза у пациента проявляется также выраженная склонность к тромбозам.
Если у больного лейкозом крови начинается процесс метастазирования, то лейкозные инфильтраты проявляются в различных органах. Они часто возникают в лимфоузлах, печени, селезенке. Ввиду обтурации сосудов опухолевыми клетками в органах также могут проявляться инфаркты, осложнения язвенно-некротического характера.
Причины лейкоза
Существует ряд моментов, которые определяются как возможные причины возникновения мутаций в хромосомах обычных клеток. Причиной лейкоза является воздействие ионизирующего излучения на человека. Данная особенность была доказана после атомных взрывов, произошедших в Японии. Через некоторое время после них количество больных острым лейкозом возросло в несколько раз. Напрямую влияет на развитие лейкоза и действие канцерогенов. Это некоторые лекарственные средства (левомицитин, бутадион, цитостатики) и химические вещества (бензол, пестициды, продукты переработки нефти). Фактор наследственности в данном случае относится в первую очередь к хронической форме заболевания. Но в тех семьях, члены которых болели острой формой лейкоза, риск возникновения заболевания также повышался в несколько раз. Принято считать, что по наследству переходит склонность к мутации нормальных клеток.
Существует также теория о том, что причиной развития лейкоза у человека могут стать особые вирусы, которые могут встраиваться в ДНК человека и впоследствии провоцировать трансформацию обычных клеток в злокачественные. В некоторой степени проявление лейкозов зависит от того, в какой географической зоне проживет человек, и представителем какой расы он является.
Диагностика лейкоза
Диагностику болезни проводит специалист-онколог, проводящий предварительный осмотр больного. Для постановки диагноза в первую очередь проводится общий анализ крови и биохимические исследования крови. Для обеспечения точности диагностики проводят также исследование костного мозга.
Для исследования образец костного мозга у пациента берут из грудины или подвздошной кости. Если у пациента развивается острый лейкоз, то в процессе исследования выявляется замена нормальных клеток незрелыми опухолевыми клетками (их называют бластами). Также в процессе диагностики может проводится иммунофенотипирование (обследование иммунологического характера). Для этого используется метод проточной цитометрии. Это исследование позволяет получить информацию о том, какой именно подвид рака крови имеет место у больного. Эти данные позволяют подобрать максимально эффективную методику лечения.
В процессе диагностики проводят также цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. В первом исследовании можно обнаружить специфические хромосомные повреждения. Это позволяет специалистам выяснить, какой именно подвид лейкоза наблюдается у больного, и понять, насколько агрессивно течение болезни. Наличие генетических нарушений на молекулярном уровне выявляется в процессе молекулярно-генетической диагностики.
При подозрении на некоторые формы болезни может проводится изучение спинномозговой жидкости на предмет наличия в ней опухолевых клеток. Полученные данные также помогают подобрать правильную программу терапии болезни.
В процессе постановки диагноза особо важна дифференциальная диагностика. Так, лейкоз у детей и взрослых имеет ряд симптомов, характерных для ВИЧ-инфекции, а также другие признаки (увеличение органов, панцитопения, лейкемоидные реакции), которые могут свидетельствовать и о других заболеваниях.
Лечение лейкоза
Лечения лейкоза острой формы заключается в применении сразу нескольких препаратов с противоопухолевым действием. Их комбинируют с относительно большими дозами глюкокортикоидных гормонов. После тщательного обследования больных врачи определяют, есть ли смысл проведения больному операции по пересадке костного мозга. В процессе терапии очень большое значение имеет проведение поддерживающих мероприятий. Так, больному проводят переливание компонентов крови, а также принимают меры по оперативному лечению присоединившейся инфекции.
В процессе лечения хронического лейкоза на сегодняшний день активно применяются антиметаболиты — препараты, подавляющие развитие злокачественных клеток. Также применяется лечение с использованием лучевой терапии, а также введение пациенту радиоактивных веществ.
Специалист определяет методику лечения лейкоза, руководствуясь тем, какая форма заболевания развивается у пациента. В процессе проведения лечения обеспечивается контроль за состоянием больного с помощью регулярного проведения анализов крови и исследования костного мозга.
Лечение лейкоза проводится регулярно, на протяжении всей жизни. Важно учесть, что без лечения возможен быстрый летальный исход.
Острый лейкоз
Наиболее важным моментом, который следует учитывать тем, у кого диагностирован острый лейкоз, является то, что лечение лейкоза данной формы следует начинать немедленно. Без надлежащего лечения болезнь прогрессирует необычайно быстро.
Различают три стадии острого лейкоза. На первой стадии происходит дебют заболевания: начальные клинические проявления. Период заканчивается получением эффекта от предпринятых мер по лечению лейкоза. Вторая стадия болезни – ее ремиссия. Принято различать ремиссию полную и неполную. Если имеет место полная клинико-гематологическая ремиссия, которая длится не меньше одного месяца, то клинические проявления отсутствуют, в миелограмме определяется не больше 5% бластных клеток и не больше 30% лимфоцитов. При неполной клинико-гематологической ремиссии клинические показатели приходят в норму, в пунктате красного костного мозга в наличии не больше 20% бластных клеток. На третьей стадии болезни происходит ее рецидив. Процесс может начаться с возникновения экстрамедуллярных очагов лейкозной инфильтрации в разных органах, при этом показатели гемопоэза будут в норме. Больной может не высказывать жалоб, однако при исследовании красного костного мозга выявляют признаки рецидива.
Лечить острый лейкоз у детей и взрослых следует только в специализированном учреждении гематологического профиля. В процессе терапии основным методом является химиотерапия, цель которой – уничтожить все лейкозные клетки в организме человека. Проводятся также вспомогательные действия, которые назначают, руководствуясь общим состояние пациента. Так, может проводиться переливание компонентов крови, мероприятия, направленные на снижение уровня интоксикации и профилактику инфекций.
Лечение острого лейкоза состоит из двух важных этапов. Во-первых, проводится индукционная терапия. Это химиотерапия, при которой уничтожаются злокачественные клетки, и ставиться цель достичь полной ремиссии. Во-вторых, проведение химиотерапия уже после достижения ремиссии. Данный метод направлен на то, чтобы предупредить рецидив болезни. В этом случае подход к лечению определяется уже в индивидуальном порядке. Возможно проведение химиотерапии с использованием подхода консолидации. При этом после ремиссии используется программа химиотерапии, аналогичная той, которую применяли ранее. Подход интенсификации заключается в использовании более активной химиотерапии, чем в процессе лечения. Применение поддерживающей терапии заключается в использовании меньших доз препаратов. Однако сам процесс химиотерапии более длительный.
Также возможно лечение с помощью иных методов. Так, лейкоз крови можно лечить путем высокодозной химиотерапии, после которой больному производится трансплантация стволовых кроветворных клеток. Для лечения острого лейкоза применяются новые лекарственные средства, среди которых можно выделить нуклеозидные аналоги, моноклональные антитела, дифференцирующие средства.
Профилактика лейкоза
В качестве профилактики лейкозов очень важно регулярно проходить профилактические осмотры у специалистов, а также проводить все необходимые профилактические лабораторные анализы. При наличии симптомов, описанных выше, следует незамедлительно обращаться к специалисту. На данный момент не разработаны четкие меры по первичной профилактике острого лейкоза. Больным после достижения стадии ремиссии очень важно проводить качественную поддерживающую и противорецидивную терапию. Необходим постоянный контроль и наблюдение у онкогематолога и педиатра (в случае лейкоза у детей). Важен постоянный тщательный контроль над показателями крови пациента. После лечения лейкоза пациентам не рекомендуется переезжать в другие климатические условия, а также подвергать больного физиотерапевтическим процедурам. Детям, которые болели лейкозом, проводят профилактические прививки согласно индивидуально разработанному календарю прививок.
Читайте также: