Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний
Под руководством
проф. И.В. Поддубной
проф. В.Г. Савченко
2018 г.
Коллектив авторов
Авторы клинических разделов:
Абдурахманов Д.Т., Абузарова Г.Р., Агеева Т.А., Алексеев С.М., Аль-Ради Л.С., Асланиди И.П., Бабичева Л.Г., Байков В.В., Барях Е.А., Белоусова И.Э., Бялик Т.Е., Виноградова Ю.Н., Воробьев В.И., Вотякова О.М., Владимирова Л.Ю., Галстян Г.М., Гендлин Г.Е., Гладков О.А., Горенкова Л.Г., Губкин А.В., Демина Е.А., Дудина Г.А., Екаева И.В., Емелина Е.И., Зарицкий А.Ю., Ильин Н.В., Капланов К.Д., Катунина Т.А., Кириенко А.И., Клясова Г.А., Ковригина А.М., Кокосадзе Н.В., Коновалов Д.М., Константинова Т.С., Кравченко А.В., Кравченко С.К., Криволапов Ю.А., Кузьмин А.А., Лееман Е.Е., Луговская С.А., Менделеева Л.П., Михайлова Н.Б., Моисеева Т.Н., Мухортова О.В., Мякова Н.В., Никитин Е.А., Орлова Р.В., Османов Е.А., Петров С.В., Пивник А.В., Поддубная И.В., Попова М.О., Поспелова Т.И., Птушкин В.В., Пурсанова Д.М., Рехтина И.Г., Розина Т.П. Самойлова О.С., Семочкин С.В., Сотников В.М., Стадник Е.А., Стефанов Д.Н., Трофимова О.П., Тумян Г.С., Юрин О.Г., Шмаков Р.Г.
Российские консультанты:
Афанасьев Б.В., Масчан А.А., Каприн А.Д., Румянцев А.Г., Стилиди И.А., Франк Г.А.
Европейские консультанты:
F. Morschhauser (Франция), L. Ysebaert (Франция)
На протяжении многих лет врачи и организаторы здравоохранения всего мира стараются оптимизировать и облегчить свою работу посредством разработок рекомендаций по лечению отдельных заболеваний, которые составлены ведущими специалистами данной области медицины и учитывают как все последние достижения медицинской науки, так и практические особенности здравоохранения данного региона. Наличие подобных рекомендаций способствует облегчению выбора методов современной диагностики и тактики лечения практическими врачами, обеспечивает их полной и современной информацией о преимуществах и ограничениях различных методов лечения, а также позволяет организаторам здравоохранения лучше оценивать возможные объемы необходимого лечения, а следовательно, и затраты.
В 2007 г. Российское профессиональное общество онкогематологов под руководством проф. И.В. Поддубной и Национальное гематологическое общество под руководством проф. В.Г. Савченко выступили с инициативой написания Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Данное начинание было поддержано проф. F. Cavalli (Швейцария), который согласился стать третьим руководителем проекта. Первая версия данного документа была подготовлена в 2012–2013 гг. и незамедлительно получила широкое распространение среди практических врачей-онкологов и гематологов страны.
Динамичное развитие современной онкогематологии требует от специалистов постоянного обновления знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в каждодневную практику. В этой связи клинические рекомендации должны постоянно совершенствоваться, развиваться и обновляться в соответствии с научными открытиями и новыми требованиями специалистов, непосредственно занимающихся лечением больных. Учитывая эти требования, рабочая группа по подготовке рекомендаций приняла решение о регулярном обновлении данного документа 1 раз в 2 года.
Данное издание представляет собой четвертую версию рекомендаций, подготовленную специалистами в 2017–2018 гг. Все основные разделы рекомендаций были обновлены с учетом последних научных достижений в данной области, а также пожеланий практических онкологов и гематологов, имевших возможность использовать первые издания рекомендаций, начиная с 2013 г. Широкое внедрение в практику новых препаратов с новыми видами токсичности диктует новые потребности у врачей, и рекомендации должны следовать за этими изменениями: так, в новое издание рекомендаций добавлен раздел, посвященный кардиологическому обследованию и профилактике кардиотоксичности онкогематологических пациентов. Также более подробно представлены разделы сопутствующей и сопроводительной терапии – купирование хронической боли, профилактика и лечение тромботических осложнений и другие. Всего документ насчитывает 30 глав.
Данные Клинические Рекомендации полностью соответствуют Рубрификатору клинических рекомендаций Минздрава России.
1. Zhang S, Kipps TJ. The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 103 - 118.
2. Morton LM, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992 - 2001. Blood. 2006; 107(1): 265 - 76.
3. Watson L, Wyld P, Catovsky D. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European journal of haematology. 2008; 81(4): 253 - 8.
4. Jemal A, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007; 57(1): 43 - 66.
5. Dores GM, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol. 2007; 139(5): 809 - 19.
6. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России. 2018 г.
7. Hallek М, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018; 131(25): 2745 - 60.
8. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patietns with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016; 17(6): 779 - 790.
9. Morice WG, Kurtin P, Hodnefield J, et al. Predictive value of blood and bone marrow flow cytometry in B-cell lymphoma classification: comparative analysis of flow cytometry and tissue biopsy in 252 patients. Mayo Clinic Proceedings 2008; 83(7): 776 - 785.
10. Rawstron AC, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008; 359(6): 575 - 83.
11. Rossi D, et al. Occult hepatitis B virus infection of peripheral blood mononuclear cells among treatment-naive patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50(4): 604 - 11.
12. Conte MJ, et al. Use of positron emission tomography-computed tomography in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2014; 55(9): 2079 - 2084.
13. CLL Trialists' Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(10): 861 - 868.
14. Hallek M, et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1164 - 74.
15. Fischer K, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016; 127(2): 208 - 15.
16. Fischer K, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012; 30(26): 3209 - 16.
17. Eichhorst B, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 928 - 42.
18. Goede V, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014; 370(12): 1101 - 10.
19. Leblond V, Laribi K, Ilhan O, et al. Rituximab in Combination with Bendamustine or Chlorambucil for Treating Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: Interim Results of a Phase Illb Study (MaBLe). Blood. 2012; 120: Abstract 2744.
20. Burger JA, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015; 373(25): 2425 - 37.
21. Burger JA, et al. Ibrutinib for First-Line Treatment of Older Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): A4-Year Experience From the REASONATE-2 Study. EHA 2018, Abstract PF343.
22. Nikitin E, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013; 98(s1) Abstract NS 1147.
23. Foa R, et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients. Am J Hematol. 2014; 89(5): 480 - 6.
24. Hillmen P, et al. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study. J Clin Oncol. 2014; 32(12): 1236 - 41.
25. Catovsky D, Else M, Richards S. Chlorambucil-still not bad: a reappraisal. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11 (Suppl 1): S2 - 6.
26. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol. 2003; 21: 1746 - 1751.
27. Burger JA, et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a singlearm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014; 15(10): 1090 - 9.
28. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after non-myeloablative conditioning. J Clin Oncol. 2008; 26(30): 4912 - 4920.
29. Dreger P, Dohner H, Ritgen M, et al; German CLL Study Group. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood. 2010; 116(14): 2438 - 2447.
30. Stilgenbauer S, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17(6): 768 - 778.
32. Tam CS, et al. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014; 124(20): 3059 - 64.
33. Fischer K, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011; 29(26): 3559 - 66.
34. Byrd, JC, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014; 371(3): 213 - 23.
35. Moreno C, et al. Ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: updated efficacy and safety of the RESONATE study with up to four years of follow-up. EHA 2017, Abstract S769.
36. Chanan-Khan A, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016; 17(2): 200 - 11.
37. Fraser G, et al. Three-year follow-up of patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) receiving ibrutinib plus bendamustine and rituximab (BR) versus placebo plus BR: an update of the HELIOS study. iwCLL 2017, Abstract 197.
38. Seymour JF, et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. New Eng J Med. 2018; 378: 1107 - 1120.
39. Paul KL. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. Am J Phys Med Rehabil. 2011; 90 (5 Supp 1): S88 - 94.
40. Е.А. Никитин, Е.А. Стадник, С.А. Луговская и соавт. Хронический лимфолейкоз//Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. - М., 2018 - с. 179 - 200.
41. Whittle AM, Allsup DJ, Bailey JR. Chronic lymphocytic leukemia is a risk factor for venous thromboembolism. Leukemia Research. 2011; 35: 419 - 421.
42. Lipsky AH, Farooqui MZH, Tian X. et al. Incidence and risk factors of bleeding-related adverse events in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Haematologica. 2015; 100(12): 1571 - 1578.
43. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. How we treat Richter syndrome. Blood. 2014; 123(11): 1647 - 57.
44. Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al. A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy vs. standard fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912). Abstract # LBA-4. Представлено на конференции ASH Annual Meeting 2018 г.
45. Burger JA, Sivina M, Jain N, et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2019; 133(10): 1011 - 1019.
46. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018; 379(26): 2517 - 2528.
47. Michallet AS, Campidelli A, Lequeu H, et al. Ibrutinib in very elderly patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: A real-world experience of 71 patients treated in France: A study from the French Innovative Leukemia Organization (FILO) group. Am J Hematol. 2017; 92(6): E105 - E107.
48. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: Systematic review and meta-analysis. Leukemia & Lymphoma 2009; 50: 764 - 772.
49. Т.С. Константинова, Г.А. Клясова, К.Д. Капланов и соавт. Лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.//Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. - М., 2018, - с. 289 - 311.
50. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al. IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 2013; 58(3): 309 - 18.
51. Sinisalo M, Aittoniemi J, Oivanen P, et al. Response to vaccination against different types of antigens in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2001; 114(1): 107 - 10.
52. Shanafelt TD, Drake MT, Maurer MJ, et al. Vitamin D insufficiency and prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011; 117(5): 1492 - 8.
1 Журнал включен в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Журнал кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ для непрерывного последипломного образования Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ Российское профессиональное общество онкогематологов Национальное гематологическое общество Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко 2013
4 5 Содержание Введение. 6 Общие принципы диагностики лимфом. 7 Лимфома Ходжкина. 11 Неходжкинские лимфомы Фолликулярная лимфома. 16 Лимфома маргинальной зоны. 19 Диффузная крупноклеточная В клеточная лимфома. 22 Лимфома из клеток мантии. 25 Лимфома Беркитта. 28 Первичная лимфома центральной нервной системы. 31 Нодальные Т клеточные лимфомы. 34 Первичные кожные лимфомы Грибовидный микоз. 37 Синдром Сезари. 41 CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи. 44 Неходжкинские лимфомы у ВИЧ инфицированных больных. 49 Неходжкинские лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита В и С. 51 Хронический лимфолейкоз. 53 Волосатоклеточный лейкоз. 59 Множественная миелома. 63 Макроглобулинемия Вальденстрема. 72 Приложения Приложение 1. Уровни доказательности. 76 Приложение 2. Схемы лекарственного лечения. 77 Приложение 3. Лечение анемии у онкологических больных. 85 Библиография. 90 Список сокращений. 101
5 6 Введение На протяжении многих лет врачи и организаторы здравоохранения всего мира стараются облегчить и оптимизировать свою работу посредством разработок рекомендаций по лечению отдельных заболеваний, которые были бы составлены ведущими специалистами данной области медицины и учитывали как все последние достижения медицинской науки, так и практические особенности здравоохранения данного региона. Подобные рекомендации создаются на различных уровнях, начиная от международных рекомендаций, написанных объединенными группами экспертов разных стран, заканчивая локальными, действующими в отдельных клиниках. Наличие подобных рекомендаций способствует облегчению выбора тактики лечения практическими врачами, обеспечивает их полной и современной информацией о преимуществах и ограничениях различных методов лечения, а также позволяет организаторам здравоохранения лучше оценивать возможные объемы требуемого больным лечения. В России рекомендации по лечению онкогематологических заболеваний до недавнего времени не были разработаны. Единственный принятый в онкогематологии стандарт лечения хронического миелолейкоза (Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 8 июля 2005 г. 449) в основном содержит перечень диагностических мероприятий, а рекомендованная им схема лечения не детализирована и устарела. В результате большинство врачей используют ранее наработанные схемы и не применяют новые препараты. В 2007 г. была создана первая в России рабочая группа по написанию клинических рекомендаций по лечению больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Впервые эти рекомендации были изданы в 2008 г., в гг. они были модернизированы и переизданы. На этом этапе к работе над их написанием был приглашен международный эксперт, профессор M.Hallek (Германия). Учитывая этот успешный опыт создания клинических рекомендаций, а также нарастающую потребность практикующих врачей в аналогичном документе, касающемся других нозологий, Российское профессиональное общество онкогематологов под руководством профессора И.В.Поддубной и Национальное гематологическое общество под руководством профессора В.Г.Савченко выступили с инициативой написания Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). Данное начинание было поддержано профессором F.Cavalli (Швейцария), который согласился стать третьим руководителем проекта. На первом этапе было принято решение о плане написания клинических рекомендаций, определение круга заболеваний, которые будут в них учитываться. По каждой нозологии были созданы рабочие группы, включавшие ведущих российских и европейских экспертов по лечению данной нозологии. После подготовки предварительного варианта рекомендаций было проведено расширенное заседание, в котором приняли участие российские и зарубежные авторы, а также широкий круг российских экспертов, включавший в себя практикующих онкологов и гематологов, а также патоморфологов, радиологов и организаторов здравоохранения из всех регионов России, которые высказали свои замечания и предложения по оптимизации документа. После совещания текст рекомендаций был выслан всем его участникам, их письменные и устные комментарии послужили основой для существенной доработки многих разделов документа. Окончательный проект документа, который планируется представить в Минздрав РФ, выложен на сайтах обоих обществ. Учитывающая комментарии российских и зарубежных экспертов версия документа была отправлена на рассмотрение в Национальную всеобщую раковую сеть США (NCCN). Совещание с ведущими экспертами NCCN состоялось в декабре 2012 г. в Москве. В рамках этого совещания рекомендации получили одобрение со стороны NCCN и будут представлены на официальном сайте организации. Динамичное развитие современной онкогематологии требует от специалистов постоянного обновления своих знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в практику. В этой связи клинические рекомендации должны быть динамическим документом, совершенствующимся, развивающимся и обновляющимся в соответствии с научными открытиями и новыми требованиями специалистов, непосредственно занимающихся лечением больных. Обновление Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных ЛПЗ планируется на ежегодной основе. Участниками рабочей группы будут как эксперты из ведущих научных центров России, так и специалисты из крупнейших клиник страны.
8 9 План обследования больного Клиническое обследование: Сбор анамнеза (в том числе семейного). Физикальный осмотр, в том числе пальпация всех доступных пальпации групп периферических ЛУ, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта. Определение наличия В-симптомов. Определение статуса по ECOG: 0. Полностью активен, способен переносить нагрузки в том же объеме, что и до начала заболевания. 1. Ограничен в выполнении интенсивных физических нагрузок, но свободно передвигается и может выполнять легкую или сидячую работу легкую работу по дому, работу в офисе. 2. Свободно передвигается и в состоянии себя обслуживать, но не может выполнять какуюлибо работу. Проводит в постели меньше 1/2 светлого времени суток. 3. Возможность себя обслуживать ограничена. Проводит в постели большую часть светлого времени суток. 4. Не в состоянии себя обслуживать. Прикован к постели или креслу. Лабораторные методы исследования: Развернутый клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов. Общий анализ мочи. Биохимический анализ крови (лактатдегидрогеназа [ЛДГ], мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], щелочная фосфатаза [ЩФ], электролиты, кальций). Коагулограмма. Электрофорез белков сыворотки крови. Определение группы крови, резус-фактора. Определение маркеров вирусных гепатитов В и С, ВИЧ. У женщин детородного возраста тест на беременность. Методы лучевой диагностики: Рентгенография органов грудной клетки (при невозможности выполнения компьютерной томографии [КТ] в двух проекциях). КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза. Ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических, внутрибрюшных и забрюшинных ЛУ и органов брюшной полости может использоваться для контроля за лечением, но не является стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности лечения. Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга. Электрокардиограмма (ЭКГ) и эхокардиограмма (ЭхоКГ). Эндоскопическое исследование желудка. При наличии показаний также могут выполняться: Лабораторные методы исследования: Исследование b 2 -микроглобулина. Прямая проба Кумбса. Методы лучевой диагностики: Рентгенография костей скелета, сцинтиграфия костей скелета. КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Так как химиотерапия (ХТ) и облучение области таза могут привести к необратимой стерильности пациента, со всеми больными детородного возраста обоих полов целесообразно обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ткани яичника перед началом терапии. С женщинами детородного возраста следует обсуждать вопрос о необходимости гормональной защиты от беременности, а также о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения. Определение эффективности лечения Оценку эффективности лечения следует проводить в середине (после 2 3-го цикла ХТ) и после индукционного курса лечения, а также после завершения всей программы лечения (химио- или химиолучевой терапии, поддерживающей терапии и т.д.) 8. Обследование пациента должно обязательно включать тщательный осмотр, клинические анализы, полное исследование методами лучевой диагностики, применявшимися до начала лечения. Полная ремиссия (ПР): 1. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения. 2. Размеры ЛУ: а) 1,5 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры ЛУ были больше 1,5 см; б) 1,0 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры ЛУ были 1,5 1,1 см. 3. Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются. 4. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически. ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 2 нед. или констатируется дальнейшее улучшение. Неуверенная полная ремиссия (ПРн): 1. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в ме- 8 Дополнительное обследование в процессе индукционного курса для оценки эффекта терапии проводится при наличии показаний подозрении на недостаточную эффективность или при выраженном эффекте в случаях возможного сокращения объемов лечения.
9 10 сте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших ее диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 мес. 2. По другим показателям соответствие критериям ПР. Частичная ремиссия (ЧР): 1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (ЛУ и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3 см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения они обязательно должны учитываться при измерении. 2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения. 3. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР незначим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Больные с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР. Стабилизация (Ст): Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования. Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или Ст): 1. Появление новых очагов (увеличение ЛУ или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения. 2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении увеличение до 1,5 см и более.
10 11 Лимфома Ходжкина Заболеваемость Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в России составляет 2,1 случая на 100 тыс. населения в год (3 164 впервые диагностированных больных), 2,2 в странах Европейского союза и 2,8 в США. Смертность достигает 0,77 случая на 100 тыс. населения в год в России и 0,7 в Европейском союзе. Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в интервале лет, в этой возрастной группе в России преобладают женщины. Диагностика I. Критерии установления диагноза ЛХ это В-клеточная лимфома с выраженным реактивным полиморфноклеточным микроокружением. К опухолевой популяции ЛХ относят клетки Ходжкина, клетки Березовского Рид Штернберга, лакунарные, мумифицированные, LP-клетки. Выделяют классическую ЛХ и нодулярную ЛХ с лимфоидным преобладанием. Классическая ЛХ включает гистологические варианты: нодулярный склероз (NSI и II типа по Британской гистологической градации), смешанно-клеточный вариант, классический вариант с большим количеством лимфоцитов и редко встречающийся вариант с лимфоидным истощением. Все варианты классической ЛХ характеризуются единым иммунофенотипом: CD30 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), CD15 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), PAX-5 (слабая ядерная реакция по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения). В опухолевых клетках может обнаруживаться вирус Эпштейна Барр (LMP1/EBER). Опухолевые клетки в части случаев экспрессируют пан-в-клеточный маркер CD20 (гетерогенная по интенсивности мембранная реакция); экспрессия опухолевыми клетками CD45 и CD3 отсутствует. Дополнительным маркером, позволяющим отличить ЛХ от диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), является отсутствие экспрессии В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1 (или слабая позитивная ядерная реакция в отдельных опухолевых клетках). При установлении диагноза классической ЛХ необходимо указать гистологический вариант и особенности иммунофенотипа (экспрессия CD20, EBV, если выполнялось иммуногистохимическое исследование); табл. 2. Иммуногистохимической верификации подлежат все случаи ЛХ. Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ по клиническим и иммуноморфологическим характеристикам. Опухолевые LP-клетки одинаково интенсивно экспрессируют CD20, Pax5 и другие В-клеточные антигены, часто EMA. Их окружают розетки из CD3+, CD57+, PD1+ Т-лимфоцитов. II. План обследования Перед началом лечения больной ЛХ должен быть полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных ЛПЗ. ПЭТ является факультативным методом диагностики, высокоинформативным, но не обязательным, так как возможность выполнения ПЭТ-исследования имеется не во всех регионах России. При наличии возможности выполнения ПЭТ она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, и в первую очередь у больных с минимальным объемом опухоли и возможным уменьшением объема лечения. Для больных, которым планируется лечение с использованием противоопухолевых антибиотиков доксорубицина и блеомицина (в схемах ABVD и BEACOPP), помимо стандартного обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем обязательно исследование фракции сердечного выброса и функции внешнего дыхания до лечения, при сниженной фракции выброса 1 3 раза в процессе лечения и после его окончания. План обследования при рецидиве или прогрессировании заболевания Так как при рецидиве или прогрессировании заболевания рекомендуется устанавливать стадию рецидива, обследование больного проводится в том же объеме, что и при первичном обращении. Повторная биопсия настоятельно рекомендуется при рецидивах или появлении симптомов и проявлений болезни, не характерных для ЛХ. III. Стадирование, прогностические группы Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor. После завершения стадирования больной должен быть отнесен к одной из прогностических групп: ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии (табл. 3). В группе больных с распространенными стадиями для выбора терапии может использоваться также международный прогностический индекс (табл. 4). Таблица 2. Морфологическая классификация ЛХ ВОЗ, 2008 г. ЛХ Варианты Иммунофенотип опухолевого субстрата Классическая Нодулярный склероз, типы I и II Смешанно-клеточный Богатый лимфоцитами Лимфоидное истощение CD30+, CD15+, CD20-/+ (CD20+ около 20 40% случаев), CD45-, PAX5 (слабая ядерная экспрессия), BоB.1-, MUM.1+ Нодулярное лимфоидное преобладание CD20+, CD45+, CD30-, CD15- (в единичных случаях позитивная экспрессия), BCL-6+/-, PU.1+, J-chain+, BоB.1+, MUM.1-/+
Читайте также: