Протоколы лечения лейкоза в украине


Лейкемия (лейкоз) – злокачественное заболевание системы кроветворения, проявляющееся замещением дифференцированных форменных элементов крови их незрелыми предшественниками (бластами). Бластные клетки не могут выполнять функции, предназначенные зрелым клеткам крови. Из-за произошедшей мутации бласты непрерывно размножаются и долго не погибают на фоне патологического бездействия программы самоуничтожения (апоптоза) клеток. Так они распространяются по всему организму, образуя вторичные очаги в костях, лимфатических узлах, центральной нервной системе и других органах.

Именно этими обстоятельствами объясняются многочисленные симптомы лейкемии:

  • общая слабость;
  • повышение температуры тела;
  • снижение веса;
  • наружные кровотечения и кровоизлияния в мягкие ткани и внутренние органы;
  • увеличение размеров печени и селезенки;
  • анемия;
  • склонность к инфекционным заболеваниям из-за снижения иммунитета;
  • боли в костях;
  • патологические переломы;
  • нейролейкемия с опухолевым менингитом, парезами, эпилептическим синдромом.

Лейкозы представляют собой большую группу заболеваний, отличающихся, в первую очередь, строением и происхождением патологически изменившихся клеток.

Выделяют лимфобластный и миелобластный лейкоз. Кроме того, каждый из них может быть острым или хроническим. Причем это не переходные формы, а принципиально разные заболевания. При остром лейкозе опухолевой трансформации подвергаются недифференцированные клетки, а при хроническом – в значительной степени дифференцированные. Каждая из этих форм имеет по семь-десять подтипов.

Диагностика лейкоза

Принадлежность лейкоза к определенному виду имеет огромное практическое значение, так каждый из них имеет разное течение, прогноз, и требует разных терапевтических подходов. Поэтому детальной диагностике лейкоза в специализированных гематологических центрах придается огромное значение. С целью уточнения диагноза проводится:

  • клинический анализ крови с микроскопией мазка. Он выявляет повышенный уровень лейкоцитов с большим количеством атипичных клеток, анемию и снижение числа тромбоцитов;
  • биопсия костного мозга. Необходима для определения вида и подтипа лейкоза, его стадии, процентного содержания бластных клеток;
  • лабораторная диагностика крови и пунктата костного мозга с использованием цитохимического, иммуногистологического анализов, метода флуоресцентной гибридизации для определения генетических характеристик опухолевых клеток;
  • люмбальная пункция с последующим анализом спинномозговой жидкости для ранней диагностики нейролейкемии;
  • ультразвуковые, эндоскопические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная компьютерная томография – все эти методы визуализации позволяют оценить распространение бластных клеток и масштабы вторичного поражения внутренних органов и костей.

Методы лечения

Лечение лейкозов в ведущих клиниках мира проводится в соответствии с международными стандартами, однако в каждом случае учитываются индивидуальные особенности пациентов. Каждый из них получает уникальную терапию, программа которой разрабатывается консилиумом специалистов по результатам всестороннего обследования.

Химиотерапия составляет основу лечения пациентов, страдающих лейкозом. Она проводится в несколько этапов:

  • индукционный этап. Продолжается 1-1,5 месяца и является для пациента самым трудным, так как в нем используются высокие дозы и многоступенчатые комбинации химиопрепаратов. Они нужны для массированного подавления не менее 95% бластных клеток. Для нивелирования токсичных эффектов агрессивной хиимиотерапии на этом этапе все пациенты получают поддерживающее лечение;
  • консолидирующий этап. Проводится для закрепления достигнутого на первом этапе результата и достижения полной нормализации лабораторных показателей, включая отсутствие опухолевых маркеров. В это время также проводят профилактику нейролейкоза. Химиопрепараты вводятся непосредственно в спинномозговой канал, чтобы создать достаточную концентрацию, минуя гематоэнцефалический барьер;
  • поддерживающий этап. Продолжается несколько лет, направлен на предупреждение рецидива заболевания.

Химиотерапия часто комбинируется с иммунными препаратами, так как они:

  • удлиняют ремиссии в несколько раз;
  • обладают иммуномодулирующими качествами, позволяющими предотвращать инфекционные осложнения на фоне подавленного химиопрепаратами иммунитета.

В зависимости от иммунного статуса пациента применяется пассивная или активная иммунная терапия. В первом случае это вакцины, содержащие антитела, во втором – иммунные препараты, направленные на стимуляцию собственного противолейкозного иммунитета.

Трансплантация костного мозга является важнейшей частью лечения лейкоза у многих пациентов. Она проводится после высокодозной химиотерапии, а иногда – и лучевой терапии, направленных на максимальное подавление пораженной опухолью системы кроветворения, поэтому является сложнейшим вмешательством с высокой степенью риска.

В крупных гематологических клиниках организована отлаженная, безупречно функционирующая система трансплантации костного мозга, начиная от типирования образцов при подборе донора и заканчивая применением новейших средств для предупреждения отторжения трансплантата и инфекционных осложнений. Ежегодно в каждой из развитых стран успешно проводятся тысячи подобных вмешательств.

Лучевая терапия при лейкозах не имеет первостепенного значения. Однако она нередко применяется в виде:

  • фокусированного внешнего облучения скоплений бластных клеток в головном мозге, костях, лимфатических узлах;
  • тотального облучения – в случаях особо тяжелого течения заболевания, трудно преодолимой резистентности к химиотерапии, перед трансплантацией костного мозга.

В ведущих гематологических центрах мира созданы идеальные условия не только для достижения первичной ремиссии (это выполнимо в большинстве случаев и в России), но и для противорецидивного лечения и даже полного выздоровления. В них строго выдерживаются международные протоколы химиотерапии самыми современными средствами, дополненные таргетными и иммунобиологическими препаратами.

В итоге, в зарубежных гематологических клиниках достигают многолетней ремиссии и выздоровления в 75-90% случаев у пациентов с различными формами лейкемии.

  • Протокол лікування дітей з гострим лімфобластним лейкозом.
    • Додаток до наказу МОЗ №364 від 20-07-2005
    • Тема, опис документа: Протокол лікування
    • Вид допомоги: стаціонарний, цільова група: діти
    • Напрямок медицини: Дитяча гематологія
    • Клінічний стан, патології: Гострий лімфобластний лейкоз
транексам

Наказ Міністерства охорони здоров’я України

від 20.07.2005 № 364

ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ З ГОСТРИМ ЛІМФОБЛАСТНИМ ЛЕЙКОЗОМ

Шифр МКХ-10: С 91.0

Гострий лімфобластний лейкоз є найбільш поширеною пухлиною дитячого віку; він реєструєтся з частотою 3-5/100 000 дітей і становить у них близько 30% усіх онкологічних захворювань. Найчастіше це захворювання розвивається у дітей 3-5 років (захворюваність на ГЛЛ у цій віковій групі у 10 разів переважає захворюваність у інших вікових групах).

В основі його лежить неконтрольоване розмноження малігнізованих (лейкемічних) клітин –попередників лімфоідного ряду у кістковому мозку з наступним їх розповсюдженням гематогенним і лімфогенним шляхом. Найхарактернішою ознакою цієї хвороби є недостатність кістковомозкового кровотворення, яка проявляється розвитком анемії, тромбоцитопенії та нейтропенії з відповідними клінічними симптомами. Крім того у більшості дітей відмічається проліферативний синдром у вигляді гепато/спленомегалії та генералізованого збільшення лімфатичних вузлів (для Т-клітинних форм захворювання характерне також збільшення у розмірах вилочкової залози). У багатьох хворих у дебюті захворювання відмічається значний остеопороз, який інколи призводить до спонтанних переломів кісток.

Ургентної допомоги під час встановлення діагнозу можуть потребувати хворі на Т-клітинний лейкоз внаслідок розвитку синдрому ВПВ або трахеокомпресії. При великій пухлинній масі клінічну проблему навіть до початку специфічного лікування може становити синдром клітинного лізису з наступним розвитком гіперурикемії та ниркової недостатності.

Обов’язковими діагностичними заходами є пункція кісткового мозку з наступним цитологічним, цитохімічним, імуноцитологічним і цитогенетичним/молекулярно-генетичним дослідженням лейкемічних (бластних) клітин (паралельно морфологічні дослідження проводяться також на бластних клітинах периферичної крові). В момент встановлення діагнозу абсолютно необхідною є люмбальна пункція для вивчення кількості клітин у лікворі (бажано здійснювати морфологічне дослідження клітин ліквору у цитоцентифугаті). Достатнім для діагнозу гострого лімфобластного лейкозу є наявність 25 і більше відсотків бластних клітин у пунктаті кісткового мозку.

Крім базисного клінічного обстеження, при якому визначаються ознаки геморагічного синдрому, інфекцій, порушень з боку внутрішніх органів, неврологічний статус і (у хлопчиків) ураженість яєчок (пальпація,сонографія, при підозрі на ураження – секторальна біопсія), проводиться УЗД органів черевної порожнини, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини та можливих (за клінічними симптомами) місць скелетних уражень. Необхідними є ЕКГ, сонокардіографія з визначенням скорочувальної здатності міокарду, ЕЕГ. В деяких випадках за клінічними показаннями проводять КТ чи ЯМРТ голови, грудної клітини та черевної порожнини, сцинтиграфію скелету.

Перед початком лікування обов’язковими є загально клінічний аналіз крові, визначення показників функції печінки та нирок, коагулологічні тести, дослідження на інфекції (віруси гепатитів В, С та інших, ЦМВ, віруси герпесу; бактеріологічні обстеження).

Лікування ГЛЛ (неВ-зрілоклітинні варіанти гострого лімфобластного лейкозу – морфологічні варіанти L1 і L2) проводиться шляхом здійснення протокольної поліхіміотерапії, обсяг якої залежить від групи ризику за даним захворюванням, яка визначається у хворого у відповідності до прогностичних факторів. Важливими для прогнозу факторами є вік хворого, об’єм пухлинної маси (за початковим рівнем лейкоцитів крові), наявність прогностично несприятливих цитогенетичних аномалій t(9;22) і t(4;11) та їх молекулярно-генетичних еквівалентів, а також обов’язково оцінюється характер відповіді на ініціальне лікування (кліренс лейкемічних клітин з периферичної крові та кісткового мозку на перших етапах виконання протокольної хіміотерапії). За комбінацією цих факторів розрізняють три основні прогностичні групи – низького, середнього і високого ризику.

Лікувальний протокол складається з Індукції - Протокол I та I’, консолідації - Протокол М або mM (останній у 2 варіантах в залежності від дози метотрексат (далі МТХ) 1 г/м2 або 2 г/м2) та реіндукції - Протокол II і Протокол III (за основу лікувального протоколу прийняті оригінальний протокол ALL-BFM-2000, ALL IC-BFM-2002 і модифікація оригінального протоколу ALL-BFM-95 у залежності від досвіду і можливостей кожного зі спеціалізованих гематологічних стаціонарів), при цьому (NB!) використання Протоколу М з дозою Метотрексату 5 г/м2 можливе тільки при наявності відповідного лабораторного обладнання для динамічного контролю його рівню у сироватці крові.

Лікування пацієнтів (див. додаток) групи високого ризику передбачає виконання інтенсивних елементів (блоків) хіміотерапії у якості консолідації/реіндукції ремісії (блоки HR1, HR2 і HR3 – загалом 3 або 6 блоків у залежності від варіанту протокольної схеми), що є можливим тільки для стаціонарів, які мають відповідну інфраструктуру і досвід подібної терапії. Обов’язковим елементом лікувального протоколу є підтримуюча терапія з застосуванням оральних цитостатиків. З моменту початку лікування і до закінчення інтенсивної фази терапії хворі отримують профілактичні (або лікувальні у випадку ініціального ураження ЦНС) інтратекальні введення хіміопрепаратів. Загальний період хіміотерапії першої лінії становить при неВ-зрілоклітинному лімфобластному лейкозі 2 роки з моменту її початку.

Деяким групам пацієнтів (при Т-клітинному лейкозі, при нейролейкемії, а також при використанні 1 г МТХ у Протоколі М) проводиться профілактичне/терапевтичне опромінення головного мозку у дозах 12-24 Гр у залежності від наявності ознак первинного специфічного нейроураження, групи ризику і обсягу вже застосованої профілактичної терапії ЦНС.

Контроль відповіді на лікування здійснюється шляхом регулярних пункцій кісткового мозку, вивчення картини ліквору в динаміці, оцінки клінічних проявів. При ліквідації усіх проявів проліферативного синдрому, відсутності лейкемічних клітин у лікворі та при наявності ГРН

Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза

Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза

ALL (acute lymphoblastic leukemia) - острый лимфобластный лейкоз;
CNS (Central nervous system) – ЦНС;
"AYA" (adolescent and young adult) – подростки и молодые взрослые;
CALGB [Cancer and Leukemia Group B] – режим CALGB [даунорубицин, винкристин, преднизон, пэгаспаргаза, циклофосфамид];
hyper-CVAD – режим гиперфрационированных cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, и dexamethasone;
CR (complete remission) – полная ремиссия;
BiTE (bispecific T-cell engager) - биспецифический активатор Т-клеток;
CAR (chimeric antigen receptor) – рецептор химерного антигена.

Протоколы лечения

Общие принципы лечения

• Рекомендации по лечению для пациентов с диагнозом ALL включают индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию наряду с профилактикой ЦНС [1, 2, 3, 4, 5]
• Пациенты получают индукционную терапию комбинациями препаратов, включая винкристин, преднизон, циклофосфамид, доксорубицин и L-аспарагиназу, которые вводятся в течение 4-6 недель.
• Пациенты затем получают консолидацию (интенсификацию) мультиагентной терапией дополнительно, включая цитарабин и метотрексат; рольрадиационного или хирургического лечения у пациентов в фазе индукции не доказана.
•Поддерживающая терапия включает 6-меркаптопурин, метотрексат, стероиды и винкристин; широко используется интратекальный метотрексат.
• Новые исследования интенсивной мультиагентной химиотерапии (схемы лечения CALGB [Cancer and Leukemia Group B] - 8811 и гипер-CVAD [схемы гиперфракционированного циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и дексаметазона] и режим ALL-2) плюс добавление TKIs для ALL с экспрессией Филадельфийской хромосомы и ритуксимаба для CD20-positive ALL продемонстрировали 3-летнюю выживаемость у 50% и более взрослых пациентов.

Рекомендации по лечению, обычно применяемые при остром лимфобластном лейкозе

Филадельфийская хромосома-отрицательная – негативный ALL у взрослых (возраст ≥40 лет):

• Стандартный режим мультиагентной химиотерапии (например, CALGB 8811 [даунорубицин, винкристин, преднизон, пэгаспаргаза, циклофосфамид])
• Рассматривается возможность уменьшения дозировки у пациента ≥60 лет (оценивайте функцию органов и систем, учитывайте наличие дисфункции органов и общее состояние пациента) или у пациента с существенными сопутствующими заболеваниями.

Филадельфийская хромосома-положительная - позитивный ALL у взрослых (возраст ≥40 лет):

• Химиотерапия (например, гипер-CVAD) плюс TKI. Рассматривается возможность трансплантации аллогенных стволовых клеток, если имеется соответствующий донор, и если у пациента хороший объективный статус и нет или ограничены сопутствующие заболевания. Если трансплантация невозможна - продолжить химиотерапию с применением мультиагентной терапии и TKI.
• Рассматривается TKI плюс кортикостероиды у пациента ≥ 65 лет (оценивайте функцию органов и систем, учитывайте наличие дисфункции органов и общее состояние пациента) или у пациента с существенными сопутствующими заболеваниями.

Филадельфийская хромосома-отрицательная - негативный ALL в AYA (возраст 15-39 лет):

• Режим интенсивной мультиагентной химиотерапии в в детском режиме.
Филадельфийская хромосома-положительная - позитивный ALL в AYA (возраст 15-39 лет):
• Химиотерапия плюс TKI с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток, если имеется соответствующий донор. Если трансплантация невозможна - продолжить химиотерапию с применением мультиагентной терапии и TKI.

Часто используемые режимы лечения

Следующие режимы могут использоваться для пациентов с диагнозом ALL. Пациентов также можно принять в клинические исследования, что настоятельно рекомендуется.

Схемы стандартной интенсивности (пожилые люди):

Hyper-CVAD / метотрексат-цитарабин включает следующее [5] :
Циклы 1, 3, 5 и 7 (3-4 недели между циклами):
• Циклофосфамид 300 мг/м 2 IV в течение 2 ч каждые 12 ч до шести доз, начиная с 1-го дня плюс месна 600 мг/м 2 / день IV непрерывного внутривенного вливания в 1-3 дни, начиная за 1 ч плюс
• Винкристин 2 мг IV в дни 4 и 11 плюс доксорубицин 50 мг/м 2 IV в день 4 плюс дексаметазон 40 мг PO в дни 1-4 и 11-14.

Циклы 2, 4, 6 и 8 (3-4 недели между циклами):
• Метотрексат 200 мг/м 2 IV внутривенно в течение 2 ч, затем 800 мг/м 2 IV внутривенно в течение 22 часов в день 1 плюс
• Цитарабин 3 г/м 2 (1 г/м 2 для пациентов старше 60 лет) IV в течение 2 ч каждые 12 ч до четырех доз, начиная с 2-го дня плюс
• Лейковорин 15 мг каждые 6 ч до восьми доз, начиная через 12 ч после завершения инфузии метотрексата, и увеличивая до 50 мг внутривенно каждые 6 ч, если уровень метотрексата > 20 мкмоль/л в 0 ч, > 1,0 мкмоль/л в 24 Ч или составляет > 0,1 мкмоль/л через 48 ч после окончания инфузии метотрексата, до уровня
• Метилпреднизолон 50 мг IV каждые 12 ч в дни 1-3.

Поддерживающая химиотерапия (до 2 лет):
• 6-меркаптопурин 50 мг перорально (РО) 3 раза в день плюс метотрексат 20 мг/м 2 PO еженедельно плюс винкристин 2 мг IV ежемесячно плюс преднизон 200 мг перорально в течение 5 дней в месяц (с винкристином).

Поддерживающая терапия во время гипер-CVAD:

• Ципрофлоксацин 500 мг PO 2 раза в день (или левофлоксацин 500 мг перорально) плюс флуконазол 200 мг PO ежедневно (или альтернативный азол) плюс ацикловир 200 мг PO 2 раза в день (или валацикловир мг PO ежедневно) плюс филграстим 10 мкг/кг подкожно ежедневно, начиная с дня 5 гипер-CVAD и на 4-й день высокой дозы метотрексата и цитарабина [ 5]

Режим CALGB 8811 ALL включает следующее [1] :

Курс I: Индукция (4 нед):
• Циклофосфамид 1200 мг/м 2 (800 мг/м 2 , если пациенты старше 60 лет) IV в 1 день плюс даунорубицин 45 мг/м 2 / день (30 мг/м 2 /день, если пациенты старше 60 лет) IV в дни 1-3 плюс винкристин 2 мг IV в дни 1, 8, 15 и 22 плюс преднизон 60 мг/м 2 /день РО в дни 1-21 (дни 1-7, если у пациент старше 60 лет).
• Режим индукции CALGB 8811 ALL также включает L-аспарагиназу 6000 U/m 2 подкожно на 5, 8, 11, 15, 18 и 22 дни; однако, L-аспарагиназа больше не является коммерчески доступной.

Курс II: Ранняя интенсификация (4 нед/цикл, два цикла):

• Интратекальный метотрексат 15 мг в 1 день плюс циклофосфамид 1000 мг / м2 IV в 1 день плюс 6-меркаптопурин 60 мг/м 2 / день РО в дни 1-14 плюс цитарабин 75 мг/м 2 /сут. Подкожно в дни 1-4 и 8-11 плюс винкристин 2 мг IV в дни 15 и 22 плюс L-аспарагиназа 6000 МЕ/м 2 подкожно на 15, 18, 22 и 25 дни (более недоступна коммерчески.)

Курс III: Общая профилактика и профилактика ЦНС (12 недель):

• Краниальное облучение 2400 сГр в дни 1-12 плюс интратекальный метотрексат 15 мг в дни 1, 8, 15, 22 и 29 плюс 6-меркаптопурин 60 мг/м 2 /день РО в дни 1-70 плюс метотрексат 20 мг/м 2 PO в дни 36, 43, 50, 57 и 64

Курс IV: Поздняя интенсификация (8 недель):

• Даунорубицин 30 мг/м 2 IV в дни 1, 8 и 15 плюс винкристин 2 мг IV в дни 1, 8 и 15 плюс дексаметазон 10 мг/м 2 / день РО в дни 1-14 плюс циклофосфамид 1000 мг/м 2 IV на 29-й день плюс 6-тиогуанин 60 мг/м 2 / день РО на 29-42 дни плюс цитарабин 75 мг/м 2 /день подкожно в дни 29-32 и 36-39.

Курс V: Длительная поддерживающая терапия (до 24 месяцев после постановки диагноза):
• Винкристин 2 мг IV в 1 день плюс преднизон 60 мг/м 2 / день РО в дни 1-5 плюс метотрексат 20 мг/м 2 РО в дни 1, 8, 15 и 22 плюс 6-меркаптопурин 80 мг/м 2 /день PO в дни 1-28. Повторять все каждые 4 недели.

Профилактика центральной нервной системы

См. список ниже:
• Пациенты с ALL имеют повышенную вероятность поражения ЦНС; поэтому метотрексат интратекального (IT) дается в целях профилактики поражения ЦНС.
• Профилактика ЦНС состоит из метотрексата 12 мг IT на 2-й день и цитарабина 100 мг IT на 8-й день каждого цикла или аналогичных схем.
• Пациенты с высоким риском заболевания ЦНС (зрелые В-клетки, высокий пролиферативный индекс и/или уровень лактатдегидрогеназы [LDH] > 600 ед/л [нормальный диапазон, 25-225 ед/л]) получают 16 введений IT метотрексата.
• Пациенты с низким уровнем ЛДГ и неизвестным пролиферативным индексом получают восемь введений IT метотрексата.

Филадельфийская хромосома (Ph) - положительный ALL

См. список ниже:
• В прошлом прогноз для пациентов с Ph + ALL был очень плохим. Однако открытия и прорывы привели к улучшению результатов для этого подтипа ALL с лечением, которое включает в себя TKIs.
• Использование высокодозных схем индукции цитарабином привело к более высоким показателям полной ремиссии по сравнению с таковой при использовании традиционных схем при ALL.
• Например, используя индукцию ALL-2 (цитарабин 3 г / м2 IV в течение 3 часов ежедневно в течение 5 дней и митоксантрон 80 мг/м 2 в день 2), пациенты с Ph + ALL получают быструю гематологическую, цитогенетическую и молекулярную ремиссию [ 6].
• Ph + ALL характеризуется слиянием BCR-ABL (обычно p190), который является мишенью нескольких TKI.
• В настоящее время иматиниб, дазатиниб и понатиниб являются TKI, одобренными FDA для лечения Ph + ALL.
• Хотя эти TKIs имеют активность в качестве отдельных агентов, их лучше использовать в сочетании с режимами химиотерапии с несколькими реагентами [7, 8, 9, 10]
• Например, добавление иматиниба (600 мг PO ежедневно) к гипер-CVAD улучшило показатели 3-летней полной ремиссии до 68%, по сравнению с 24% у пациентов, получавших hyper-CVAD без иматиниба [10 ] .
• Аналогично, добавление дазатиниба (140 мг перорально) к гипер-CVAD приводило к полной ремиссии у 94% пациентов[11] ; после среднего наблюдения в течение 14 месяцев медиана выживаемости без признаков болезни не была достигнута.
• Понатиниб показал 41%-ный гематологический ответ у Ph + ALL после отсутствия результатов или непереносимости дазатиниба или нилотиниба, в том числе у пациентов с мутацией T315I. [12] Из-за высокого риска возникновения тромбоэмболических осложнений он показан для пациентов с T315I-положительным, Ph + ALL, для которых не показана никакая другая терапия TKI [13].

CD20-позитивный ALL

Зрелоклеточная В-клеточная ALL

См. список ниже:
• Зрелоклеточный В-клеточный ALL характеризуется высоким пролиферативным индексом, очень высокой LDH и резко положительной CD20.
• Прогноз у зрелоклеточного В-клеточного ALL плохой, когда заболевание лечится традиционными режимами для ALL.
• Однако прогноз улучшился с использованием циклической уплотненной химиотерапии (химиотерапия с сокращенными интервалами), включающей ритуксимаб и агрессивную интратекальную профилактику[15]

Терапия ALL в подгруппе AYA

См. список ниже:
• Прогноз ALL значительно лучше у детей, чем у взрослых
• Неясно, в какой степени это различие обусловлено внутренними различиями в лейкозных клетках, которые встречаются в этих двух популяциях, или интенсивностью рекомендуемой терапии
• У пожилых пациентов низкая переносимость высокодозной терапии, и поэтому многие из разработанных для взрослых режимов менее интенсивны, чем те, которые применяются у детей
• Однако молодые люди, особенно младше 39 лет, могут переносить такие же дозы, как дети
• По этой причине в настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы определить, можно ли улучшить прогноз ALL у взрослых путем предоставления детских режимов популяции молодых взрослых пациентов [16, 17, 18]
Схемы химиотерапии в педиатрическом режиме:
• GRAALL-2003 [19]
• COG AALL-0434 [20]
• CCG-1961 [21]]
• CALGB 10403 [22]
• Режим DFCI [23]

Роль трансплантации стволовых клеток

Лечение рецидивов

Поддерживающая терапия

Особые положения

Иммунофенотип для ALL[14, 38, 39]:
• Прогностические факторы для ALL включают возраст старше 30 лет (ухудшение прогноза с возрастом)
• лейкоциты (WBC)> 30000 / мм 3 для B-клеточных ALL; WBC> 100 000 / мм 3 для Т-клеточных ALL.
• Для ALL из клеток – предшественников В лимфоцитов прогноз хуже для CD10-отрицательных (общие антиген [CALLA] –негативные ALL) случаев.
• Для ALL из клеток-предшественников Т лимфоцитов прогноз хуже для подтипов pro-, pre- и mature-T подтипов (CD1a-, CD3- / CD3 +) по сравнению с фенотипом CD1a + кортикальным/ тимическим.
Цитогенетика для ALL [40, 41, 42] :
• Пациенты с ALL могут иметь отклонения в количестве хромосом, а также сбалансированные хромосомные транслокации.
• Пациенты с нормальным кариотипом и с изолированными 9p / CDKN2A-CDKN2B-повреждениями имели относительно благоприятный (стандартный) прогноз.
• Пациенты с 6q делециями, разным кариотипом и гипердиплоидным кариотипом имели промежуточный прогноз.
• Пациенты с t (9; 22) / BCR / ABL1, t (4; 11) / MLL / AF4 и t (1; 19) / TCF3 / PBX1 имели неблагоприятный прогноз.
• Раньше t (9; 22) (q34; q11) считался высоким риском; однако результаты значительно улучшились с добавлением к химиотерапии TKIs, нацеленных на BCR-ABL.

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).

Читайте также: