Ретиноиды в лечении рака

Антиоксиданты в помощь оксигенантам

Особенность онкоклеток в неуправляемых митохондриях и энергетике. Если им вернуть управляемость, то это значительно облегчит возможность лечить опухоли.

У животных с глиобластомой мозга, которым давали куркумин, злокачественные новообразования исчезли у 9 из 11, причем без всякой интоксикации и побочки. При этом здоровые клетки не затрагивались. Это указывает на избирательное действие препарата.

Сочетание Ретиноида СД437 с Куркумином

Практика показывает, что пациенты с плоскоклеточным раком кожи, вызванного мышьяком, или с ранней стадией рака шейки матки или те, у кого предраковые состояния в полости рта или желудка в 25% случаев получили улучшение своего состояния. У одного из двух получено улучшение при раке мочевого пузыря, у двух из семи предраковых поражений полости рта, у одного из шести предраковых поражений желудка, у одной из четырех ранних стадий рака шейки матки и два из шести ранних стадий рака кожи было отмечено существенное улучшение при применении куркумы. Причем каких-либо заметных побочных эффектов не отмечено.

Кроме того, имеются данные, что, попадая через кровь в печень она там разлагается на мало активную форму для лечения онкологии. Похоже это связано со слишком сильным её окислением из-за неподходящего для ее активности рH в организме. Несколько подобное происходит и с веществом бетаин из свеклы, сок которого часто предлагают для лечения. Но попадает в организм он в темно-свекольном цвете, а моча при этом окрашивается в желтый. Это в норме, но у некоторых моча краснеет, что, вероятно, означает, что она не окисляется или не используется. Очевидно, это зависит от индивидуальных ОВП крови. Бетаин и куркумин мощные антиоксиданты. Но в большинстве случаев они не могут полноценно сработать из-за того, что преждевременно окисляются в крови и не срабатывают в опухоли.

Поэтому нами предложено уменьшить такую окисляемость этих антиоксидантов путем сочетания их с применением методов повышения электрозарядов жидких сред организма, то есть минусовых зарядов. Именно вода, заряженная на минус, обладает восстановительными свойствами и противодействует окислению. По-видимому, минусовая вода повысит и растворимость куркумы в воде. Для этих целей нами предложено сочетать приём куркумы и сока свеклы с методами бесконтактной подзарядки жидкостей.

Итак, многие антиоксиданты, обладая амфотерными свойствами, могут выступать в роли то окислителя, то ощелачивателя. Именно таковыми свойствами обладают куркумин и бетаин – краситель красного цвета свеклы. В наших целях важно их кислородонасыщающее действие, а значит они не должны быть окисленными заранее. Это указывает на целесообразность применения этих антиоксидантов в восстановленном виде, да и среда крови по зарядам тоже должна быть более восстановленная, свежая.

Существует мнение, что куркумин должен применяться только в виде порошка концентрата 95%. Простое применение куркумы как специи не эффективно.

Для ретиноида СД437 предложено его применять путем ингаляции, то есть через легкие, путем ректально и сублингвально рассасывать под языком или путем капельниц и уколов. Похоже этим можно воспользоваться и для куркумина.

Конечно максимальная эффективность от применения куркумина проявится при наружно расположенных опухолях.

Оптимальным здесь было бы чередование этих процедур с ретиноидами одновременно или чередовать через 1-2 дня.

Применение мази куркумы особенно приносило хорошее облегчение для случаев, когда эти опухоли выделяли неприятный запах или сильно зудели. То есть они могли сделать то, что не могли сделать никакие другие препараты. Запах исчезал почти в 90% случаев, а зуд уменьшался практически у всех.

Считается что добавление немного черного перца значительно усиливает действие куркумы.

Имеются способы настаивания 14 суток 1:1 на водке и принимать по 1 чайн. ложке.


​ЧЁРНЫЙ ОРЕХ "ЮГЛОН" В настоящее время достаточно большое количество информации по поводу лечения и применения настоек, экстрактов из черного ореха - я бы хотел обобщить многолетние труды и .


Лечение зелёным коктейлем.Сегодня становится очевидным, что многие хронические болезни имеют общий фундамент, или так называемые неспецифические основы, универсальные начала, которые находятся на само.


ФИТОТЕРАПИЙНЫЙ НАБОР ДЛЯ КОМПЛЕКСНОГО СИСТЕМНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОНКОЛОГИИ) по методу ГарбузоваОнконабор 1ОСНОВНОЙ ФИТОТЕРАПИЙНЫЙ набор для лечения рака (онкологии):ЮГЛОН Черный Орех 350 .


Александр Бизунков, ассистент кафедры оториноларингологии ВГМУ, кандидат мед. наук

За последние 40 лет исследований в области химиопрофилактики рака определены 4 основных класса веществ, представляющих наибольший интерес: ретиноиды, ингибиторы действия гормонов, нестероидные противовоспалительные препараты и противоопухолевые вакцины. Особенно сложная судьба у ретиноидов, которые так и не получили одобрения FDA для профилактики солидных опухолей, хотя эпидемиологические исследования и экспериментальные работы, а также отдельные клинические испытания обещали хорошие результаты.

Почему перспективные экспериментальные разработки оказались неэффективными в клинике, неясно. Эту ситуацию называют ретиноидным парадоксом.

Ретиноиды. Краткая история

Сейчас к ретиноидам относят большое количество веществ, структурно близких витамину А (полностью транс-ретинол), но при этом не всегда похожих на него функционально.

Все осуществили в 70–80-х годах прошлого столетия 3 независимые группы исследователей: во главе с Пьером Шамбоном (Франция), Рональдом Эвансом (США) и Бьерном Веннштремом (Швеция). Как только изучили основные свойства ядерных рецепторов, пришло понимание, что именно эти структуры — наиболее доступный рычаг управления экспрессией генетического материала. Сегодня около 13% всех лекарств, применяемых в мире, так или иначе воздействуют на данное рецепторное суперсемейство. В него входит и группа белков, лигандами которых являются производные витамина А, хорошо известного в медицине еще с 1912 года.

Ученые показали, что здоровые ткани, предраковые состояния эпителия и эпителиальные опухоли по-разному реагируют на производные витамина А.

Вывод: ретиноидные рецепторы могут быть мишенью действия средств, предназначенных для профилактики рака.

И началась гонка за поиском самой эффективной модификации витамина А, дающей лучший клинический результат.

Впервые мысль о том, что дефицит витамина А индуцирует развитие эпителиальных дисплазий, была высказана в 1920-х годах, хотя еще не было представлений о его химической структуре. И только через 40 лет обнаружили терапевтическое действие транс-ретиноевой кислоты на опухоли кожи и слизистой оболочки полости рта.

Метаболизм витамина А

Человек получает витамин А либо в виде каротиноидов, из которых наиболее изучен β-каротин, либо в виде ретинола или его эфиров с длинноцепочечными жирными кислотами (чаще всего пальмитиновой). В просвете тонкой кишки эти эфиры распадаются, ретинол всасывается энтероцитами. В энтероцитах он опять превращается в эфир, но уже уксусной кислоты. Здесь же приблизительно 90% всосавшегося β-каротина распадается на 2 молекулы ретиналя. Последний сразу включается в химические превращения и в большинстве своем восстанавливается до ретинола; тот потом ацетилируется и инкорпорируется в хиломикроны. Они попадают в лимфатическую сеть кишки и вскоре оказываются в системном кровотоке. Оставшееся в слизистой оболочке тонкой кишки крайне незначительное количество ретиналя окисляется до транс-ретиноевой кислоты, поступает в кровь (концентрация кислоты у здорового человека составляет до 1,5 нг/мл) и распределяется по тканям. Под действием внутриклеточных изомераз она превращается в свои изоформы: 13-цис, 11-цис и 9-цис. Концентрация кислоты в тканях почти в 1 000 раз меньше, чем витамина А, но это не умаляет значимости реакций, в которых она участвует. Важнейшие места в организме человека, где осуществляется метаболизм и хранятся ретиноиды, — печень и жировая ткань.

Ретиноевая кислота и ее производные оказывают выраженное влияние на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз различных клеток, в первую очередь эпителиальных. Это связано со способностью ретиноидов регулировать экспрессию ряда ответственных за данные процессы генов. Ученые полагают, что таких генов не менее 500 (Balmer J., Blomhoff R., 2002).

Геномное действие ретиноевой кислоты реализуется через 2 вида ядерных рецепторов: RAR и RXR, каждый существует в 3 вариантах (α, β, γ). RAR-рецепторы активируются всеми видами натуральной ретиноевой кислоты, а RXR — только ее 9-цис-формой. Ретиноидные рецепторы относят ко второму типу ядерных, куда входят и рецепторы тиреоидных гормонов. Обычно ретиноидный рецептор существует в форме гетеродимера, в котором одна субъединица является RXR-формой, а другая — RAR-формой. Такой ретиноидный гетеродимер может связываться со специфическими участками ДНК, обладающими функциями промоторов для генов, ответственных за многие процессы дифференцировки клеток. Пока рецептор пуст (не связан со своим лигандом — ретиноевой кислотой), он блокирует транскрипцию генов, соответствующих данному промотору.

Блокирование осуществляется путем привлечения в эту зону как минимум 2 репрессорных белков — NCoR и SMRT (Glass G., Rosenfeld M., 2000). Ядерный рецепторный корепрессор NCoR имеет все шансы стать мишенью для лекарств. Международная американо-швейцарская команда исследователей еще в 2011 году показала, что его блокада может дать принципиально новые возможности для лечения сахарного диабета 2-го типа. К этому выводу пришли после создания трансгенных мышей, лишенных такого белка. Оказалось, что ткани мышей имеют очень высокую чувствительность к инсулину и, соответственно, такую же толерантность к глюкозе (Pingping L. et al., 2011). Однако других сведений о разработке фармпрепаратов, действующих в этом направлении, не появилось. Если отсутствует второй репрессорный белок (SMRT), то страдает дифференцировка стволовых клеток в костной, мышечной или жировой ткани. Считается, если его хватает, то организм защищен от образования избытка жировых клеток. Пока в качестве лекарственной мишени белок не рассматривается, но специалисты уже положили на него глаз как на возможный способ терапии врожденного ожирения.

Помимо описанного пути существуют и негеномные эффекты ретиноидов, например посттранскрипционная модификация белков. Как оказалось, от нее тоже зависят процессы клеточной дифференцировки. Распространенный способ посттранскрипционной модификации белков — их ретинилирование (взаимодействие с ретиноевой кислотой; отмечается и в культурах клеток, и в живом организме).

Как изменяются свойства ретинилированных белков, можно проследить на примере белка Nur77, одного из многочисленных факторов роста. Он же, кстати, определяет развитие воспалительного ответа в макрофагах. Пока этот белок находится в ядре клетки, она живет обычной жизнью; однако стоит ему переместиться в митохондрии — начинается апоптотический процесс. Доказано, что ядерные рецепторы RXR способны привязываться к Nur77, после чего образовавшийся комплекс быстро удаляется из ядра — это лишает клетку шансов на развитие. Поэтому любая подходящая форма ретиноевой кислоты может легко связать бесцельно слоняющийся в ядерном пространстве RXR-рецептор и предупредить возможность его случайного контакта с Nur77, в результате чего клетка просто исчезнет (Cao X. et al., 2004). На основе Nur77 в 2008 году создали пептид NuBCP-9, умеющий активировать апоптоз в опухолевых клетках. От вроде бы неплохой идеи тогда отказались: пептид хорошо работал в клеточных культурах, но очень слабо проникал в клетки in vivo.

В 2014 году международная американо-индийская исследовательская бригада придала новый импульс этому проекту. Авторам удалось заключить NuBCP-9 в наношарики, что облегчало проникновение пептида в опухолевую клетку и индукцию апоптоза (Kumar M. et al., 2014). Есть надежда, что разработка дойдет доклинических испытаний…

Ретиноидные рецепторы могут образовывать гетеродимеры с другими рецепторами: эстрогенами, витамином D, печеночным Х-рецептором и проч. Спектр действия ретиноидов на организм человека чрезвычайно широк, но полностью не изучен и в этом похож на влияние иммуностимулирующих или гомеопатических препаратов.

Лексредства на основе ретиноидов предназначены для местного и системного применения. Для последнего FDA разрешает их при лечении кожной формы Т-клеточной лимфомы и острого промиелоцитарного лейкоза. В отношении терапии и профилактики солидных опухолей мнения авторов противоречивы. Основное свойство ретиноидов — воздействие на пролиферацию и дифференцировку эпителия; дерматологи первыми это заметили и стали активно использовать природные ретиноиды для лечения кожных заболеваний. Тем не менее идея не получила широкого развития — из-за большого числа побочных эффектов. Проблема была в какой-то степени решена с помощью синтетических аналогов витамина А.

В медицинской практике прибегают к 3 поколениям ретиноидов. К первому относятся ретинол, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота).

Изотретиноин — активная, но нестабильная форма ретиноевой кислоты; в естественных условиях синтезируется в малом количестве. Как лексредство (в т. ч. в расчете на системное действие) применяется в дерматологической практике, ибо положительно влияет на дифференцировку кератиноцитов и подавляет продукцию сальных желез.

Алитретиноин получил одобрение FDA в 1999 году для лечения кожных проявлений ВИЧ-инфекции, в первую очередь саркомы Капоши. Известная британская компания продает препарат для лечения хронической экземы рук, устойчивой к глюкокортикоидам и др.

Второе поколение: этретинат — моноароматическое производное ретиноевой кислоты. Используется для лечения псориаза, ихтиоза и иных кожных заболеваний. Отличается широким спектром побочных эффектов (от сухости кожи и слизистых оболочек до выраженной дислипопротеинемии). Наиболее опасен тератогенным действием, из-за чего советуют избегать беременности минимум 2 года после того, как завершился курс лечения. В отдельных рекомендациях говорится, что вообще не следует применять лекарственное средство на протяжении всего детородного возраста. Его первый метаболит ацитретин (неотигазон), как утверждают специалисты, имеет менее выраженные побочные эффекты, но также запрещен при беременности и лактации. Организм полностью освобождается от препарата за 36 дней.

Третье поколение: тазаротен и бексаротен. Первый используется для лечения псориаза, оказывает противовоспалительное действие и тормозит деление кожного эпителия. Бексаротен (таргретин) применяют для местного и системного (пероральный прием) лечения кожной формы Т-клеточной лимфомы. В 2012 году появились сведения о способности препарата ликвидировать амилоидные бляшки в головном мозге у мышей, что имеет прямое отношение к болезни Альцгеймера. Однако исследования, проведенные у людей с указанным заболеванием, убедительных результатов пока не дали. Препарат выпускает японская компания, которая приобрела права на него в 2006 году у американской фирмы-разработчика.

Ретиноиды против рака: испытания полны противоречий

Несмотря на то, что в истории канцерпревентивного применения ретиноидов были клинические испытания, выполненные с учетом всех требований доказательной медицины и показавшие положительный результат, ни один так и не получил одобрения FDA для использования в этих целях.

Еще в 1925 году появилась информация о том, что можно менять фенотип эпителия в разных органах — все зависит от концентрации витамина А в крови. В середине 80-х годов прошлого столетия активно обсуждалось предположение, будто низкий уровень витамина А в крови может рассматриваться как причина рака лор-органов. Этот вывод сделали после того, как обнаружили, что уровень витамина А вдвое ниже при запущенных стадиях заболевания (Murr G. et al., 1988). Столь же малое количество витамина А часто выявляли у пациентов с повторными первичными опухолями головы и шеи (de Vries N., Snow G., 1990). Строго говоря, подобные данные еще не основание для такого умозаключения, ведь низкий уровень витамина А в равной степени мог быть не только причиной, но и следствием развития рака. Тем не менее старт потоку научных изысканий был дан.

Одно из первых исследований эффективности ретиноевой кислоты для вторичной химиопрофилактики рака провели в 1986 году. Hong W. с соавторами показали, что у 67% пациентов пероральный прием изотретиноина (1–2 мг/кг веса в сутки, курс — 3 месяца) приводил к исчезновению или выраженному уменьшению лейкоплакии слизистой рта. В 54% случаев восстановилась нормальная гистологическая структура эпителия. Отрицательными последствиями этой терапии были рецидивы заболевания в течение 2–3 месяцев после прекращения приема препарата, а также побочные эффекты в виде кожных реакций и значительной гипертриглицеридемии.

Та же исследовательская группа опубликовала в 1993 году результаты лечения лейкоплакии полости рта изотретиноином в другой дозировке. В начальной фазе (3 месяца) пациенты получали 13-цис-ретиноевую кислоту — 1,5 мг/кг в день. Ответившие на препарат уменьшением или исчезновением лейкоплакии продолжали употреблять или кислоту по 0,5 мг/кг в день, или β-каротин в дозе 30 мг в сутки на протяжении 9 месяцев. В течение этого времени среди больных, использовавших 13-цис-ретиноевую кислоту, рецидивов лейкоплакии не было в 92% случаев. В группе, лечившейся β-каротином, — только в 45% случаев; у остальных патологический процесс возобновился. За 28 месяцев наблюдения у получавших β-каротин рак слизистой оболочки полости рта возникал достоверно чаще (20,7%), чем среди принимавших ретиноевую кислоту (4,2%). Но позднее (66 месяцев) различий по этому показателю в сравниваемых группах уже не было (Lippman S. et al., 1993).

В профилактике рака полости рта надеялись на фенретинид — синтетическое производное ретиноевой кислоты. Изначально препарат разрабатывался для лечения муковисцидоза, ревматоидного артрита и псориаза. Оказалось, он способствует накоплению в опухолевых клетках свободных кислородных радикалов, что инициирует их разрушение 2 способами: и через апоптоз, и через некроз. Доказано, что лексредство накапливается в основном в органах, богатых жировой тканью, например в молочной железе. Несмотря на противоречивые результаты клинических испытаний, интерес к фенретиниду не угасает (правда, попытки узнать, сколько он стоит и где его можно приобрести, безрезультатны). Недавно на него обратили внимание как на средство профилактики ожирения и сахарного диабета 2-го типа (Mody N., Mcilroy G., 2014).

Chiesa F. и соавторы (2005) из Института онкологии в Милане использовали фенретинид (200 мг в течение года) у 170 пациентов, которым удалили лейкоплакию полости рта. Уровень побочных эффектов, по мнению авторов, приемлемый. За 5 лет наблюдения увидели, что препарат препятствует появлению новых очагов лейкоплакии как минимум 19 месяцев после завершения приема. Выявлена тенденция (на протяжении 25 месяцев) к снижению частоты рака полости рта при использовании фенретинида, однако подтвердить ее не удалось.

Одно из первых клинических испытаний ретиноидов с целью третичной профилактики рака органов головы и шеи было опубликовано в 1990 году (Hong W. et al., 1990). Отобрали 100 пациентов, перенесших комбинированное лечение плоскоклеточного рака полости рта, глотки и гортани с хорошим результатом. Целый год 49 испытуемых ежедневно принимали изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) в дозировке от 50 до 100 мг/м2 поверхности тела; 51 человек вошел в контрольную группу (плацебо). За 32 месяца было установлено, что количество рецидивов в обеих группах не различается. Зато в той, где принимали изотретиноин, достоверно реже возникали повторные первичные опухоли, и авторы посчитали использование ретиноидов для третичной профилактики рака перспективным. Следует отметить, что почти 20% пациентов в основной группе не выдержали весь курс терапии из-за побочных эффектов. Значит, нельзя применять препарат здоровым людям с высоким риском канцерогенеза и предраковыми заболеваниями.

Спустя 16 лет те же ученые сообщили о новых результатах. Обследовали уже 1 190 пациентов (58% — рак гортани, 30% — полости рта, 12% — глотки), которые в течение 3 лет получали по 30 мг в день изотретиноина или плацебо. Уменьшения риска развития повторных первичных опухолей, увеличения выживаемости не отмечено. Среди повторных первичных опухолей, возникших у обследуемого контингента, наиболее частым было поражение легких — 31% (Khuri F. et al., 2006).

Результаты, похоже, удивили даже самих авторов. Они объяснили нестабильность профилактического эффекта изотретиноина, когда провели новый цикл исследований. Из 440 пациентов 225 получали 13-цис-ретиноевую кислоту, остальные плацебо. Молекулярно-генетический анализ выявил 13 генных локусов, наличие которых существенно понижало канцерпревентивную эффективность ретиноевой кислоты. Например, пациенты с мутацией rs3118570 в гене, кодирующем RXR-рецепторы, имели в 3,33 раза больший риск повторных первичных опухолей и рецидивов рака, чем те, у кого этой мутации не было. При ее наличии 13-цис-ретиноевая кислота снижала риск повторных первичных опухолей и рецидивов на 38% в сравнении с пациентами, не получавшими препарат. Выявили еще 2 пары генов, от которых зависела чувствительность человека к действию ретиноевой кислоты. У носителей всех 3 обнаруженных генетических особенностей риск повторных первичных опухолей и рецидивов при использовании 13-цис-ретиноевой кислоты снижался на 76% (Lee J. еt al., 2011). Это и объясняет отсутствие профилактического эффекта ретиноевой кислоты в группе из 1 190 пациентов: генетическая разнородность виновата.


В течение почти ста лет было неоднократно доказано, что альтернативное лечение рака с использованием витамина А и его форм может демонстрировать хорошую эффективность. Напомним, что витамин А имеет ряд отдельных форм – эмульгированный витамин А, витамин А пальмитат, ретионоиды, Ретинол Аккутан.
Витамин А показан для повышения иммунного ответа на возникновение и рост опухолевых клеток и помогает в борьбе с раком. Еще в 1926 году проводился ряд экспериментов на крысах, у которых был диагностирован рак желудка после длительного кормления пищей с дефицитом витамина А. Первое целенаправленное исследование для доказательства зависимости между витамином А и возникновением онкологии было выполнено в 1941 году (группа доктора Abels), в котором выяснилось, что у пациентов с диагнозом рак желудка имели место низкие уровни витамина А в плазме крови.

С тех пор было проведено несколько исследований, чтобы доказать возможность серьезно воспринимать использование витамина А в антираковой терапии. Сторонники данной теории утверждают, что витамин А имеет достаточный потенциал, чтобы обратить вспять начавшийся онкологический процесс.


Витамин А не синтезируется в организме человека и, следовательно, должен быть доставлен с пищей в виде ретинола или его эфиров, а также как бета-каротин (провитамин, который в кишечнике преобразуется в витамин А). Естественный, предварительно сформированный витамин А содержится только в продуктах питания животного происхождения, а бета-каротин содержится в продуктах растительного происхождения.

В отличие от бета-каротина витамин А не является антиоксидантом, поэтому его преимущества относятся к его возможной роли в регрессе возникшей опухоли и к повышению иммунной функции. Витамин А содержится в животных источниках, таких как молоко, сыр, йогурт, рыбий жир, печень, яичный желток, сливочное масло, сливки.

В исследованиях, проведенных в Каролинском госпитале Стокгольма здоровым людям, находящимся под наблюдением, в течение нескольких лет давали витамин А. Выяснилось, что чем выше доза потребляемого в таблетках витамина А, тем меньше вероятность возникновения рака.

Ученые из Национального Института Рака (NCI) провели исследования в течение десяти лет, в которых участвовало около 2500 мужчин в возрасте старше 50 лет. Было установлен, что чем ниже уровень витамина А в плазме крови, тем выше риск развития рака предстательной железы. Другое исследование было проведено NCI, начиная с 1974 года в течение 13 лет. Результат тот же – чем меньше витамина А в крови, тем больше шансов развития рака простаты.
Подобные исследования проводили в шести французских больницах на юго-западе Франции. Только исследования касались диагноза рак легких. Французские ученые подтвердили защитную ценность бета-каротина и дали новые свидетельства того, что витамин А также имеет защитный антираковый эффект.

В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено, что сам витамин А подавляет фазу развития опухоли, в то время как бета-каротин дополняет это действие путем замедления (ингибирования) возникновения опухоли.

Голландские ученые также изучали содержание в крови витамина А у 86 пациентов с диагнозом рак головы и рак шеи. Некоторые из этих пациентов также имели опухоли и в других местах. У 31 % пациентов, страдающих раком только головы и шеи были низкие сывороточные уровни витамина А. Но из тех, кто имел и другие видов опухолей имели низкие уровни витамина А целых 60%. Около двух третей всех этих больных раком имели также низкие уровни бета-каротина.


В процессе этих исследований ученые также пришли к выводу, что низкие уровни витамина А играют роль в возникновении второй опухоли головы или шеи. Они рекомендовали, чтобы пациенты с опухолями головы и шеи в обязательном порядке принимали витамин А для предотвращения формирования второй опухоли.

По словам директора Отдела профилактики рака в Национальном институте рака (NCI ) Питера Гринвальда, ретиноиды обладают способностью изменять раковую клетку, в некоторых случаях на самом деле вызывая дифференциацию и возврат в нормальное состояние.

“Ретиноиды представляют особый интерес для применения в клинической профилактике, поскольку они могут оказывать свою противоопухолевую активность в клетках, которые уже дедифференцированы или переведены в злокачественное состояние”. Это означает, что ретиноиды могут иногда останавливать клеточный процесс потери дифференциации, которая характеризует прогрессирование рака. Это должно представлять интерес для людей, больных раком.

Значительное место в терапии опухолей кожи в настоящее время занимают ретиноиды. Рети-ноиды — это группа природных или синтетических аналогов витамина А, а также родственных соединений, связывающихся с ядерными рецепторами* к ретиноидам и играющих важную роль в физиологической и фармакологической регуляции пролиферации и дифференцировки нормальных и опухолевых клеток кожи. Они менее токсичны, чем витамин А, и помимо торможения пролиферации эпидермальных клеток, а также подавления опухолевого роста, обладают иммуномодулирующей активностью. На рост и дифференцировку клеток в процессе канцерогенеза ретиноиды влияют путем воздействия на экспрессию гена. Рецепторы к ретиноидам формируют гетеродимеры, связывающиеся со специфическими ДНК — последовательностями, усиливаюшими транскрипцию генов в ответ на действие ретиноидов. Ретиноиды стимулируют клеточно-опосредован-ную цитотоксичность и формирование антител к опухолевым антигенам.

При немеланотических опухолях кожи ретиноиды подавляют кожный канцерогенез, индуцированный химическими веществами и/или ультрафиолетовым излучением спектра В (УФВ).

Опухольсупрессивный эффект ретиноидов обусловлен угнетением индукции промотором 12- 0-тетрадеканолфорбол- 13-ацетатом (ТФА) орнитиндекарбоксилазы (ОДК), подавлением индукции трансформирующего фактора роста р (ТФР-Н) и образования кислородных радикалов. Они влияют на синтез специфических кератинов, подавляя экспрессию грансглютаминазы I типа и снижая содержание инволюкрина, лорикрина, филагрина и корнифина в нормальных культивируемых ке-ратиноцитах, главным образом на уровне транскрипции генов, снижают продукцию холестеролсульфата и липидов (ацилцерамида и ланостерола), повышающиеся на поздних стадиях эпидермальной дифференцировки. Активность ретиноидов опосредуется через специфические рецепторы к ретинолу и рети-ноевой кислоте, принадлежащие к семейству стероид-тиреоид-витамин Д-рецепторов. Именно снижение экспрессии ядерных рецепторов к ретиноидам (в частности, под воздействием ТФА) играет важную роль в промоции и прогрессии кожного канцерогенеза. Кроме того, снижением экспрессии ядерных рецепторов к ретиноидам может сопровождаться развитие и/или прогрессия плоскоклеточного рака кожи и кератоакантомы.

Ароматические ретиноиды: этретинат (тигазон) и неотигазон (ацетритин)* обладают химиотерапевтическим и химиопревентивным эффектом при доброкачественных и злокачественных опухолях кожи. Оба препарата выпускаются в капсулах по 10 или 25 мг. Для местной терапии используется 0,05 и 0.1% третиноиновый крем

При солнечном кератозе, сопровождающемся гиперемией и шелушением, третиноиновыи крем наносят на очаг поражения 1 раз в сутки в течение 2-4 мес. Иногда его используют в комбинации с криотерапией или 5% 5-фто-рурациловым кремом, т.к. помимо собственно противоопухолевого действия третиноин способствует более глубокому проникновению 5-фторурацила в кожу. Однако использование 0,05% третиноинового крема в качестве химиопрофилактики солнечного кератоза неэффективно. Системное применение тигазона при солнечном кератозе по эффективности уступает результатам его лечения 5% 5-фторурациловой мазью или криодеструкцией. Обычно этот препарат используют при тяжелых формах заболевания.


При солитарных кератоакантомах, в том числе атипичных (гигантской, рецидивной, центробежной и др.), тигазон применяется в дозе 1мг/кг/сут., продолжительность лечения составляет от 1 до 3 мес, после чего в течение 2-3 мес. следует проводить поддерживающую терапию.

При множественной кератоакантоме прием изотретиноина по 1 мг/кг/сут предотвращал появление новых опухолей, но не действовал на уже существующие новообразования, однако доза 1,5 мг/кг/сут оказывала химиотерапев-тический и химиопревентивный эффект. Прием изотретиноина по 2 мг/кг/сут. в течение 6 мес привел к излечению больного с множественными кератоакантомами и первично множественным плоскоклеточным раком кожи при отсутствии рецидивов в течение трех лет. Тигазон в дозе 40 мг/сут. предотвращал появление новых и вызывал регресс существующих множественных кератоакантом. К. Yoshkawa и соавт. (1985) отметили регресс элементов множественной кератоакантомы типа Гржебовки после применения тигазона в дозе 40 мг/сут., в дальнейшем препарат применяли в поддерживающей дозе по 10 мг/сут. через день.

Лечение больного множественной семейной доброкачественной эпителиомой Фергюссона-Смита изотретиноином по 6 мг/кг/сут. в течение 13 нед. с последующим его применением по 2 мг/кг/сут. в качестве подддерживающей дозы привело к регрессу большинства очагов с отсутствием рецидива в течение 18 мес. Лечение этого синдрома этретинатом по 1 мг/кг/сут в течение 8 нед. с поддерживающей дозой 0,5-0,75 мг/кг/сут. через день в одном случае привело к полному излечению с отсутствием рецидива в течение 1 года, в другом — к улучшению с отсутствием рецидива в течение 6 мес.

Ретиноиды также оказались высокоэффективны при лечении больных верруциформной эпидермодисплазией Левандовского—Лютца и лейкоплакией.

В литературе имеются сообщения об эффективности ретиноидов при лечении больных плоскоклеточным раком кожи. Как указано в обзоре S.M Lippman и соавт. (1988), 10 из 14 (71%) больных ответили на лечение. Однако в общем ретиноиды оказались менее эффективны при низкодифференцированных разновидностях опухоли; плоскоклеточных раках с некротическими очагами, с наличием присоединившейся инфекции, изъязвленных; а также с очагами на коже головы и шеи, рецидивировавшими после хирургического удаления или лучевой терапии. Авторы считают, что ретиноиды целесообразно использовать как дополнительное средство к обычному лечению при множественных, рецидивирующих опухолях или в случаях, когда их хирургическое лечение может привести к анатомическим дефектам.

B.Beretti и C.H.Grupper (1983) при лечении 46 больных солнечным кератозом применяли этретинат внутрь по 1 мг/кг/сут. Выздоровление наступило в 76%, улучшение — в 20% случаев, но рецидив последовал у 26 из 34 больных, наблюдавшихся в дальнейшем в течение 12 мес; при лечении 42 больных базалиомой выздоровление наступило у 3 (7%) больных, улучшение — у 19 (42%); при лечении 51 пациента с болезнью Боуэна и плоскоклеточным раком кожи полное излечение наступило лишь у 2 больных, улучшение — также у 2 больных; тогда как 46 (90%) больным прошлось применять общепринятые методы лечения. Рецидивы наступали на разных сроках после окончания приема этретината или снижения его дозы. На основании этих данных авторы пришли к заключению, что этретинат является препаратом выбора при кератоакантоме и солнечном кератозе, но во избежание рецидива необходим прием поддерживающих доз препарата; при кожном раке (базалиоме, болезни Боуэна и плоскоклеточном раке кожи) он может использоваться в качестве дополнительного средства до или после применения обычных методов лечения.

По данным Т. Kingston и R. Marks (1984), при базалиоме и плоскоклеточном раке кожи тигазон неэффективен. В то же время ряд авторов считают перспективным применение ароматических ретиноидов при множественной базалиоме, хотя подчеркивают, что их использование ограничено с связи с необходимостью длительной терапии и наличием побочных эффектов. Тигазон по снижающей схеме применялся также при лечении больного с синдромом Горлина—Гольтца, страдавшего 102 базалиомами; при этом был отмечен регресс 83% опухолей, но через 3 мес после окончания лечения процесс рецидивировал.

- Вернуться в оглавление раздела "Дерматология"

Читайте также: