Программа лечения острого лимфобластного лейкоза

Курс I: индукция (4 нед) Циклофосфан 1200 мг/м2 в/в в 1-й день (800 мг/м2 для больных старше 60 лет)
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й день (30 мг/м2) для больных старше 60 лет)
Винкристин 2 мг, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1—21-й день (1—7-й день для больных старше 60 лет)
L-аспарагиназа 6000 IU/м2 подкожно, 1-й, 8-й, 11-й, 15-й, 18-й, 22-й день

Курс II: ранняя интенсификация (4 нед, повторить один раз)
Интратекально метотрексат 15 мг в 1-й день
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1 — 14-й день
Цитарабин 75 мг/м2 подкожно, 1—4-й, 8—11-й день
Винкристин 2 мг в/в, 15-й, 22-й день
L-аспарагиназа 6000 IU/м2 подкожно, 15-й, 18-й, 22-й, 25-й день

Курс III: ЦНС профилактика и межкурсовая поддерживающая терапия (12 нед)
Краниальное облучение 2400 рад, 1 — 12-й день
Интратекально метотрексат 15 мг, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й день
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1—70-й день
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь, 36-й, 43-й, 50-й, 57-й, 64-й день

Курс IV: поздняя интенсификация (8 нед)
Доксорубицин 30 мг/м2 в/ в, 1-й, 8-й, 15-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 8-й, 15-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1 —14-й день
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 29-й день
6-Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь, 29—42-й день
Цитарабин 75 мг/м2 подкожно, 29—32-й, 36—39-й день

Курс V: длительная поддерживающая терапия (до 24 мес от момента установления диагноза)
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день каждой 4-й недели
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь в 1—5-й день каждой 4-й недели
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1—28-й день
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день

I. Группа стандартного риска (общий-ОЛЛ, возраст 15—35 лет, лейкоциты менее 30 тыс., ремиссия на 4-й неделе, возраст 51—65 лет)

Индукция, I фаза (1—4-я неделя терапии):
Интратекально метотрексат 15 мг в 1-й день
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1—28-й день (снижение на 5-й неделе) L-аспарагиназа 5000 Ш/м2 в/в, 15— 28-й день

Индукция, II фаза (5—8-я неделя терапии):
Циклофосфан 650 мг/м2 в/в, 1-й, 15-й, 28-й день
Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 3—6-й, 10—13-й, 17—20-й, 24—27-й день
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь, 1—28-й день
Интратекально в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг
Краниальное облучение 2400 рад, 1—22-й день

Ранняя консолидация (13-я, 17-я неделя):
Интратекально в 1-й день каждой указанной недели: Метотрексат 15 мг Цитарабин 40 мг Дексаметазон 4 мг Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 1—5-й день указанных недель
Тенипозид 60 мг/м2 в/в, 1—5-й день указанных недель

Реиндукция (21—26-я неделя):
Интратекально в 1-й и 28-й день: Метотрексат 15 мг Цитарабин 40 мг Дексаметазон 4 мг
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 8-й, 15-й, 22-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1—28-й (снижение на 5-й неделе) Циклофосфан 650 мг/м2 в/в в 28-й день
Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 30—33-й, 37— 42-й день
6-Тиогуанин 60 мг/м2 внутрь, 28—42-й день

Поздняя консолидация (31-я, 35-я неделя):
Интратекально в 1-й день каждой указанной недели: Метотрексат 15 мг Цитарабин 40 мг Дексаметазон 4 мг Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 1—5-й день указанных недель
Тенипозид 60 мг/м2 в/в, 1—5-й день указанных недель

Длительная поддерживающая терапия (до 142 нед от момента установления диагноза)
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь или в/в 1 раз в неделю Интратекально 1 раз в 2 мес, всего 12 раз:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

II. Группа высокого риска (ранний пре-В-ОЛЛ, Ph-позитивный или BCR-ABL-позитивный ОЛЛ, а если общий ОЛЛ, то возраст 36—50 лет, лейкоциты более 30 тыс., ремиссия позже 4-й недели)
От программы терапии больных из группы стандартного риска отличается лишь программой ранней консолидации

Ранняя консолидация (13-я или 13-я, 15-я, 17-я неделя в зависимости от варианта А или Б)

А.Цитарабин 1 г/м2 2 раза в сутки в/в, 1—4-й день 13-й недели Митоксантрон 10 мг/м2 в/в, 2—5-й день 13-й недели

Б. Метотрексат 1,5 г/м2 в/в в 1-й день 13-й, 15-й, 17-й недели
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в во 2-й день 13-й, 15-й, 17-й недели

III. Группа Т-ОЛЛ и больные с опухолевым поражением средостения
Терапия отличается от программы лечения больных из группы стандартного риска только облучением средостения в дозе 24 Гр в период проведения второй фазы индукционной терапии на 5—8-й неделе.

