Радий 223 в лечении рака простаты

В России в прошлом году зарегистрирован новый препарат для проведения радионуклидной терапии – радий-223. Он показан пациентам на последних стадиях рака предстательной железы и призван продлить им активную жизнь.

Новое поколение онко-препаратов

Василию Андреевичу К. 69 лет, у него жена, сын, внучка. Третий год он борется с раком предстательной железы. Опухоль уже дала метастазы в кости, и Василия Андреевича начинают беспокоить боли.

За эти три года он уже прошёл курс радиотерапии, ему вводили препараты стронция (тоже радиоактивный изотоп). Но прогресса в лечении не случилось. Как только ему предложили стать первым пациентом в Челябинской области и в УрФО, лечить которого будут новейшим препаратом, он тут же согласился.

С раком предстательной железы на последних стадиях, когда опухоль метастазировала в кости, о полном излечении речь не идёт. Ранее радионуклидная терапия в таких случаях применялась только для снятия болевого синдрома. Радий-223 делает следующий шаг – он практически останавливает развитие матастазов, цементируя очаг.

«Представьте, - рисует картинку для наглядности представитель фармацевтической компании-производителя нового препарата, - раковые клетки из очага поражения через кровь или лимфу разлетаются по организму, поражая соседние органы и ткани. Чаще всего при такой локации рака метастазы образуются на копчике, крестце и в пояснично-крестцовом отделе позвоночника.

Секрет радия

Историей одного из своих первый пациентов, кому вводили радий-223, поделился заведующий отделением радионуклидной терапии медицинского радиологического научного центра города Обнинск, д.м.н. Валерий Крылов. Он приехал в Челябинск, чтобы познакомить врачей ЧОКОД и ЯМ с новым препаратом:

«Нашему первому пациенту с раком предстательной железы и метастазами мы ввели препарат в 2014 году. Его снимок буквально светился очагами поражения: весь позвоночник, кости таза. После 6 инъекций с интервалами в 4 недели мы не увидели этих очагов. Произошёл полный метаболический эффект. Сейчас пациент жив. У него всё хорошо.

Чем же так уникален радий? В чем его секрет?

«На сегодняшний день это единственный в мире зарегистрированный радиофармпрепарат на основе альфа-эмиттера (альфа-излучателя), - продолжает доктор. - С этим, как раз связана его высокая эффективность и безопасность. Потому что альфа-частицы имеют очень мощное поражающее действие: 1 альфа-частица может вызвать смерть 1 раковой клетки. В ранее используемых радиоактивных препаратах облучение производилось бета-частицами, их эффект значительно ниже: от 50-200 бета-частиц различной энергии вызовут тот же самый эффект.

Безопасная радиация?

Примечательно, что препарат нового поколения, по сути, не требует особых условий для хранения и использования.

Например, радиопрепараты йода являются сильно-летучими. Чтобы их использовать, нужны спецвентиляция и спецканализация в больнице, изолированные палаты для пациентов. Радий этого не требует.

Мало того, этот препарат в большинстве стран мира применяется амбулаторно и согласно российским нормам радиационной безопасности при введении не требует специального помещения. Излучение настолько мало, что не оказывает вредного воздействия на окружающих.

«Новый этап развития ядерной медицины – это альфа-излучатели, которые раньше не применялись, - считает главный врач Челябинского областного клинического онкологического диспансера Андрей Важенин.

Вся радиология, вся ядерная медицина начиналась именно с радия. Первые препараты радия супруги Кюри подарили институту Герцена в 1903-05 году.

На 11-ом Международном симпозиуме по таргетной альфа-терапии (TAT 11), проходящем в г. Оттаве в Канаде, были представлены результаты нескольких исследований по применению препарата Ксофиго® (радия-223 дихлорид) в клинической практике.

Согласно полученным в клинической практике данным, при применении препарата Ксофиго® (радия-223 дихлорид) подтверждается улучшение показателя общей выживаемости, отмеченное в результатах исследования III фазы ALSYMPCA у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) с метастазами в кости 1,2 .
Препарат Ксофиго® — первое и единственное зарегистрированное лекарственное средство таргетной альфа-терапии, при использовании которого наблюдается улучшение общей выживаемости и сохранение качества жизни пациентов с мКРРПЖ с метастазами в кости 3,4 .
Кроме того, концерн Bayer представил новые достижения в разработке инновационной линии ТКТ*.

Оттава, 4 апреля 2019 г. — На 11-ом Международном симпозиуме по таргетной альфа-терапии (TAT 11), проходящем в г. Оттаве в Канаде, были представлены результаты нескольких исследований по применению препарата Ксофиго® (радия-223 дихлорид) в клинической практике. По данным ретроспективного исследования, которое было проведено в США, у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) с метастазами в кости наблюдалось увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) на 21,2 месяца. Эти результаты подтверждают улучшение показателя ОВ, отмеченное в группе лечения препаратом Ксофиго® по результатам опорного исследования III фазы ALSYMPCA 1,2 .

Кроме того, согласно результатам проспективного регистра клинической практики ROTOR с участием 300 пациентов в Голландии, у мужчин, получающих препарат Ксофиго®, отмечалось увеличение ОВ при благоприятном профиле безопасности, сопоставимом с профилем безопасности, описанном в исследовании ALSYMPCA 5 .

Эти результаты основаны на дополнительных данных регистра ROTOR, свидетельствующих о том, что терапия препаратом Ксофиго® способствует сохранению качества жизни у мужчин с мКРРПЖ и метастазами в кости, не позволяя боли прогрессировать 6 .

В другом регистровом исследовании по изучению схем лечения и клинических результатов с участием более 2500 мужчин с мКРРПЖ в США, получавших противоопухолевую терапию, было отмечено, что примерно 50 % пациентов не получили дальнейшее продлевающее жизнь лечение 7 .

Таргетные конъюгаты тория (ТКТ) — новый подход в таргетной альфа-терапии (TAT)

Таргетные конъюгаты тория (ТКТ) — это новая технология в области таргетной альфа-терапии (TAT), принцип действия которой заключается в избирательной доставке альфа-частиц в определенные опухоли. Торий-227, мощный альфа-радионуклид, испускающий альфа-частицы, обладающие высокой энергией. При образовании комплекса с таргетной молекулой-антителом посредством хелатирующего агента торий-227 может поступать непосредственно в опухоль и селективно атаковать раковые клетки, приводя их к гибели без значительного повреждения окружающих здоровых тканей.

На симпозиуме TAT 11 концерн Bayer представил доклинические исследования применения трех препаратов ТКТ при трудно поддающихся лечению раке молочной железы, раке предстательной железы и видах рака, экспрессирующих мезотелин Первый представленный стендовый доклад был посвящен изучению фармакокинетических свойств тория-227 в условиях in vivo в сравнении с мечеными цирконием-89 конъюгатами хелатора с антителом к мезотелину. Мезотелин экспрессируется в клетках ряда солидных опухолей, включая мезотелиому, рак поджелудочной железы и яичников. Исследование показало, что комбинированное использование конъюгатов тория-227 и циркония-89 может существенно оптимизировать диагностику и терапию, позволяя селективно доставлять альфа-излучение к раковым клеткам, экспрессирующим мезотелин. На двух других стендовых докладах, описывающих доклинические исследования эффективности соединения HER2-TTC, представлено дальнейшее развитие этого экспериментального подхода на моделях рака молочной железы.

О препарате Ксофиго® (радия-223 дихлорид)

Радия-223 дихлорид (радий-223) представляет собой препарат таргетной альфа-терапии. Он селективно проникает в кости, особенно в области костных метастазов, посредством образования комплексов с присутствующим в костях минералом гидроксиапатитом. Высокое линейное значение передачи энергии α-частиц приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает выраженный цитотоксический эффект. Длина пробега альфа-частиц радия-223 составляет менее 100 мкм, что минимизирует повреждение окружающих здоровых тканей.

Об онкологическом направлении деятельности Bayer

Bayer стремится сделать жизнь людей лучше с помощью научных достижений, расширяя портфель инновационных терапевтических средств. Онкологическое направление компании Bayer включает четыре зарегистрированных препарата** и несколько других соединений на разных этапах клинической разработки. Все эти препараты разрабатываются в соответствии с особым подходом компании к научной деятельности, который заключается в определении приоритетных мишеней и сигнальных путей, воздействием на которые можно улучшить терапию злокачественных новообразований.

Bayer: Science For A Better Life

Примечание

Заявления в отношении будущего

1. Sartor O, Appukkuttan A, Simmons S, et al. A Retrospective analysis of Treatment Patterns in Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer Patients Treated with Radium-223. Abstract presented at American Society of Clinical Oncology – Genitourinary Cancers Symposium; San Francisco, CA; February 14–16, 2019.
2. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23. doi: 10.1056/NEJMoa1213755.
3. Parker C, Heidenreich A, Nilsson S, Shore N. Current approaches to incorporation of radium-223 in clinical practice. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2018;21(1):37-47.
4. Nilsson S, Cislo P, Sartor O, et al. Patient-reported quality-of-life analysis of radium-223 dichloride from the phase III ALSYMPCA study. Ann Oncol. 2016;27(5):868-874.
5. Louhanepessy R, Badrising S, Vd Noort V et al. Clinical outcomes of a Dutch prospective observational registry of metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) patients treated with radium-223 (Ra-223).
6. Louhanepessy R, Badrising S, Vd Noort V et al. Pain and quality of life in metastasized Castration Resistant Prostate Cancer patients treated with Radium-223 (ROTOR registry). Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii271-viii302. 10.1093/annonc/mdy284.
7. Higano C, Sternberg C, Saad F, et al. Treatment patterns and outcomes for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in a real-world setting: a retrospective study of >2500 patients. Presented at American Society of Clinical Oncology – Genitourinary Cancers Symposium; San Francisco, CA; February 14–16, 2019.

Полный текст:

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Cited By

Более 90 % больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) имеют радиологически подтвержденные метастазы в кости скелета. Действие традиционных методов лечения, таких как обезболивающие средства, дистанционная лучевая терапия, бисфосфонаты или деносумаб, а также радионуклиды стронция-89 или самария-153 носит только паллиативный характер и в ряде случаев позволяет отсрочить развитие костных осложнений. Альфа-эмиттер дихлорид радия-223 (Ra-223; ранее альфарадин) на сегодняшний день входит в число известных препаратов с доказанной эффективностью в отношении увеличения общей выживаемости больных КРРПЖ. Радий-223 разработан специально для больных КРРПЖ с симптомными метастазами в кости скелета. Препарат таргетно воздействуюет на участки ремоделирования костной ткани. Ra-223 – терапия выбора у пациентов с КРРПЖ с костными метастазами и отсутствием подтвержденных висцеральных метастазов как до, так и после химиотерапии доцетакселом. Химиотерапия после лечения Ra-223 – возможная и удовлетворительно переносимая лечебная опция. Сочетание Ra-223 с абиратероном, энзалутамидом или деносумабом, по-видимому, является эффективным и безопасным подходом, но необходимы дальнейшие исследования.

член-корреспондент РАН, профессор, заведующий отделением урологическим

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

научный сотрудник, к.м.н.

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

3. Chi K. N., Bjartell A., Dearnaley D. et al. Castration-resistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets. Eur Urol 2009;56(4):594–605. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.06.027. PMID: 19560857.

5. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology EAU, 2017. 146 p.

6. Tannock I. F., de Wit R., Berry W. R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502–12. DOI: 10.1056/NEJMoa040720. PMID: 15470213.

7. Roodman G. D. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004; 350(16):1655–64. DOI: 10.1056/NEJMra030831. PMID: 15084698.

8. Oster G., Lamerato L., Glass A. et al. Natural history of skeletal-related events in patients with breast, lung, or prostate cancer and metastases to bone: a 15-year study in two large US health systems. Support Care Cancer 2013;21(12):3279–86. DOI: 10.1007/s00520-013- 1887-3. PMID: 23884473.

9. Lien L. M., Tvedt B., Heinrich D. Treatment of castration-resistant prostate cancer and bone metastases with radium-223 dichloride. Int J Urol Nurs 2015;9(1):3–13. DOI: 10.1111/ijun.12059. PMID: 26097500.

10. Henriksen G., Breistol K., Bruland O. S. et al. Significant antitumor effect from bone- seeking, alpha-particle-emitting (223) Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model. Cancer Res 2002;62(11):3120–5. PMID: 12036923.

11. Henriksen G., Fisher D. R., Roeske J. C. et al. Targeting of osseous sites with alphaemitting 223Ra: comparison with the betaemitter 89Sr in mice. J Nucl Med. 2003;44(2):252–9. PMID: 12571218.

12. Cheetham P. J., Petrylak D. P. Alpha particles as radiopharmaceuticals in the treatment of bone metastases: mechanism of action of radium-223 chloride (Alpharadin) and radiation protection. Oncology (Williston Park) 2012;26(4):330–7. PMID: 22655525.

13. McDevitt M. R., Sgouros G., Finn R. D et al. Radioimmunotherapy with alphaemitting nuclides. Eur J Nucl Med 1998;25(9):1341–51. PMID: 9724387.

14. Liepe K. Alpharadin, a 223Ra-based alpha particle-emitting pharmaceutical for the treatment of bone metastases in patients with cancer. Curr Opin Investig Drugs 2009;10(12):1346–58. PMID: 19943206.

15. Porter A. T., McEwan A. J., Powe J. E. et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(5):805–13. PMID: 8478230.

16. Sartor O. Overview of samarium sm 153 lexidronam in the treatment of painful metastatic bone disease. Rev Urol 2004;6 (suppl 10):S3–12. PMID: 16985930.

17. Serafini A. N., Houston S. J., Resche I. et al. Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using samarium-153 lexidronam: a double-blind placebocontrolled clinical trial. J Clin Oncol 1998;16(4):1574–81. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.4.1574. PMID: 9552068.

18. Parker C., Nilsson S., Heinrich D. et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213–23. DOI: 10.1056/NEJMoa1213755. PMID: 23863050.

19. Sartor O., Coleman R., Nilsson S. et al. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases: results from a phase 3, double-blind, randomised trial. Lancet Oncol 2014;15(7):738–46. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70183-4. PMID: 24836273.

20. Nilsson S., Cislo P., Sartor O. et al. Patient-reported quality-of-life analysis of radium-223 dichloride from the phase III ALSYMPCA study. Ann Oncol 2016;27(5):868–74. DOI: 10.1093/annonc/mdw065. PMID: 26912557.

21. Hoskin P., Sartor O., O’Sullivan J. M. et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castrationresistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, doubleblind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol 2014;15(12):1397–406. DOI: 10.1016/S1470–2045(14)70474–7. PMID: 25439694.

22. Sartor O., Hoskin P., Coleman R. E. et al. Chemotherapy following radium-223 dichloride treatment in ALSYMPCA. Prostate 2016;76(10):905–16. DOI: 10.1002/pros.23180. PMID: 27004570.

