Ритуксимаб в лечении лимфомы

Ритуксимаб — революционер в химиотерапии некоторых злокачественных лимфом, к тому же произведенный с помощью генной инженерии.

• Химические свойства и состав
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика и фармакокинетика
• Показания к применению
• Противопоказания
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Взаимодействие
• Фертильность, беременность и лактация
• Срок годности
• Аналоги

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.

Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.

По функционалу - антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.

Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.

Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков - для уменьшения токсичности лекарства.

Фармакологическое действие

В организме человека ритуксимаб ищет специальный антиген CD20, который существует на поверхности большинства злокачественных клеток, составляющих В-лимфомы, и на обычных В-лимфоцитах. На других клетках крови подобного антигена быть не должно и в плазме крови он не плавает.

Связавшись с антигеном, ритуксимаб обрывает жизненно необходимую цепочку клеточных биохимических реакций, и как результат – клетка включает программу самоубийства или апоптоза. Кроме того, препарат усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в схемы химиотерапии при лимфомах и лимфолейкозе.

Поскольку МАБ убивает и нормальные В-лимфоциты, обладающие CD20, то они тоже погибают. Как видим, избирательность действия лекарственного препарата заключается не в способности найти и уничтожить опухолевую клетку, а в убийстве обладающих антигеном клеток. У одного из сотни больных лимфомой организм вырабатывает антитела, нейтрализующие химерные белки, что делает использование препарата бесполезным.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Практически весь введенный ритуксимаб с кровью доходит до места приложения силы, что обозначается как 100% биодоступность. Концентрация препарата в крови возрастает с каждым введением, к четвёртой капельнице количество активного вещества вдвое больше начального, а к восьмой капельнице достигается максимум. На этом процессе не отражается ни возраст пациента, ни его пол, ни национальность.

На выведение из организма половины дозы лекарственного средства потребуется более трёх недель, но следы находят и через полгода после завершения лечения. Выведение ритуксимаба возложено на макрофаги, также заглатывающие бактерии, вирусы и всё чужеродное для человека, но это только предположение. Почки и печень, по-видимому, в процессе удаления препарата не участвуют, во всяком случае у пациентов с недостаточностью их функции нет необходимости изменять дозировку.

Показания к применению

К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.

Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.

Противопоказания

Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.

Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.

При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.

Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии.

Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.

Побочные действия

Любое противоопухолевое лечение чревато осложнениями и ритуксимаб не исключение, спектр осложнений достаточно широк, некоторые побочные реакции встречаются часто, некоторые не минует большинство пациентов. При комбинированной химиотерапии на токсичность ритуксимаба накладываются побочные реакции от других препаратов схемы.

Очень часто на фоне лечения ритуксимабом развивается:

После курса в анализе крови снижаются показатели и G-иммуноглобулин, но 4 степень падения уровня отмечается едва ли у 1-2%. Уменьшение численности В-лимфоцитов не фатально, но очень продолжительно — до года.

При очень высокой чувствительности к ритуксимабу и массированным распадом опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса, который необходимо заблаговременно спрогнозировать и провести профилактические мероприятия.

Особые указания

Если, несмотря на предварительное введение лекарственных средств - премедикацию, развилась тяжелая инфузионная реакция, то на время прекращается введение ритуксимаба, дополнительно внутривенно вводятся вспомогательные препараты, и при нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, но скорость падения капель уменьшаю вдвое.

Как правило, к следующей капельнице интенсивность реакции снижается, а последнюю 8-ую капельницу 99% пациентов переносят без реакции. Тем не менее, всегда перед введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Передозировка

В инструкции к препарату производители указывают отсутствие сведений о передозировке - превышению разрешенной для использования дозы. Передозировка при химиотерапии невозможна, поскольку лекарство вводится в стандартной дозе, рассчитываемой на поверхность тела больного. Плохая переносимость не имеет отношения к передозировке, так как побочные реакции обусловлены механизмом действия лекарственного средства и индивидуальной чувствительностью тканей пациента.

Взаимодействие

Ритуксимаб входит в множество лекарственных комбинаций, которые изучаются в клинических исследованиях не только на эффективность, но и безопасность для пациентов. Для лечения онкогематологических процессов рекомендуются определенные – стандартные комбинации, в которых минимально совпадает токсичность при максимальной результативности каждого препарата в отдельности.
Для капельного введения ритуксимаба используются специальные системы, поскольку молекулы лекарства соединяются с материалом обычных капельниц.

Фертильность, беременность и лактация

На беременных и кормящих, как и на детях, противоопухолевые лекарства не изучаются. В доклинических исследованиях, конечно, могут проводиться эксперименты с беременными животными, но совпадение реакций у животных и человека абсолютно не гарантируется.

Иммуноглобулины G способны проходить в грудное молоко и плод, у случайно забеременевших на фоне лечения МАБ анализы крови новорожденных демонстрировали снижение числа В-лимфоцитов.

Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется предохранение во время терапии и не менее года после её завершения.

Срок годности

После выпуска препарат разрешается использовать два с половиной года.

Аналоги

Ритуксимаб - биологический препарат, состоящий из 1200 аминокислот, часть которых довольно постоянна. Точное копирование его структуры совершенно невозможно, поскольку производство базируется на генной инженерии. Все производители ритуксимаба стараются сделать идентичный оригиналу препарат, но отличаются лабораторные мыши, белковые структуры которых идут на изготовление лекарства.

Клинические исследования, как правило, проводятся только с первым — оригинальным средством, остальные — только копии с неизвестной долей отличий, поэтому эффективность с токсичностью препаратов от разных производителей могут отличаться.

Ритуксимаб – это международное наименование, каждый производитель дает лекарству свое имя — торговое, первым была Мабтера. После окончания патентной защиты появилась ацеллбия, реддитукс и другие.

Вам не надо думать, какое лекарственное средство для вас лучше и где его купить – это наша забота, вы просто должны быть уверенными, что получите только оригинальный препарат, имеющий достоверные доказательства клинической эффективности и безопасности.

Химические свойства

Ритуксимаб – синтетические, химерные моноклональные, выведенные с помощью генной инженерии антитела мыши/человека. Вещество по своему структурному строению относится к иммуноглобулину IgG1 каппа. Основа молекулы – постоянный человеческий сегмент, на который нарастили вариабельные фрагменты тяжелых и легких цепей мышиных антител.

Средство состоит из 2 тяжелых (451 аминокислота) и 2 легких (213 аминокислот) цепей, его молекулярная масса = 145 кД.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество специфически связывается с антигеном CD20, который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов. Такого рода антиген отсутствует на про-В-клетках, здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20 активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов, является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану. После того, как молекула антигена связалась с действующим веществом, образовавшееся соединение не сбрасывается во внеклеточное пространство, не существует в крови в свободном виде и не интернелизуется.

Антинеопластическое действие соединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20 на поверхности лимфоцитов и индуцировать иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТ и КЗЦТ. Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4.

Вещество оказывает влияние на лимфоидные клетки тимуса, периферической крови, селезенки (белая пульпа), лимфатические узлы.

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая масса была размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Показания к применению

• для лечения фолликулярных илинизкой степени злокачественностиВ-клеточных неходжиновских лимфом;
• при рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной лимфоме;
• для лечения прочих видов лимфомыв составе комплексной терапии;
• в активной форме ревматоидного артрита, если другие методы лечения оказались недостаточно эффективными.

Противопоказания

Лекарственное средство не рекомендуется использовать у пациентов с аллергией на Ритуксимаб или белок мыши.

Побочные действия

В промежутке времени от 12 часов до суток после первой инфузии препарата могут развиться симптомы, характерные для синдрома лизиса опухоли: гиперкалиемия, гиперурикемия, сбои в работе почек, гипокальциемия, гиперфосфатемия.

Также во время лечения веществом наблюдались тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи: перанеопластическая пузырчатка, дерматиты, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Есть сообщения о развитии фатальных инфузионных реакций во время введения первой инъекции. Летальный исход был инициирован гипоксией, инфильтрацией легких, острым респираторным дистресс-синдромом, кардиогенным шоком и инфарктом миокарда. Большинство фатальных реакций происходили после первой инфузии.

Также сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, которая требовала проведения диализа, нередко побочные реакции такого рода приводили к смерти пациента.

Ритуксимаб не рекомендуется сочетать с цисплатином. При такой комбинации лекарств значительно повышается риск развития тяжелой почечной недостаточности.

Могут проявиться следующие побочные реакции (наблюдались во время проведения монотерапии препаратом):

• лихорадка, развитие вторичных инфекций, головная боль, боли в спине, озноб, астения;
• приливы крови, повышение или понижение АД;
• рвота, запор,диарея, тошнота;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• нейтропения, лимфопения, гипергликемия;
• отеки по периферии, артралгия, миалгия;
• тревожность, головокружение, ринит и кашель;
• диспноэ, потливость, крапивница, зуд на коже;
• ангиодэма, бронхоспазм, повышение активности ферментов печени.

Доказано, что введение 8 доз лекарства в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Во время первой инъекции чаще всего возникают:

• лихорадка, озноб,дрожь по телу;
• зуд, тошнота, астения, головная боль, снижение АД;
• першение в горле, насморк, рвота, гипертензия, крапивница.

Перечисленные выше симптомы наблюдаются уже через 30 минут – 2 часа после внутривенного введения и проходят после прерывания инфузии. В тяжелых случаях показано проведение симптоматической терапии, внутривенное введение физ. раствора, парацетамола и дифенгидрамина.

Во время проведения монотерапии могут также возникнуть гематологические нежелательные явления: гипоплазия костного мозга, поздняя нейтропения, пролонгированная панцитопения.

Лекарственное средство приводит к снижению иммунитета, истощению В-клеток, уменьшению уровня иммуноглобулина, лимфопении. У 31% пациентов лечение препаратом вызвало развитие бактериальных инфекций, грибковых и вирусных заболеваний.

У лиц, склонных к возникновению аритмий или со стенокардией во время введения препарата следует внимательно следить за работой сердечной мышцы.

Сообщалось в развитии увеита, зрительного нефрита, системного васкулита, плеврита, сывороточной болезни, артрита.

Во время постмаркетингового исследования был зарегистрирован случай возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Ритуксимаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схему лечения назначает лечащий врач в зависимости от стадии заболевания и вида опухоли.

Препарат вводят внутривенно, капельно.

Перед использованием вещества его необходимо развести в инфузионном пакете или флаконе р-ом хлорида натрия 9% или водным 5% р-ом глюкозы до концентрации от 1 до 4 мг на один мл.

Вводят лекарственное средство капельно из расчета 375 мг на квадратный метр поверхности тела. Раствор можно вводить от 1 до 8 раз в неделю. При проведении одной инфузии в 7 дней курс лечения составляет один месяц.

Скорость инфузии – 50 мг в час при первом введении. Затем скорость можно постепенно увеличивать на 50 мг в час, каждые 30 минут. Максимальная скорость – 400 мг в час. При после дующих инфузиях начальная скорость введения = 100 мг в час.

Передозировка

В клинических условиях передозировка средством не наблюдалась. Максимальное количество вещества, которое вводили пациенту за один раз, не превышало 500 мг на квадратный метр поверхности тела.

Взаимодействие

Препарат Ритуксимаб нельзя сочетать с другими моноклональными антителами, это может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Лекарства, угнетающие функцию кроветворения костного мозга, увеличивают риск развития миелосупрессии.

Условия продажи

Условия хранения

Вещество хранят в защищенном от доступа прямых солнечных лучей месте, с температурным режимом от 2 до 8 градусов Цельсия. Нельзя допускать замораживания препарата.

Срок годности

Особые указания

Эффективность и последствия проведения иммунизации во время проведения терапии Ритуксимабом не изучались.

Инфузии следует производить в условиях стационара под наблюдением гематологов или онкологов, которые ранее имели опыт обращения с данным средством. Во время проведения терапии, особенно при первом введении, необходимо держать оборудования для реанимации. За 12 часов до начала проведения терапии следует прекратить прием антигипертензивных препаратов.

За пол часа перед инъекцией показана премедикация: обезболивающие, жаропонижающие, антигистаминные средства, кортикостероиды по показаниям.

Лекарство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Если во время введения вещества наблюдаются легкие или умеренные побочные реакции, то скорость введения необходимо снизить.

Если размер опухоли превышает 10 см или число циркулирующих злокачественных клеток более 25000 на мм3, то во время лечения следует соблюдать особую осторожность, может возникнуть синдром лизиса опухоли. Синдром может привести к летальному исходу. В качестве мер осторожности рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием больного, проводить лабораторный мониторинг, контроль функции почек и уровня электролитов в крови.

Multimodality Therapies and Optimal Schedule of Antibodies: Rituximab in Lymphoma as an Example

Комбинированная терапия и оптимальный режим применения моноклональных антител: на примере ритуксимаба при лимфомах

Автор перевода

Michele Ghielmini

С момента своего первого использования у человека более 10 лет назад, ритуксимаб стал неотъемлемым компонентом лечения всех видов В-клеточных лимфом. Его иммуномодулирующий эффект так же способствовал росту использования препарата при неопухолевых гематологических заболеваниях (например, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, криоглобулинемии) и негематологических заболеваниях (при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях). Несмотря на широкое использование, оптимальный режим назначения препарата, как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, до сих пор до конца не разработан. Данный обзор сосредоточен на выборе наиболее подходящего режима применения ритуксимаба у больных с лимфомой.

Ритуксимаб в виде монотерапии

В 1997 году ритуксимаб в дозе 375 мг/м*2 в неделю в течение всего 4 недель был одобрен Центром по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (US FDA) для лечения индолентных лимфом. Этот оригинальный режим применения был разработан на основе данных 1 фазы двух исследований, демонстрировавших безопасность и эффективность такой дозировки [1]. Объяснение выбора такой дозы базировалось в основном на эмпирических и логических заключениях. На момент получения одобрения от FDA другие режимы применения ритуксимаба изучены не были, и из-за своей безопасности и эффективности [2] данный режим стал стандартом на следующие несколько лет. Тем не менее, некоторые данные требовали изучений для подтверждения эффекта ритуксимаба. Все аспекты данного режима фактически могут быть пересмотрены: единая доза, количество введений, продолжительность лечения, интервал между курсами и скорость введения (Рисунки 1-3).

Рисунок 1. Режимы индукции ремиссии с использованием монотерапии ритуксимабом.

375 мг/м2 в неделю, 1–4 недели [1] 500 мг/м2 в неделю, 1–4 недели [5] 375 мг/м2 3 раза в неделю, 1-4 недели [35] 2250 мг/м2 в неделю, 1-4 недели [6] 375 мг/м2 в неделю, 1-6 недели [9] 375 мг/м2 в неделю, 1-8 недели [10]

Примечание: Высота столбиков графика пропорциональна назначаемой дозе препарата.

Рисунок 2. Режимы использования ритуксимаба в комбинации с химиопрепаратами

375 мг/м2 в 1-й день каждого курса химиотерапии [20] 375 мг/м2 в 1-й день каждого курса химиотерапии, начиная со 2-го курса [37] 375 мг/м2 в -7 и -3 день каждого курса, в -3 день курсов 2, 4, 6, и 2 раза в неделю на 4 неделе после окончания лечения [36] 375 мг/м2 в -7 и -3 день 1-го курса, затем в 1-й день каждого курса [38] 375 мг/м2 дважды между высокодозными курсами и дважды после последней миелоаблативной химиотерапии [30]

Рисунок 3. Режимы консолидации или продления ремиссии с использованием монотерапии ритуксимабом.

375 мг/м2 в неделю, 1–4 недели, через 2 месяца после окончания индукционного курса [29] 375 мг/м2 в неделю, 1–4 недели, каждые 6 месяцев трехкратно [10] 375 мг/м2 во 2, 4, 6, 8 месяц после окончания индукционного курса [13] 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет [24] 375 мг/м2 при каждом снижении уровня ритуксимаба менее 25 мг/мл [16] 375 мг/м2 каждые 2 месяца в течение 2 лет (продолжается исследование PRIMA)

Доклинические данные о дозах и режиме применения

Единая доза

Продолжительность недельного лечения

Оптимальная продолжительность лечения ритуксимабом

Интервал между назначениями препарата

Период полужизни ритуксимаба составляет 1 неделю, но средняя продолжительность поддержания активных уровней препарата в кровотоке – около 3 месяцев [4]. Следовательно, необходимость инфузий препарата с 1-недельным интервалом является дискутабельной. Даже с учетом того, что некоторые авторы утверждают, что первые дозы ритуксимаба должны назначаться через короткие интервалы времени, чтобы соединиться со всеми рецепторами CD20 на злокачественных В-клетках и перевести химиорезистентные клетки в химиочувствительные [15], эта гипотеза до настоящего времени не подтверждена. Поскольку доза ритуксимаба, используемая в обычном режиме, как правило, является излишней, курс лечения 1 раз в 3 недели, либо реже, будет не менее эффективным. В проспективном PK-based исследовании Gordan и соавторы указали оптимальный интервал между введениями. Приняв 25 мг/мл за целевую концентрацию препарата в сыворотке крови, они измерили концентрацию ритуксимаба у пациентов, леченных 1 месяц, и вводили дополнительно 1 дозу препарата каждый раз при падении концентрации ниже порогового уровня 25 мг/мл [16]. Используя эту стратегию, большинство пациентов смогут поддерживать активные уровни препарата в крови с интервалом между инфузиями в 3 месяца. У всех пациентов сохранится активный уровень препарата в крови, если они лечились каждые 2 месяца. Таким образом, мы можем заключить, что инфузия ритуксимаба каждые 2-3 месяца должна быть достаточной для воздействия активных концентраций препарата на опухоль. Это взято за основу многими исследовательскими группами в качестве поддерживающей стратегии лечения.

Скорость введения препарата

Примерно у 1 из 4 больных, впервые получающих ритуксимаб, развиваются побочные эффекты. Такое явление привело к разработке тактики медленной первоначальной скорости инфузии с последующим постепенным ее увеличением. Первая инфузия длится в итоге около 4 часов. Побочные реакции, в большинстве своем, обусловлены острым лизисом циркулирующих В-лимфоцитов, которые почти полностью исчезают из кровотока ко времени второй инфузии. Со второй инфузии побочные эффекты препарата становятся значительно слабее или исчезают полностью [2]. И хотя все остальные человеческие иммуноглобулины назначаются с более высокой скоростью инфузии, рекомендуемая продолжительность последующих инфузий ритуксимаба составляет 3 часа с целью предупреждения побочных эффектов. Исследователи из Британской Колумбии вводили ритуксимаб в течение 1,5 часов со второй инфузии с премедикацией кортикостероидами, что показало допустимость такого подхода [17]. Исследование I фазы, изучавшее увеличение скорости введения препарата, проходившее в Швейцарии, показало, что ритуксимаб может вводиться всего за 1 час даже без премедикации кортикостероидами: первые 2 инфузии были выполнены без серьезных побочных реакций (Ghielmini, abstract ASH 2005).

Как и обсуждалось ранее, несколько режимов введения ритуксимаба имеют равную или лучшую эффективность, но наблюдения на каком-то одном заболевании не могут быть экстраполированы на все лимфомы. Например, пролонгированное лечение, предложенное SAKK, эффективно при ФЛ, но неэффективно при ЛМК [13, 14]. Следовательно, эффективность разных дозовых режимов введения ритуксимаба требует дальнейшего изучения. Более того, для некоторых режимов уже продемонстрирована эквивалентная эффективность, но мы до сих пор не уверены в их соответствующем вкладе в побочные действия препарата. Например, пролонгированное лечение приводит к длительному уменьшению числа В-лимфоцитов и значительному снижению уровня IgM. И хотя это не привело к росту смертности [13, 14], мы до сих пор не знаем возможного влияния этой иммуносупрессии на организм, если лечение длится более 2 лет. Такое влияние изучается в текущих клинических исследованиях.

Ответ на лечение ритуксимабом может развиваться быстро, но обычно время до максимального ответа измеряется месяцами. Эти наблюдения могут объясняться множественными механизмами действия препарата, которые дополняют друг друга [18].

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией

Ритуксимаб+химиотерапия – такое сочетание вдвойне активно при лимфомах: их различные механизмы действия и спектр токсичности делают возможным комбинированное использование. Комбинация этих двух подходов может давать дополняющий, синергичный или антагонистический эффекты. Несколько исследований изучали вопросы параллельного или последовательного назначения химии и ритуксимаба, порядок назначения и курс терапии этими препаратами.

Дополняющий или синергичный эффект

Комбинация ритуксимаба и химиотерапии in vitro может продемонстрировать дополняющий или синергичный эффект [19], хотя у пациентов эффект может различаться в зависимости от комбинации препаратов и от предлеченности (Таблица 1).

Таблица 1. Бессобытийная выживаемость в рандомизированных исследованиях химиотерапии ± ритуксимаб

Основным веществом Мабтеры является ритуксимаб, который представляет собой химерное моноклональное тело, синтезированное из антител человека и мыши. Мабтера является противоопухолевым, иммуносупрессивным средством.

Форма выпуска

Флаконы по 100/500 мг, 1 (500 мг) или 2 (100 мг) в упаковке.

Механизм действия

Моноклональное антитело Ритуксимаб имеет сходство с антигеном CD20, который располагается на поверхности злокачественных зрелых или пре-В-лимфоцитов.Связываясь с ним,ритуксимаб делает антиген и опухолевые клетки целью для иммунной системы и химиотерапевтических препаратов. Но при этом антиген CD20 отсутствует на здоровых стволовых клетках – предшественницах В-лимфоцитов в костном мозге, они не поражаются химиотерапией, поэтому они восстанавливаются в течение нескольких месяцев.

Показания

Мабтера применяется для лечения неходжкинской лимфомы, в частности для первичной терапии фолликулярной лимфомы III-IV стадии, а также для поддерживающей терапии после ответа на интенсивную химиотерапию.

Мабтера также в комплексе с химиотерапевтическими средствами (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин – схема CHOP) применяется для терапии CD20- положительной В-крупноклеточной лимфомы.

При ревматоидном артрите препарат назначают в период активной фазы при отсутствии положительного ответа на другие виды лечения. По результатам клинических исследований, у 87% пациентов отмечена положительная динамика после применения Мабтеры.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата, инфекционные поражения организма, существенный иммунодефицит – основные противопоказания для применения Мабтеры. Также препарат с осторожностью применяютпри наличии дыхательной недостаточности в анамнезе и выраженной тромбоцитопении и нейтропении.

Побочные эффекты

Применение Мабтеры может вызывать различные побочные эффекты, выраженность которых может варьироваться от легких до тяжелых. К основным осложнениям относятся: озноб, слабость, тошнота, рвота, аллергические реакции, артериальные гипертензия и гипотензия, поражения горла, насморк, тахикардия, К тяжелым последствиям терапии Мабтерой в комплексе с химиотерапией по схеме CHOP возможны инфаркт миокарда, отек легких, фибрилляция предсердий, синдром быстрого лизиса опухоли.

Иммуносупрессивное действие препарата может стать причиной различных инфекций: дыхательных путей (фарингит, пневмония, бронхит), мочеполовой системы, вирусные инфекции (герпес, гепатит В, гепатит С и другие).

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, тромбоцитопения, в редких случаях панцитопения, апластическая, гемолитическая анемии.

Для пациентов пожилого возраста тяжесть побочных эффектов 3 и 4 степени не имеет существенных различий с другими пациентами.

Мабтера разрешена к применению Федеральным агентством по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA).

Закажите препарат через форму быстрого запроса на нашем сайте, мы гарантируем подлинность лекарственных средств, соблюдение условий хранения, официальную стоимость. Также при заказе препаратов на нашем сайте вы можете получить консультацию израильского онколога по специальной цене.