I. Группа стандартного риска (Общий-ОЛЛ, возраст 15—35 лет, лейкоциты менее 30 тыс., ремиссия на 4-й неделе, Ph-и BCR/ABL негативность)

Индукция (I и II фазы — 1—8-я неделя):
Аналогична в исследовании 04/89, но увеличена доза циклофосфана во II фазе до 1000 мг/м2
Ранняя консолидация (13-я, 15-я, 17-я неделя)
Метотрексат 1,5 г/м2 в/в в 1-й день 13-й, 15-й недели
L-аспарагиназа 10 000 Ш/м2 в/в во 2-й день 13-й, 15-й недели
Цитарабин 150 мг/м2 в/в 1 ч, 1—5-й день 17-й недели
Тенипозид 100 мг/м2 в/в 1 ч, 1—5-й день 17-й недели
6-МП 25 мг/м2 внутрь, 1—5-й день 13-й, 15-й недели

Интратекально в 1-й день 13-й и 17-й недели:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Реиндукция (21—26-я неделя): Аналогична в исследовании 04/89, но доза циклофосфана во II фазе увеличена до 1000 мг/м2

Поздняя консолидация (33-я, 35-я, 39-я, 45-я, 47-я, 51-я неделя):
Метотрексат 1,5 г/м2 в/в в 1-й день 33-й, 35-й, 45-й, 47-й недели
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в во 2-й день 33-й, 35-й, 45-й, 47-й недели
Цитарабин 75 мг/м2 в/в, 1—5-й день 39-й и 51-й недели
Тенипозид 60 мг/м2 в/в, 1—5-й день 39-й и 51-й недели
6-МП 25 мг/м2, 1—5-й день 33-й, 35-й, 45-й, 47-й недели

Интратекально в 1-й день 33-й, 39-й, 45-й, 51-й недели:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг
6-Меркаптопурин 60 мг/м2 постоянно внутрь, 29—32-я неделя, 37-я, 38-я, 40—44-я, 50-я неделя

Длительная поддерживающая терапия (до 31-го месяца от момента установления диагноза) — ее вариант А или Б определялся рандомизацией А. 6-Меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь или в/в 1 раз в неделю

Интратекально в 1-й день 14-го, 16-го, 18-го, 20-го, 22-го, 24-го, 26-го, 28-го, 30-го месяца:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Б. Так же, как А-вариант, но перерывы на последней неделе 14-го, 16-го, 20-го, 22-го, 26-го, 28-го месяца, снижение дозы до 25 мг/м2 и без введения метотрексата, 18-й, 24-й и 30-й месяц
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 14-го, 20-го, 26-го месяца
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 14-го, 20-го, 26-го месяца
Цитарабин 150 мг/м2 в/в, 1—5-й день 16-го, 22-го, 28-го месяца
Тенипозид 100 мг/м2 в/в, 1—5-й день 16-го, 22-го, 28-го месяца Метотрексат 1,5 г/м2 в/в, 1-й, 15-й день 18-го, 24-го, 30-го месяца
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в, 2-й, 16-й день 8-го, 24-го, 30-го месяца 6-МП 25 мг/м2 внутрь, 1—5-й, 15— 19-й день 18-го, 24-го, 30-го месяца

II. Группа высокого риска (общий-ОЛЛ при возрасте старше 35, моложе 55 лет, лейкоциты более 30 тыс., ремиссия на 8-й неделе, ранний пре-В, Ph-положительный ОН) Индукция (1 фаза — 1—4-я неделя)
Аналогична таковой в исследовании 04/89

Индукция (11 фаза — курс НАМ — 5-я неделя):
Цитарабин 3 г/м2 2 раза в сутки 3-часовая в/в инфузия в 1—4-й день 5-й недели
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в 1 раз в день 30 мин, 3—5-й день

Ранняя консолидация (13-я, 15-я и 17-я неделя):
Метотрексат 1500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 13-й, 15-й недели Лейковорин, первое введение 30 мг/м2 через 18 ч после метотрексата, затем 15 мг/м2 через 6 и 12 ч после первого введения лейковорина (эта схема рассчитана на только стандартные концентрации метотрексата в сыворотке крови, поэтому для точной дозировки лейковорина целесообразно измерять концентрацию метотрексата) L-аспарагиназа 10 000 ед/м2 в/в, 2-й день 13-й, 15-й недели 6-Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь 1 — 5-й день 13-й, 15-й недели Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 17-й недели
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 17-й недели

Интратекально в 1-й день 17-й недели:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Реиндукция (21—-26-я неделя): Аналогична таковой для группы стандартного риска

Поздняя консолидация (33-я, 39-я, 45-я, 51-я неделя):
Цитарабин 3 г/м2 2 раза в день 3-часовая в/в инфузия в 1—4-й день 33-й недели
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в 30 мин 1 раз в день, 3—5-й день 33-й недели
Метотрексат 1500 мг/м2 24-часовая инфузия, 1-й, 15-й день 39-й недели
Лейковорин 30 мг/м2 через 18 ч после метотрексата, 15 мг/м2 через 6 и 12 ч после первого введения лейковорина (эта схема рассчитана только на стандартные концентрации метотрексата в сыворотке крови, поэтому целесообразно измерять концентрацию метотрексата)
L-аспарагиназа 10 000 ед/м2 в/в, 2-й, 16-й день курса
6-Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь, 1— 5-й день, 15— 19-й день курса
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 45-й недели
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день
Тенипозид 100 мг/м2 в/в 1 ч, 1—5-й день 51-й недели
Цитарабин 150 мг/м2 в/в 1 час, 1—5-й день 51-й недели
Длительная поддерживающая терапия (до 31-го месяца от момента установления диагноза)
Аналогична таковой для группы стандартного риска
* Для Ph-позитивных ОЛЛ — Гливек 400 мг в период II фазы индукции, затем — ТКМ

III. Терапия Т-клеточных острых лейкозов
Аналогична программе для группы стандартного риска, за исключением трех моментов:

1) во II фазу индукции (5—8-я неделя) включено еще и облучение средостения в дозе 24 Гр

2) ранняя консолидация (13-я, 17-я, 19-я неделя)
Цитарабин 1 г/м2 2 раза в день 3-часовая в/в инфузия, в 1—4-й день 13-й недели
Митоксантрон 10 мг/м2 в/в 30 мин 1 раз в день, 3—5-й день 13-й недели Метотрексат 1,5 г/м2 в/в постоянная инфузия 1-й день 17-й, 19-й недели
L-аспарагиназа 10 000 IU/м2 в/в во 2-й день 17-й, 19-й недели

3) поздняя консолидация (33-я, 39-я, 45-я, 51-я неделя)
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 33-й, 45-й недели
Цитарабин 500 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день 33-й, 45-й недели
Цитарабин 150 мг/м2 в/в, 1—5-й день 39-й и 51-й недели
Тенипозид 100 мг/м2 в/в, 1—5-й день 39-й и 51-й недели

Интратекально в 1-й день 33-й, 39-й, 45-й, 51-й недели:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

IV. Терапия В-зрелоклеточных острых лейкозов
Терапия основывается на программах лечения В-зрелоклеточных лейкозов / лимфом у детей ALL/NHL-BFM 90
Предфаза (1-я неделя) Циклофосфан 200 мг/м2 в/в 1 ч, 1—5-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1—5-й день

Блок А (2-я, 8-я, 14-я неделя):
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Метотрексат 3 гр/м2 в/в 24-часовая инфузия (лейковорин вводится по схеме, описанной выше) в 1-й день
Ифосфамид 800 мг/м2 в/в 1 ч, 1—5-й день
Тенипозид 100 мг/м2 в/в 1 ч, 4-й, 5-й день
Цитарабин 150 мг/м2 2 раза в день 1 ч, 4-й, 5-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1—5-й день

Интратекально в 1-й и 5-й день:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

Блок Б (5-я, 11-я, 17-я неделя)
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Метотрексат 3 гр/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день (лейковорин вводится по схеме, описанной выше)
Циклофосфамид 200 мг/м2 в/в 1 ч, 1—5-й день
Адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м2 в/в, 4-й, 5-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1—5-й день

Интратекально в 1-й и 5-й день:
Метотрексат 15 мг
Цитарабин 40 мг
Дексаметазон 4 мг

При завершении 6 блоков больные снимаются с терапии. В случае отсутствия ремиссии после проведения блоков А, Б, А (трех в общей сложности) выполняют программу блока С (2 раза для оценки эффекта). При достижении ремиссии с помощью такой терапии блок С повторяют еще 2—4 раза. Эти больные являются кандидатами на выполнение аутологичной ТКМ.

Блок С
Виндезин 3 мг в/в 1-й день
Цитарабин 2 г/м2 3-часовая инфузия 2 раза в день, 1-й, 2-й день
Тенипозид 150 мг/м2 в/в, 3-й, 4-й, 5-й день
Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь, 1—5-й день
Интратекальные введения не возобновляются

Программа терапии рецидивов и резистентных форм ОЛЛ (может быть использована для первичных больных) Проводится 8 курсов химиотерапии, чередующихся между собой. Длительность лечения 6 мес

Курсы 1-й, 3-й, 5-й, 7-й:
Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в 2 раза в день, 1—3-й день
Винкристин 2 мг в/в, 4-й, 11-й день Доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 4-й день Дексаметазон 40 мг в день внутрь, 1— 4-й и 11—14-й день.

Курсы 2-й, 4-й, 6-й, 8-й (начинают сразу после завершения 1-го, 3-го, 5-го, 7-го, если нет депрессии кроветворения. Если есть цитопения, то с 1-го дня перерыва после 1-го, 3-го, 5-го, 7-го курсов начинается ведение Г-КСФ)
Метотрексат 1 г/м2 24-часовая инфузия в 1-й день
Лейковорин 15 мг/м2 через 12, 18, 24 ч после метотрексата
Цитарабин 3 г/м2 2 раза в день 3 ч во 2-й и 3-й день.
На 4-й день начинается введение Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг до восстановления показателей периферической крови (нейтрофилов более 1000 в 1 мкл). После нормализации анализов периферической крови возобновляется терапия — проводят курс 3-й, или 5-й, или 7-й.
Выполнение программы без ростовых факторов сопряжено с очень высоким риском развития тяжелых осложнений

Программа терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ (может быть использована в качестве консолидации у больных из группы риска):
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1—3-й день
Цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день, 1—7-й день
Циклофосфамид 400 мг/м2 1 раз в день, 1—7-й день
Винкристин 2 мг в/в, 1-й, 7-й день
Преднизолон 60 мг/м2, 1—7-й день внутрь

После проведения двух полнодозных курсов выполняют один курс с дозой циклофосфана 200 мг/м2 и одним введением винкристина, затем выполняют программу поддержания ремиссии по схеме чередования курсов RACOP (5-дневный) — СОАР — СОМР, проводимых с интервалом 1 мес в течение 3 лет от момента начала терапии.

RACOP 5-дневный:
Даунорубицин 45 мг/м2 в/в, 1-й, 2-й день
Цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день, 1—5-й день
Циклофосфамид 200 мг/м2 1 раз в день, 1—5-й день
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1—5-й день

СОАР:
Циклофосфан 400 мг/м2 в/в в 1-й день
Винкристин 2 мг в/в в 1-й день
Цитарабин 60 мг/м2 2 раза в день в/в, 1—5-й день
Преднизолон 40 мг внутрь, 1—5-й день

СОМР:
Циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день
Винкристин в/в 2 мг в 1-й день
Метотрексат 12,5 мг/м2 в/в, 3-й, 4-й день
Преднизолон 100 мг внутрь, 1—5-й день

Программа терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ
Адриабластин (доксорубицин) 25 мг/м2, 1-й, 8-й, 15-й день
Винкристин 2 мг, 1-й, 8-й, 15-й день
L-Аспарагиназа 15 тыс. ед/м2, 1-й, 8-й, 15-й день
Дексаметазон 50 мг/м2 в/в, 1—7-й день 25 мг/м2 в/в, 8—15-й день (затем снижение в течение недели)

Если достигается ремиссия, программа повторяется 2 раза (доза дексаметазона в 1-ю неделю 25 мг/м2, во 2-ю — 10 мг/м2), затем начинается терапия поддержания ремиссии по программам СОАР — СОМР, в которых преднизолон заменен на дексаметазон в дозе 10 мг/м2.

Все больные с резистентными формами и рецидивами ОЛЛ, у которых достигнута ремиссия, являются потенциальными кандидатами на выполнение трансплантации костного мозга (аллогенного или аутологичного).

Программы терапии острого плазмобластного лейкоза
Винкристин 0,4 мг в день в/в 24-часовая инфузия, 1—4-й день
Адриабластин 10 мг/м2 в день в/в 24-часовая инфузия, 1—4-й день
Дексаметазон 40 мг в день внутрь, 1— 4-й день, 11 —14-й день
Курсы повторяются по мере восстановления показателей периферической крови. Если достигнута ремиссия, терапия может продолжаться 1 год и более

Циклофосфан 7 г/м2 с последующим введением Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг (2 курса)

После проведения двух курсов ВДЦ возможно осуществление трансплантации аутологичных стволовых клеток периферической крови с последующей поддерживающей терапией ИНФ-а в дозе 3 млн ЕД в день подкожно через день в течение 3 лет.

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).