23. Parker C., Vogelzang N. J., Sartor O. et al. 3-year safety follow-up of radium-223 dichloride (Ra-223) in patients (Pts) with castration-resistant prostate cancer (CRPC) and symptomatic bone metastases (Mets) from ALSYMPCA. J Clin Oncol 2015;33(suppl 7):abstr. 195. Proceedings of the Genitourinary Cancers Symposium.

25. Sartor A. O. Prior and concurrent use of abiraterone and enzalutamide with Ra-223 in an expanded access setting. J Clin Oncol 2015;33(suppl 7):abstr. 253.

26. Saad F., Carles J., Gillessen S. et al. Radium-223 and concomitant therapies in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer: an international, early access, open- label, single-arm phase 3b trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1306–16. DOI: 10.1016/S1470- 2045(16)30173-5. PMID: 27473888.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

В третьей фазе клинического исследования, проведенного учеными Royal Marsden NHS Foundation Trust и учеными из Института исследования рака в Великобритании, приняли участие 920 мужчин, страдающих злокачественной опухолью предстательной железы.

Рак простаты это злокачественная опухоль предстательной железы, которая находится в мужской репродуктивной системе. Опухоль чаще встречается у мужчин в возрасте старше 45 лет.

По данным Американского общества рака, рак предстательной железы является второй наиболее распространенной формой рака у американских мужчин, и каждому шестому американскому мужчине, вероятно, будет поставлен диагноз этой болезни в его жизни.

По мнению ученых, около 90% пациентов, страдающих метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы с метастазами в кости, что часто к инвалидности, снижению качества жизни и даже смерти.

Радиационное излучение доставляется к раковым клеткам с помощью вещества радий-223, работающего по принципу "самонаведения" на опухоли в кости, и обеспечивающего достаточный для уничтожения раковой клетки излучения в течение короткого диапазона времени. Именно поэтому облучение вызывает минимальные повреждения тканей во время операции, сообщают исследователи. Они добавляют, что радий имеет сходные химические свойства с кальцием, и поэтому он хорошо поглощается костями.

Результаты испытаний показали, что мужчины, которые получили лечение по новой технологии с помощью радия-223 жили в среднем 14,9 месяцев по сравнению с мужчинами, которые получили плацебо и жили в среднем 11,3 месяцев.

Мужчины с поздней стадией рака предстательной железы, которым была проведена терапия опухоли с помощью радиоактивных инъекций имели продолжительность жизни в среднем на 15 недель дольше.

Исследователи говорят, что процесс разработки этого метода лечения злокачественных опухолей простаты был настолько успешным, что пришлось его остановить раньше, чем планировалось, чтобы дать возможность больным получать более качественную лучевую терапию.

Доктор Крис Паркер, консультант и клинический онколог в Royal Marsden, говорит:

"Мы рады широком перспективам для этого гениального нового метода лечения, который использует свойства опухоли, растущей в кости для того, чтобы больной мог получить точно рассчитанную дозу радиации.

Мы были рады видеть, что радий-223 позволил многим мужчинам в нашем исследовании жить дольше, чтобы увидеть несколько дополнительных, драгоценных месяцев. Мало того, что они живут дольше - эти люди имели намного лучшее качество жизни. "

По словам исследователей, радий-223 является важным для лечения мужчин, страдающих раком предстательной железы, так как его можно использовать наряду с другими методами лечения, а также самостоятельно для пациентов, которые не могут пользоваться другими методами лечения рака.

Доктор Паркер говорит:

«Исследование открывает новый путь для радия-223, который будет использоваться для лечения мужчин с раком предстательной железы".

Задать вопрос врачу онкологу

Диагностка и лечение онкологии в медицинских центрах Израиля подробная информация

Подпишитесь на рассылку Новости онкологии и будьте в курсе всех событий и новостей в мира онкологии.

Доктор Крис Паркер, консультант и клинический онколог в Royal Marsden, говорит:

Доктор Паркер говорит:

Задать вопрос врачу онкологу

Диагностка и лечение онкологии в медицинских центрах Израиля подробная информация

Подпишитесь на рассылку Новости онкологии и будьте в курсе всех событий и новостей в мира онкологии.

Актуальность

Цель исследования

Представить обновлённые данные по безопасности из ALSYMPCA, включая долгосрочную информацию по безопасности вплоть до 3 лет после первой инъекции.

Дизайн, условия и участники исследования

Анализ безопасности в рандомизированном исследовании 3 фазы ALSYMPCA включал пациентов, получивших ≥ 1 инъекции исследуемого препарата (600 в группе радия-223 и 301 плацебо). Пациенты (405 в группе радия-223 и 167 плацебо) вошли в долгосрочный период наблюдения для оценки безопасности, начиная с 12 недель после последней инъекции исследуемого препарата до 3 лет после первой инъекции. Сорок восемь из 405 (12%) пациентов в группе радия-223 и 12 / 167 (7%) пациентов в группе плацебо закончили наблюдение с обследованиями каждые 2 месяца в первые 6 месяцев и каждые 4 месяца до 3 лет.

Определение результатов и статистический анализ

Были собраны данные по всем нежелательным явлениям (НЯ) до 12 недели после последней инъекции; впоследствии собирались данные только по связанным с лечением НЯ. Дополнительные данные по долгосрочной безопасности оценивались по развитию острой миелогенной лейкемии (ОМЛ), миелодиспластического синдрома (МДС), апластической анемии и вторичного рака. Анализ данных проводился с помощью описательной статистики.

Результаты и ограничения

Во время лечения до 12 недель с момента последней инъекции у 564 / 600 (94%) пациентов из группы радия-223 и у 292 / 301 (97%) пациентов из группы плацебо отмечались нежелательные явления на фоне лечения (НЯФЛ). Частота миелосупрессии была низкой. Гематологическими НЯФЛ 3 / 4 степени в группах радия-223 и плацебо были анемия (13% против 13%), нейтропения (2% против 1%) и тромбоцитопения (7% против 2%). Девяносто восемь из 600 (16%) пациентов в группе радия-223 и 68 / 301 (23%) пациентов в группе плацебо испытывали НЯФЛ 5 степени. Долгосрочное наблюдение не показало случаев ОМЛ, МДС или нового костного рака; вторичные злокачественные опухоли, не связанные с лечением, отмечались у четырёх пациентов в группе радия-223 и у трёх пациентов в группе плацебо. Один пациент в группе радия-223 имел апластическую анемию через 16 месяцев после последней инъекции. Других случаев не наблюдалось. Ограничения исследования включают короткий период наблюдения (3 года).

Заключение

Финальный долгосрочный анализ безопасности ALSYMPCA показывает, что радий-223 остаётся хорошо переносимым, с низкой частотой миелосупрессии и отсутствием новых проблем с безопасностью.

Ключевые слова: ALSYMPCA, костные метастазы, кастрационно-резистентный рак простаты, долгосрочная безопасность, радий-223, наблюдение.

Three-year Safety of Radium-223 Dichloride in Patients with Castration-resistant Prostate Cancer and Symptomatic Bone Metastases from Phase 3 Randomized Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer Trial

By: Christopher C. Parker, Robert E. Coleman, Oliver Sartor, Nicholas J. Vogelzang, David Bottomley, Daniel Heinrich, Svein I. Helle, Joe M. O'Sullivan, Sophie D. Fosså, Aleš Chodacki, Paweł Wiechno, John Logue, Mihalj Seke, Anders Widmark, Dag Clement Johannessen, Peter Hoskin, Nicholas D. James, Arne Solberg, Isabel Syndikus, Jan Kliment, Steffen Wedel, Sibylle Boehmer, Marcos Dall’Oglio, Lars Franzén, Øyvind S. Bruland, Oana Petrenciuc, Karin Staudacher, Rui Li, Sten Nilsson

a The Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research, Sutton, UK;
b University of Sheffield, Weston Park Hospital, Sheffield, UK;
c Tulane Cancer Center, New Orleans, LA, USA;
d Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Las Vegas, NV, USA;
e St James’s University Hospital, Leeds, UK;
f Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway; g Haukeland University Hospital, Bergen, Norway;
h Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen’s University, Belfast, UK;
i Radiumhospitalet, Oslo, Norway;
j Hospital Kochova, Chomutov, Czech Republic;
k Centrum Onkologii—Instytut im Sklodowskiej— Curie, Warsaw, Poland;
l Christie Hospital, Manchester, UK; m Centrallasarettet Vaxjo, Vaxjo, Sweden;
n Umea University, Umea, Sweden;
o Ulleval University Hospital, Oslo, Norway;
p Mount Vernon Hospital Cancer Centre, Middlesex, UK;
q Cancer Centre, University Hospitals Birmingham NHS Trust, Birmingham, UK;
r St Olavs Hospital, Trondheim, Norway;
s Clatterbridge Center for Oncology, Wirral, UK;
t Jessenius School of Medicine, Comenius University, University Hospital, Martin, Slovakia;
u Department of Urology, Marien Hospital Herne, Ruhr—University Bochum, Herne, Germany;
v Gemeinschaftspraxis, Berlin, Germany;
w Hospital das Clı´nicas, Faculdade de Medicina da USP, Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo, Brazil;
x Lanssjukhuset Sundsvall-Harnosand County Hospital, Sundsvall, Sweden;
y Umea University Hospital, Umea, Sweden;
z Norwegian Radium Hospital Oslo, Norway;
aa Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway;
bb Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Whippany, NJ, USA;
cc Bayer AS (formerly Algeta ASA), Oslo, Norway;
dd Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

European Urology, Volume 73 Issue 3, March 2018, Pages 427–435

Keywords: ALSYMPCA, Bone metastases, Castration-resistant prostate cancer, Long-term safety, Radium-223, Follow-up

Содержание

Латинское название вещества Радия хлорид [223 Ra]
Фармакологическая группа вещества Радия хлорид [223 Ra]
Характеристика вещества Радия хлорид [223 Ra]
Фармакология
Применение вещества Радия хлорид [223 Ra]

Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Радия хлорид [223 Ra]
Взаимодействие

Передозировка
Пути введения
Меры предосторожности вещества Радия хлорид [223 Ra]
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия

Русское название

Латинское название вещества Радия хлорид [223 Ra]

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Радия хлорид [223 Ra]

Радиопрофилактические и радиотерапевтические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Радия хлорид [223 Ra]

Радия хлорид [ 223 Ra] испускает альфа-частицы и имеет период полураспада 11,4 дня. Удельная активность радия-223 1,9 МБк/нг.

Радиоактивный распад радия-223 до свинца-207 состоит из шести звеньев цепочки короткоживущих дочерних изотопов и сопровождается испусканием α-, β- и γ-частиц с разной вероятностью эмиссии и величиной энергии распада. Величина энергии α-излучения составляет 95,3% (диапазон энергии 5–7,5 МэВ), величина энергии β-излучения — 3,6% (среднее значение энергии 0,445 и 0,492 МэВ), величина энергии γ-излучения — 1,1% (диапазон энергии 0,01–1,27 МэВ).

Фармакология

Фармакодинамика

Терапевтическое действие радия хлорида обусловлено эмиссией α-частиц.

Изотоп радия, радия хлорид [ 223 Ra], имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие радия хлорида на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида — менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

Фармакокинетика

Всасывание. При в/в введении радия хлорида его биодоступность составляет 100%.

Распределение и накопление в органах. После в/в введения радий-223 быстро выводился из системного кровотока и накапливался в первую очередь в костях и костных метастазах или выделялся непосредственно в кишечник.

Около 20% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 15 мин после введения. Около 4% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 4 ч после введения, снижаясь до менее 1% через 24 ч. V_d превышал ОЦК , что свидетельствует о распределении в периферических полостях.

Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 мин после введения. Уровень активности в костях был 44–77% через 4 ч после введения. Не отмечалось значительное накопление изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 ч после инъекции.

Биотрансформация. Радий-223 подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.

Выведение. Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5% выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.

Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения (с учетом фактора распада) показывают, что 76% введенной дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из ЖКТ влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.

Линейность. В исследованном диапазоне активности (51–276 кБк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида были линейными.

Дети. Безопасность и эффективность радия хлорида не изучались в возрасте до 18 лет.

Применение вещества Радия хлорид [223 Ra]

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

Противопоказания

Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения у детей отсутствует).

Ограничения к применению

Снижение функции костного мозга; рак предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей; риск возникновения компрессии спинного мозга или состоявшаяся компрессия спинного мозга; переломы костей; болезнь Крона и язвенный колит; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжелой степени ( Cl креатинина 10% пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.

Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при применении радия хлорида в ходе клинических исследований, представлены в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA (в наиболее подходящих терминах) и распределены по частоте возникновения в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ЖКТ : очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5% пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 1% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2,2% пациентов, получавших радия хлорид, и 0,7% пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (0,8% у пациентов, получавших радия хлорид, и 0,8% у пациентов, получавших плацебо), в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (3,2 и 0,6% пациентов соответственно).

В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2–3 нед после однократного в/в введения радия хлорида.

Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени тяжести, которые включали эритему, боль и отек, у 1,2% пациентов, получавших радия хлорид, и 0% пациентов, получавших плацебо.

Вторичные злокачественные опухоли. Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трех лет.

Взаимодействие

Клинические исследования взаимодействия радия хлорида с другими ЛС не проводились.

Существует вероятность взаимодействия радия хлорида с кальцием и фосфатами.

Следует прекратить прием ЛС , содержащих данные вещества и/или витамин D, за несколько дней до начала терапии радия хлоридом.

Передозировка

Симптомы: не сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки радия хлорида в клинических исследованиях.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае непреднамеренной передозировки радия хлорида следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и ЖКТ .

В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза радия хлорида, которая составляла 276 кБк/кг. Ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Радия хлорид [223 Ra]

Подавление функции костного мозга

Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждым применением радия хлорида. Перед первым введением радия хлорида абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть >1,5×10 9 /л, количество тромбоцитов — >100×10 9 /л и Hb — >10 г/дл. Перед последующими введениями АЧН должно быть >1,0×10 9 /л, количество тромбоцитов — >50×10 9 /л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6 нед после последнего введения радия хлорида, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Эффективность и безопасность цитотоксической химиотерапии, проводившейся после терапии радия хлоридом, не установлены. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что пациенты, получавшие химиотерапию после терапии радия хлоридом, имели сопоставимые гематологические показатели в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию после приема плацебо.

Болезнь Крона и язвенный колит

Безопасность и эффективность радия хлорида у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не изучались. Поскольку радия хлорид выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении радия хлорида пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.

Компрессия спинного мозга

Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии радия хлоридом.

Переломы костей

У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии радия хлоридом.

Остеонекроз челюсти

У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и радия хлоридом, не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти. В клиническом исследовании III фазы сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у 0,67% пациентов (4/600) в группе радия хлорида в сравнении с 0,33% (1/301) у пациентов в группе плацебо. При этом все пациенты с остеонекрозом челюсти получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например доцетаксел).

Вторичные злокачественные опухоли

Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

Фертильность. Данные о влиянии радия хлорида на фертильность человека отсутствуют.

Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния радия хлорида на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

Контрацепция у мужчин

Не проводилось исследований применения радия хлорида для оценки его влияния на репродуктивную функцию у животных.

Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Данные о влиянии радия хлорида на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствуют.

Читайте также: