Прогностические факторы при лечении опухолей

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

На правах рукописи

МАХНЕВ ВЛАДИСЛАВ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПОДХОДА К КОМПЛЕКСНОМУ ЛЕЧЕНИЮ

ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА НА ОСНОВЕ

ИХ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ

14.01.12 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Уфа – 2012

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Шершевер Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Карахан Владислав Борисович

доктор медицинских наук Сакаева Дина Дамировна

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор И.Р.Рахматуллина

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Опухоли головного мозга, составляя 85-90% всех опухолей центральной нервной системы [Levin V.A., Leibel S.A., Gutin P.H., 2001], являются важнейшей медико-социальной проблемой современной онкологии, поскольку заболевание, как правило, носит прогрессирующее течение, приводит к ограничению жизнедеятельности, инвалидизации и очень часто к смерти [Горбунова Е.В., 2011, Parkin DM, Bray F, Ferlay J, 2010].

По данным National Cancer Institute в США ежегодно регистрируется около 22000 новых случаев заболевания опухолями ЦНС и около 13000 случаев смерти от данной патологии, при этом заболеваемость составляет 6,6, а смертность 4,7 на 100000 населения в год. В России эти показатели ниже и составляют 4,9 и 4,6 на 100000 населения соответственно [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011].

В Свердловской области по данным Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований ежегодно регистрируется 290 – 310 случаев заболевания опухолями ЦНС, что составляет 6,2 случаев на 100000 населения в год, в то время как смертность – 5,6 случаев на 100000 населения [Чиссов В.И., 2011].

Смертность от данной патологии во всем мире остается достаточно высокой [American Cancer Society, 2011], несмотря на высокий уровень внедрения прогрессивных технологий, совершенствование методов диагностики и лечения. По нашему мнению, это в определённой степени связано с разобщённостью специалистов, занимающихся отдельными этапами лечения больных опухолями головного мозга. В штате нейрохирурических клиник нет радиологов и химиотерапевтов, а в онкологических диспансерах нет нейрохирургических отделений.

Современные подходы к лечению опухолей головного мозга основываются на проведении комплексной терапии, которая включает оперативное вмешательство, проведение адъювантной терапии – лучевого или химиолучевого лечения. Для выбора варианта и объема комплексного лечения специалистам – нейрохирургам, радиологам, химиотерапевтам, необходимо работать как единая команда и руководствоваться единым алгоритмом ведения и лечения больных с опухолями головного мозга. Всё это наилучшим образом могло бы осуществляться при работе указанных специалистов в одном учреждении.

Совместная работа названных специалистов позволила бы, во-первых, исключить потери времени между различными этапами лечения, а, во-вторых, найти и сформировать наилучший вариант алгоритма, учитывающий особенности течения заболевания у лиц различного пола, возраста, с различной морфологией процесса.

Свердловский областной онкологический диспансер единственный в Российской Федерации обладает уникальным опытом лечения больных опухолями головного мозга в рамках одной лечебной базы. Научно-практический опыт в указанных аспектах мы решили обобщить в настоящем исследовании.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические особенности первичных опухолей головного мозга, определить их прогностическую значимость и сформировать на их основе единый алгоритм комплексного лечения.

Задачи исследования

Изучить заболеваемость и смертность при опухолях центральной нервной системы в Свердловской области и сравнить эти показатели с аналогичными в других регионах УрФО и РФ с 2002 г. по 2009 г.
Проанализировать структуру первичных опухолей головного мозга по локализации, клинические особенности, морфологию и степень злокачественности по Grade.
Оценить отдаленные результаты лечения первичных опухолей головного мозга в различных группах пролеченных больных – общую выживаемость и выявить прогностически значимые факторы.
С учетом установленных факторов прогноза разработать алгоритм комплексной терапии пациентов с первичными опухолями головного мозга.

Научная новизна исследования

Впервые изучены клинико-морфологические особенности первичных опухолей головного мозга у 600 пациентов Свердловской области за 8-летний период с 2002 по 2009 г.: объективный статус, локализация и распространенность опухоли, гистологические варианты и степень злокачественности процесса. Оценены отдаленные результаты комплексного лечения – общая выживаемость больных при различных клинических и морфологических характеристиках.

В отличие от ранее проведенных работ представлен многосторонний анализ прогностически значимых факторов, на основании которых разработано правило прогнозирования течения и исхода заболевания. В зависимости от сочетания прогностических факторов выделены 3 группы пациентов: с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

Впервые сформирован единый подход к комплексному лечению пациентов с первичными опухолями головного мозга с учетом прогностической группы.

Практическая значимость работы

Представленные данные о клинических и морфологических особенностях первичных опухолей головного мозга необходимы для врачей разных специальностей (онкологов, неврологов, нейрохирургов, лучевых терапевтов и химиотерапевтов) для планирования и проведения комплексных мероприятий по оказанию медицинской помощи пациентам.

На основе выявленных прогностических факторов: пол, возраст, объективный статус, распространенность и степень злокачественности опухоли и расчета интегративного прогностического индекса (ИПИ) для каждого пациента определяется прогностическая группа.

Разработанный алгоритм лечения первичных опухолей головного мозга позволяет в каждом конкретном случае в зависимости от прогностической группы выбрать наиболее целесообразный вариант и объем лечебных мероприятий.

Показанные преимущества проведения всех этапов лечения больных опухолями головного мозга в одном лечебно-профилактическом учреждении - онкологическом диспансере должны нацеливать нейрохирургов, радиологов и химиотерапевтов, работающих на разных базах, на более тесное сотрудничество, а в перспективе – к постановке работы на одной территории.

Положения, выносимые на защиту

Заболеваемость опухолями центральной нервной системы в Свердловской области за последние 10 лет (6,3%ооо) выше, чем в других областях УрФО и выше, чем в среднем по России. По смертности от этой нозологии Свердловская область занимает второе место в УрФО (4,8%ооо) после Челябинской и превышает общероссийский показатель.

Факторами, влияющими на прогноз при опухолях головного мозга, являются пол, возраст, общий статус пациентов, распространённость и степень злокачественности опухоли

3. Алгоритм ведения больных после операций по поводу первичных опухолей мозга предусматривает выделение на основании прогностических факторов групп пациентов, тактика по отношению к которым различна – от наблюдения до агрессивных вариантов адьювантной лучевой терапии, химиотерапии и их комбинаций.

Внедрение в практику

Соответствие паспорту специальности

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.

Личный вклад автора

Весь материал, представленный в диссертации, получен, разработан и проанализирован автором лично. Самостоятельно проведены математический анализ и статистическая обработка полученных результатов, их внедрение в клиническую практику.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 146 источников (89 отечественных и 57 зарубежных). Работа иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Заболеваемость первичными опухолями головного мозга в Свердловской области изучалась путём разработки извещений на все впервые выявленные случаи, а смертность по выборочным картам на умерших в период с 2002 по 2010 гг. Всего проанализированы документы на 1960 случаев. Годичные показатели заболеваемости и смертности рассчитывались на 100 тысяч населения.

Для анализа структуры первичных опухолей головного мозга по локализации, морфологии и степени злокачественности, анализа результатов лечения изучали медицинские документы 600 пациентов: 300 мужчин и 300 женщин в возрасте от 1 года до 80 лет, которые проходили лечение в Свердловском областном онкологическом диспансере с 2002 г. и наблюдаются по настоящее время.

Хирургическое лечение опухолей головного мозга осуществлялось в 1м и 2м нейрохирургическом отделениях, лучевая терапия проводилась в 1м радиологическом отделении СООД на линейных ускорителях SL75-5, SLI PLUS, SLI PRECISE DIGITAL. Лекарственное лечение проводилось в химиотерапевтическом отделении СООД.

Предметом исследования были истории болезни, амбулаторные карты, рентгенограммы, КТ и МРТ-граммы и заключения по ним, протоколы операции, заключения патоморфологического исследования.

Критерии включения: документация на пациентов, которым диагноз опухоль головного мозга был впервые установлен и морфологически подтвержден в период с 2002 г. по 2006 г.

Критерии исключения: документация о пациентах

1)с отсутствием гистологической верификация опухоли из-за противопоказаний или отказов от оперативных вмешательств, либо при неинформативности полученного гистологического материала;

2) с вторичными опухолями головного мозга;

3) проходивших лечение в отделениях СООД позднее 2006 г. из-за невозможности оценки у них пятилетней выживаемости.

Состав больных по полу и возрасту представлен в табл. 1.

Состав больных первичными опухолями головного мозга

по полу и возрасту

Протокол исследования включал оценку локализации опухоли, гистологической характеристики, степени злокачественности по Grade. В лечебном плане оценивали характер произведённой операции, режимы адьювантной лучевой терапии: варианты фракционирования, суммарную очаговую и эквивалентную дозы, варианты химиотерапии. В последующем изучали общую выживаемость.

Локализация опухоли головного мозга оценивалась по данным МРТ и протокола операции. По локализации опухоли выделяли две группы: нераспространенные, когда опухоль располагалась в одной доле или зоне мозга, и распространенные, когда опухоль затрагивала две и более доли мозга.

По объективному статусу пациенты были разделены на две группы: со статусом ECOG 0-1, у которых активность была не нарушена или приближалась к нормальному функционированию, и ECOG 2-3, у которых активность ограничена или пребывание в постели составляло более половины дневного времени.

Морфологический диагноз и степень злокачественности определялись после оперативного вмешательства по данным гистологического исследования биоптата, в части случаев по результатам иммуногистохимического анализа.

По гистологической картине опухоли головного мозга разделены на две группы: глиальные опухоли (глиомы) и неглиальные опухоли (неглиомы). Среди глиальных опухолей головного мозга выделены такие подгруппы: астроцитарные опухоли, олигодендроглиальные опухоли, смешанные опухоли, эпендиальные опухоли, нейроэктодермальные опухоли и другие. Среди неглиальных опухолей головного мозга выделены нейрональные, эмбриональные, пинеальные, менингеальные, гипофизарные, сосудистые опухоли, лимфомы, герминогенные опухоли и другие.

По степени злокачественности опухолей головного мозга все пациенты были разделены на две группы и четыре подгруппы: Grade I и Grade II – низкая степень злокачественности опухоли, Grade III и Grade IV – высокая степень злокачественности опухоли.

Стационарное лечение пациентов с первичными опухолями головного мозга в СООД включало два этапа: хирургическое лечение и послеоперационная терапия (лучевая, химиолучевая или последовательно лучевая и химиотерапия).

Оперативное лечение пациентов с первичными опухолями головного мозга в СООД производилось в следующих объёмах: 28 пациентам (12,7%) выполнено тотальное удаление опухоли, 173 (78,3%) – субтотальное удаление, 20 (9,0%) – биопсия опухоли.

Изолированно хирургическим методом лечения ограничились лишь у 33 (14,2%) пациентов, 8 (3,2%) проведена только лучевая терапия, 198 (85,8%) пациентов пролечены комбинированным методом или комплексно.

Варианты многокомпонентного лечения были следующими: 158 (68,1%) пациентам проведено комбинированное (хирургическое, затем лучевое) лечение, 30 пациентам (12,9%) после операции проводилось химиолучевое лечение, 2 пациентам последовательно хирургическое лечение, лучевая терапия, химиотерапия.

Лучевая терапия проводилась в следующих режимах: классический режим фракционирования (1,8-2 Гр за фракцию 1 раз в день) применялся при лечении 139 (69,2%) пациентов, среднее фракционирование (2,5-4 Гр за фракцию 1 раз в день) 5 (2,5%) пациентам, гиперфракционирование (1,25-1,5 Гр за фракцию 2 раза в день через 6 часов) 2 (1,2%), режим ускоренного гиперфракционирования (2 Гр 2 раза в день через 6 час.) 44 (21,9%) пациентам, курс лучевой терапии не завершен из запланированного при лечении 11 (5,5%) пациентов.

Химиотерапевтическое лечение проводилось только пациентам с опухолями головного мозга высокой степени злокачественности (Grade III-IV). В качестве радиосенсибилизатора назначался ломустин. В адьювантном режиме использовались: темозоломид (Темодал) по 150-200 мг/м2 внутрь в 1-5-й день каждые 28 дней или 75 мг/м2 в течение 3-4 недель, затем курс повторяли через 1 мес.; ломустин (CCNU) по 80-100 мг/м2 внутрь 1 раз в 6 недель; BCNU по 100 мг/м2 внутриартериально в 1-й день с повторными курсами через 4 недели; карбоплатин по 100 мг/м2 в/в в 1-4-й день в сочетании с этопозидом с повторными курсами через 4 недели.

Оценка эффективности лечения с учетом прогностически значимых факторов осуществлялась на основе вычисления общей выживаемости по сведениям о 232 пациентах с впервые установленным и морфологически подтвержденным диагнозом первичной опухоли головного мозга.

Полученные результаты подвергались статистической обработке с помощью комплекта компьютерных программ Microsoft Excel 2007, пакетом программ SPSS 13,0 for Windows. Для анализа данных полученных при обработке протоколов исследования применялись методы суммарных статистик, сравнительного анализа, дескриптивного и корреляционного анализа, анализа выживаемости Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости разных групп пациентов осуществлялось с помощью логрангового критерия. Для оценки факторов, определяющих прогноз развития и исход заболевания использовалась модель пропорционального риска Кокса.

Результаты собственных исследований

При изучении динамики заболеваемости опухолями центральной нервной системы в Свердловской области с 2002 г. по 2010 г. выявлено, что заболеваемость в этот период в среднем составила 6,3 случаев на 100000 населения в год (рис. 1, табл. 2), заболеваемость у мужчин превысила заболеваемость женщин в среднем на 18,6%, составляя 7,0 и 5,7 случаев на 100000 населения соответственно.

Смертность от опухолей центральной нервной системы в Свердловской области за период с 2002 г. по 2010 г. в среднем составила 4,8 случая на 100000 населения (рис. 1, табл. 3). Показатель её у мужчин превысил показатель среди женщин на 24%, составив 5,4 и 4,15 на 100000 соответственно. По данным, представленным на рис. 1, видна тенденция увеличения смертности от опухолей ЦНС на протяжении изучаемого периода времени в среднем на 0,1 на 100000 в год, т.е. в среднем ежегодно смертность увеличивалась на 1,7%.

Рис. 1. Динамика заболеваемости и смертности от опухолей ЦНС в Свердловской области за период с 2002 г. по 2010 г.

Анализируя показатели заболеваемости опухолями центральной нервной системы в регионах Уральского Федерального округа (табл. 2), можно заметить, что в Свердловской области она выше, чем в соседних областях, и выше, чем в среднем по России.

Показатели заболеваемости опухолями ЦНС регионах УрФО и РФ

на 100000 населения за период с 2002 г. по 2009 г.