Parp ингибиторы в лечении рака яичников

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Хохлова С.В., Шилкина О.А.

Сегодня роль генетического фактора в этиологии рака яичников не вызывает сомнения. Генетические нарушения при низкодифференцированной серозной аденокарциноме яичников примерно в 50% случаев наблюдаются в виде дефицита гомологичной репарации ДНК. Около 2/3 этих случаев связано с мутацией в генах BRCA. Применение PARP-ингибиторов является перспективным направлением в лечении BRCA-ассоциированного рака яичников , и уже в ряде исследований доказано их преимущество. Но так как их используют в поддерживающем режиме, одним из основных требований, предъявляемых к этой группе препаратов, является профиль токсичности . Наиболее частые осложнения при приеме PARP-ингибиторов – тошнота, утомляемость, рвота, анемия, тромбоцитопения. Из всех PARP-ингибиторов , известных сегодня в лечении рака яичников , самым низким спектром токсичности обладает олапариб.

PARP INHIBITORS IN OVARIAN CANCER: TOXICITY PROFILE

Today, the role of the genetic factor in the etiology of ovarian cancer is unquestionable. Genetic disorders in low-differentiated serous adenocarcinoma of ovaries in about 50 per cent of cases occur in the form of a lack of homologous DNA reparation. About 2/3 of these cases are associated with mutations in BRCA genes. The use of PARP inhibitors is a promising direction in the treatment of BRCA-mutated ovarian cancer , and a number of studies have proven their advantage. But because they are used in supporting mode, one of the basic requirements for this group of drugs is the toxicity profile. The most common complications in taking PARP-inhibitors are nausea, fatigue, vomiting, anaemia, thrombocytopenia. Olaparib has the lowest toxicity range of all the PARP inhibitors known today in the treatment of ovarian cancer .

С.В. ХОХЛОВА, к.м.н., О.А. ШИЛКИНА

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва

PARP-ИНГИБИТОРЫ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ:

Сегодня роль генетического фактора в этиологии рака яичников не вызывает сомнения. Генетические нарушения при низкодифференцированной серозной аденокарциноме яичников примерно в 50% случаев наблюдаются в виде дефицита гомологичной репарации ДНК. Около 2/3 этих случаев связано с мутацией в генах BRCA. Применение PARP-ингибиторов является перспективным направлением в лечении BRCA-ассоциированного рака яичников, и уже в ряде исследований доказано их преимущество. Но так как их используют в поддерживающем режиме, одним из основных требований, предъявляемых к этой группе препаратов, является профиль токсичности. Наиболее частые осложнения при приеме PARP-ингибиторов - тошнота, утомляемость, рвота, анемия, тромбоцитопения. Из всех PARP-ингибиторов, известных сегодня в лечении рака яичников, самым низким спектром токсичности обладает олапариб. Ключевые слова: рак яичников, PARP-ингибиторы, токсичность. S.V. KHOKHLOVA, PhD in medicine, O.A. SHILKINA

Blokhin Russian Oncologic Scientific Center of the Ministry of Health of Russia PARP INHIBITORS IN OVARIAN CANCER: TOXICITY PROFILE

Today, the role of the genetic factor in the etiology of ovarian cancer is unquestionable. Genetic disorders in low-differentiated serous adenocarcinoma of ovaries in about 50 per cent of cases occur in the form of a lack of homologous DNA reparation. About 2/3 of these cases are associated with mutations in BRCA genes. The use of PARP inhibitors is a promising direction in the treatment of BRCA-mutated ovarian cancer, and a number of studies have proven their advantage. But because they are used in supporting mode, one of the basic requirements for this group of drugs is the toxicity profile. The most common complications in taking PARP-inhibitors are nausea, fatigue, vomiting, anaemia, thrombocytopenia. Olaparib has the lowest toxicity range of all the PARP inhibitors known today in the treatment of ovarian cancer. Keywords: Ovarian cancer, PARP inhibitors, toxicity.

В России, по данным 2015 г., в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин рак яичников (РЯ) занимает 9-е место (4,4%), а в структуре смертности - 7-е место (5,6%). За 2005-2015 гг. прирост заболеваемости раком яичников в РФ составил 8,11% [1]. Таким образом, проблема лечения рака яичников по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии.

собственной молекулой путем перемещения единицы АДФ-рибозы от NAD+ (окисленная форма никотинамида-дениндинуклеотида, кофермента, участвующего в окислительно-восстановительных реакциях). В результате в месте разрыва происходит деконденсация хроматина, что облегчает доступ ферментов репарации [4]. Блокада PARP вызывает нарушение репарации однонитевых разрывов ДНК. Во время репликации ДНК они переходят в двунитевые разрывы. Восстановления двунитевых разрывов в условиях нарушения функции ВЯСА1/2, следовательно, и нарушенного процесса гомологичной рекомбинации не происходит, что ведет к генетической нестабильности клетки и в конечном итоге ее апоптозу [4]. Таким образом, применение PARP-ингибиторов является перспективным направлением в лечении BRCA-ассоци-ированного рака яичников.

В настоящее время существуют лишь общие понятия о возможных механизмах развития осложнений при использовании PARP-ингибиторов. Практически все существующие ингибиторы PARP1 являются миметиками никотина-мида, т. е. ориентированы на связывание с каталитическим доменом PARP1 и конкуренцию с NAD+. Но соединения, ингибирующие связывание NAD+, имеют довольно низкую специфичность к PARP1, следовательно, они блокируют и другие ферментативные пути с участием NAD+. Следует отметить, что NAD+ является кофактором, который взаимодействует со многими ферментами, вовлеченными в ряд клеточных процессов, поэтому конкуренция с NAD+ может приводить к выраженной токсичности [3].

Таблица 1. Показания к назначению олапариба при раке яичников

Показания согласно FDA Рецидивы рака яичников после 3 режимов химиотерапии при условии наличия герминальной мутации BRCA

Показания согласно EMA Поддерживающая терапия при платиночувствитель-ном рецидиве высокозлокачественного серозного рака яичников с герминальной или соматической мутацией BRCA 1 или 2 и объективным ответом на последнюю платиносодержащую химиотерапию

Показания согласно RUSSCO Поддерживающая терапия при платиночувствитель-ном рецидиве высокозлокачественного серозного рака яичников с герминальной или соматической мутацией BRCA 1 или 2 и объективным эффектом после последней платиносодержащей химиотерапии

ОЛАПАРИБ (ЛИНПАРЗА) - ПЕРВЫЙ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЙ PARP-ИНГИБИТОР

Олапариб (Линпарза) - первый пероральный PARP-ингибитор, который был одобрен в качестве поддерживающей монотерапии для лечения платиночувствительных рецидивов BRCA-ассоциированного серозного рака яичников [5]. В 2014 г. олапариб был зарегистрирован в Европе и США. Показания к его назначению у них различаются. Единственным показанием к назначению олапариба, согласно директиве FDA (Food and Drug Administration), является лечение рецидивов рака яичников, прогрессирующих после трех и более режимов химиотерапии при условии наличия герминальной мутации BRCA 1 или 2. Единственным показанием к олапарибу, согласно EMA (European Medicines Agency), является поддерживающая терапия при платиночувствительном рецидиве высокозлокачественного серозного рака яичников с герминальной или соматической мутацией BRCA 1 или 2 и объективном ответе после последней платиносодержащей химиотерапии [6]. В России олапариб был зарегистрирован в 2016 г. Единственным показанием к его назначению, согласно инструкции по медицинскому применению и рекомендациям RUSSCO, является поддерживающая терапия при платиночувствительном рецидиве высокозлокачественного (G2-G3) серозного рака яичников с герминальной или соматической мутацией BRCA 1 или 2 и объективным эффектом после последней платиносодержащей химиотерапии (табл. 1) [7].

Подтверждение эффективности олапариба основано на результатах рандомизированного исследования II фазы (Исследование 19) [8]. В Исследование 19 были включены 265 пациенток в возрасте 18 лет и старше с платиночувствительным рецидивом серозного рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины высокой степени злокачественности (G2-G3), которые получили два и более курса платиносодержащей химиотерапии, причем при проведении последней платиносо-держащей химиотерапии отмечался объективный ответ. Пациентки были рандомизированы в отношении 1:1 в группу, получающую олапариб в дозе 400 мг (8 капсул по

50 мг) 2 р/день, и в группу плацебо. В исследование включались больные вне зависимости от наличия мутации в генах BRCA1/2. Медиана времени до прогрессирования у больных в исследуемой группе составила 8,4 мес. в сравнении с группой плацебо - 4,8 мес. (CI 0,25-0,49; р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Диарея 37 (27) 3 (2)

Боль в животе 35 (26) 3 (2)

Запор 30 (22) 1 (1)

Анемия 29 (21) 8 (7)

Снижение аппетита 29 (21) 0

Головная боль 29 (21) 0

ность 3-й и 4-й степени. Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших олапариб в поддержке 2 года и более, были тошнота легкой степени (75%), утомляемость (56%), рвота (38%) и анемия (25%). В общей популяции исследования (136 пациенток) наиболее частыми осложнениями 3-й и 4-й степени при приеме олапариба были утомляемость (8%) и анемия (6%). У 34 пациенток (25%) из 136 в связи с токсичностью была редуцирована доза олапариба. Прекратить прием олапариба в связи с нежелательными явлениями пришлось 8 пациенткам (6%) из 136. Новых случаев миелодиспласти-ческого синдрома зарегистрировано не было [16].

Исследование 24 было посвящено сравнению биодоступности капсул и таблетированной формы олапариба, где на основании фармакокинетики была определена оптимальная доза препарата в таблетках 300 мг 2 р/день и по эффективности, и по приемлемой токсичности. Далее таблетированная форма олапариба стала изучаться в III фазе исследования SOLO-2 [22].

Практически все существующие, ингибиторы PARP1 являются миметиками никотинамида, т. е. ориентированы на связывание с каталитическим доменом PARP1 и конкуренцию с NAD+. NAD+ является кофактором, который взаимодействует со многими ферментами, вовлеченными в ряд клеточных процессов, поэтому конкуренция с NAD+ может приводить к высокой токсичности

В марте 2017 г. на конференции Американского Общества Онкогинекологов (Society of Gynecologic Oncology, SGO) были представлены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы SOLO-2, в рамках которого изучалась эффективность применения PARP-ингибитора олапариба (Линпарза, AstraZeneca) в качестве поддерживающей терапии у пациенток с платиночувствительными рецидивами рака

яичников. В исследование БОЦЭ-2 были включены 295 пациенток с платиночувствительными рецидивами BRCA-ассоциированного РЯ, которые получили как минимум 2 линии платиносодержащей химиотерапии, при этом на фоне последней проведенной линии химиотерапии с использованием препаратов платины (карбоплатина или цисплатина) была отмечена частичная или полная регрессия опухоли. В течение 8 недель с момента завершения последнего курса химиотерапии больные рандо-мизировались в соотношении 2:1 в группу олапариба в дозе 300 мг 2 р/сут внутрь ежедневно (195 пациента) или в группу соответствующего ему плацебо (99 пациента).

Согласно результатам исследования 5010-2, применение олапариба значительно улучшает результаты лечения пациенток с рецидивирующим раком яичников

Следует отметить, что режим дозирования и лекарственная форма олапариба, использованные в этом исследовании (таблетки 300 мг х 2 раза в день), отличаются от одобренных в настоящее время (капсулы 400 мг х 2 р/день). Лечение препаратом проводилось до выявления прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрес-сирования (ВБП). Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ) пациенток, профиль безопасности препарата и качество жизни пациенток. По результатам исследования было выявлено, что применение олапариба значительно улучшает результаты лечения пациенток с рецидивирующим РЯ. Медиана ВБП в группе исследуемого препарата составила 19,1 мес. по сравнению с 5,5 мес. в группе плацебо (Ь^ 0,30; р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Боль в животе 47 (24,1) 5 (2,6)

Снижение аппетита 43 (22,1) 0

Нейтропения 38 (19,5) 10 (5,1)

Тромбоцитопения 27 (13,8) 2 (1,0)

рекомендовать пациентам ограничивать физические нагрузки, получать адекватное питание, это приводит к накоплению энергии. Дополнительно можно назначить лечебную физкультуру. Кроме того, положительное влияние оказывает послеобеденный сон или отдых, особенно в первые 4-6 недель лечения олапарибом. Если вышеизложенные мероприятия не привели к уменьшению утомляемости, рекомендуется приостановить прием олапариба до улучшения состояния и далее возобновить лечение в прежней или редуцированной дозе в зависимости от степени выраженности данного осложнения [5].

Рисунок. Выживаемость без прогрессирования в исследовании Б0Ш-2 и в Исследовании 19 Исследование 19 ВБП Б0Ш-2 ВБП

Олапариб 400 мг 2 р/день Плацебо

События 26/74 (35,1%) 46/62 (74,2%)

0р=0,18 95% ДИ (0,10, 0,31) р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В марте 2017 г. FDA одобрило препарат нирапариб (Зеджуло) для использования в качестве поддерживающей терапии взрослых пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников и фаллопиевых труб, а также первичным раком брюшины, у которых был получен полный или частичный ответ на химиотерапию препаратами платины [19].

На ESMO в 2016 г. был представлен объединенный анализ 2 исследований II фазы (исследование 10 и ARIEL2), которые изучают применение рукапариба при раке яичников. В обоих исследованиях II фазы рукапа-риб продемонстрировал клиническую активность при BRCA-ассоциированном высокозлокачественном раке яичников. Данные этих исследований были объединены для изучения эффективности и безопасности рукапари-ба у пациентов с BRCA-ассоциированным высокозлокачественным раком яичников, которые получили не менее 2 линий химиотерапии. В группу по изучению эффективности рукапариба были отобраны 106 пациентов с раком яичников с герминальной или соматической мутацией BRCA, которые получили не менее 2 линий химиотерапиии, из которых не менее 2 - платиносодер-

Таблица 4. Нежелательные явления, вызванные

приемом нирапариба (NOVA)

Нежелательное Общее число пациентов, п = 367

явление Все степени, п (%) 3-4-я степень, п (%)

Тошнота 270 (73,6) 11 (3,0)

Тромбоцитопения 223 (61,3) 124 (33,8)

Утомляемость 218 (59,4) 30 (8,2)

Анемия 184 (50,1) 93 (25,3)

Нейтропения 111 (30,2) 72 (19,6)

Гипертензия 71 (19,3) 30 (8,2)

Таблица 5. Нежелательные явления, вызванные

приемом рукапариба (исследование 10 и ARIEL2)

Нежелательное Общее число пациентов, п = 377

явление Все степени, п (%) 3-4-я степень, п (%)

Тошнота 290 (76,9) 19 (5,0)

Астения/утомляемость 289 (76,7) 41 (10,9)

Рвота 174 (46,2) 15 (4,0)

Анемия 165 (43,8) 94 (24,9)

Повышение АЛТ/АСТ 156 (41,4) 41 (10,9)

Запор 150 (39,8) 6 (1,6)

Снижение аппетита 148 (39,3) 10 (2,7)

Извращение вкуса 148 (39,3) 1 (0,3)

Диарея 130 (34,5) 9 (2,4)

Боль в животе 119 (31,6) 13 (3,4)

Диспноэ 81 (21,5) 2 (0,5)

Тромбоцитопения 79 (21,0) 17 (4,5)

Повышение уровня креатинина в крови 79 (21,0) 2 (0,5)

жащие режимы. Эта группа пациентов получала рукапа-риб в дозе 600 мг 2 р/день. Медиана времени до про-грессирования в этой группе составила 10 мес. (95% ДИ 7,3-12,5), причем 41% пациентов в течение 1 года не имели прогрессирования заболевания. Частота объек-

тивных ответов в этой группе составила 53,8% (95% ДИ 43,8-63,5).

В группу по анализу безопасности рукапариба вошли 377 пациентов с раком яичников (62 из исследования 10, 315 - из ARIEL2), которые получали рукапариб в дозе 600 мг 2 р/день. Наиболее частыми осложнениями при приеме рукапариба были тошнота (76,9%), астения (76,7%), рвота (46,2%), анемия (43,8%), повышение уровня АЛТ/АСТ (41,4%), при этом самыми частыми нежелательными явлениями 3-й и 4-й степени были анемия (24,9%), астения (10,9%) и повышение уровня трансами-наз (10,9%) (табл. 5).

Миелодиспластический сидром был зарегистирован в

Ситуация с лечением рака яичников в Европе изменится в самое ближайшее время. Основным лечением (терапией первой линии) станут ингибиторы поли (АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP-ингибиторы или просто PARPi)

Три новых клинических испытания с тремя различными препаратами демонстрируют существенное преимущество этих препаратов перед традиционной химиотерапией и терапией ингибиторами ангиогенеза. PARPi показывают хорошие результаты у пациентов с недавно диагностированным онкологическим заболеванием, что побуждает экспертов настоятельно рекомендовать клиницистам использовать их в первую очередь при лечении таких больных.

Полный пересмотр стратегии лечения

Больные с недавно диагностированным раком яичников сейчас лечатся хирургическим путем с последующим курсом адъювантной химиотерапии в течение 6-8 недель. При этом, несмотря на то, что большинство больных хорошо реагируют на химиотерапию, в конечном итоге развивается резистентность опухоли, что приводит к множественным рецидивам.

В 2011 году включение в курс лечения антиангиогенного препарата Бевацизумаб улучшило ситуацию. Но только с появлением PARP-ингибиторов стало возможно говорить о настоящем прорыве. Три препарата PARPi в настоящее время одобрены и широко используются при запущенном и рецидивирующем раке яичников.

Однако исследование SOLO-1 было проведено в избранной группе пациентов, у которых был запущенный рак яичников и мутация BRCA.

Новые испытания предоставляют результаты для всех групп пациентов, которые наглядно показывают, что больные без мутации BRCA также извлекают выгоду из PARPi.

В каждом из трех испытаний были проверены разные лекарства и разные способы включения лекарства в текущее лечение. В одном испытании PARPi использовался как монотерапия, в другом его добавляли к Бевацизумабу, а в третьем - к химиотерапии.

Монотерпия PARPi — исследование PRIMA Trial по препарату Niraparib

PRIMA - это первое тестирование PARPi, использовавшееся у пациентов с недавно диагностированным раком яичников, независимо от того, была ли у них мутация BRCA или нет.

В исследование были включены 733 пациента с недавно диагностированным прогрессирующим раком яичников, которые имели ответ на химиотерапию на основе платины, а затем были рандомизированы для получения Нирапариба один раз в день или плацебо в течение 36 месяцев.

Нирапариб значительно улучшил PFS по сравнению с плацебо.

В общей популяции медианная PFS составила 13,8 и 8,2 мес.

При 24-месячном промежуточном анализе уровень общей выживаемости составил 84% в группе Нирапариба и 77% в группе плацебо

Польза от Нирапариба была еще выше в подгруппе пациентов с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD). У всех пациентов в этом исследовании опухоли были протестированы с помощью теста Myriad myChoice, и у половины (50,9%) был обнаружен HRD.

В подгруппе HRD медиана PFS была в два раза выше, чем у плацебо, при 21,9 против 10,4 месяцев.

PARPi с бевацизумабом — исследование PAOLA по препарату Olaparib

Здесь женщины с недавно диагностированным раком яичников, получавшие химиотерапию на основе платины и Бевацизумаб, затем продолжили прием Бевацизумаба (который является стандартом лечения) с добавлением Олапариба или без него.

Медиана PFS составила 22,1 месяца в группе Олапариба и 16,6 месяца в группе плацебо.

В этом исследовании сообщается о самой длительной выживаемости без прогрессирования, которая когда-либо отмечалась при данном заболевании.

Участники исследования представляли общую популяцию женщин с запущенным раком яичников.

Еще большее преимущество было отмечено в определенных подгруппах пациентов, в частности, у пациентов с мутациями BRCA и пациентов с HRD. В обеих подгруппах медиана PFS достигла 37,2 месяца.

PARPi и химиотерапия — исследование VELIA Trial с препаратом Veliparib

Это исследование было проведено на 1100 ранее не леченных больных с распространенным раком яичников, каждая из которых получала химиотерапию первой линии с помощью карбоплатина и паклитаксела. Пациенты были случайным образом распределены одну из трех групп:

первые получали Велипариб в дополнение к химиотерапии с последующим поддерживающим лечением Велипарибом;
вторые получали Велипариб с химиотерапией с последующим приемом плацебо для поддержания;
третьи составили контрольную группу, которая получала только химиотерапию.

В популяции с намерением лечить медиана PFS составляла 23,5 месяца с введением Велипариба по сравнению с 17,3 месяцами только для химиотерапии.

У пациентов с мутациями BRCA медианная PFS составляла 34,7 месяца в группе, принимавшей Велипариб, и 22,0 месяца в контрольной группе. У пациентов с HRD PFS составила 31,9 и 20,5 месяцев соответственно.

Три исследования — три прорыва

Общая 5-летняя выживаемость при раке яичников составляет около 45%, и онкологам в Европе нужны стратегии для улучшения этой цифры. Результаты, завершенных в этом году исследований, позволяют рассчитывать на серьезное улучшение показателей выживаемости.

Ожидается, что в ближайшие два-три года во всех европейских центрах онкологии будут внедрены изменения в протоколы лечения, предусматривающие использование ингибиторов PARP сразу с момента диагностики рака яичников.

Если упрощенно, подавление PARP нирапарибом результирует накоплением в опухолевых клетках более серьезных двухцепочечных разрывов ДНК, поскольку отключается возможность репарации одноцепочечных разрывов. Да, в клетках есть гены, отвечающие за репарацию двухцепочечных разрывов, однако если таковые, например BRCA1 или BRCA2, уже мутировали, то нет возможности организовать репарацию посредством стандартной гомологичной рекомбинации. В итоге восстановление протекает альтернативными путями, например, негомологичным соединением концов. Это сопровождается появлением большого количества ошибок, увеличивающих геномную нестабильность, которая, достигая критического уровня, приводит к гибели опухолевых клеток.

Недостаточность гомологичной рекомбинации (HRD) опухолевых клеток свидетельствует о нарушении сигнального пути гомологичной рекомбинации (ввиду генетических мутаций или альтераций), что приводит к невозможности эффективного восстановления повреждений ДНК. Такие клетки являются более чувствительными к назначению ДНК-повреждающих лекарственных средств, включая платиносодержащие химиопрепараты или PARP-ингибиторы.

Регуляторный вердикт отталкивался от результатов клинических исследований PRIMA (NCT02655016) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили взрослых женщин (n=733) с гистологически подтвержденным распространенным (стадия III или IV) высокозлокачественным преимущественно серозным или эндометриоидным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины. Испытуемые уже должны были пройти первоочередную платиносодержащую химиотерапию (неоадъювантную или адъювантную) и показать полный или частичный ответ на нее. При этом уровень ракового антигена 125 (CA-125) должен был прийти в норму или снизиться минимум на 90%.

К исследованиям допускались все пациенты с заболеванием на стадии IV, вне зависимости от его остаточности, после первичной или интервальной циторедукции. При стадии III требовалось наличие видимого резидуального заболевания после первичной хирургии. Были также включены пациенты с неоперабельным заболеванием на стадии III или IV.

Среди основных исключающих критериев: муцинозный или светлоклеточный эпителиальный рак яичников, карциносаркома или недифференцированный рак яичников; свыше двух циторедуктивных хирургий; использование бевацизумаба для поддерживающей терапии; предшествовавшее применение PARP-ингибиторов.

Пациентская популяция оказалась следующей: медианный возраст 62 года (32–85); заболевание на стадии III было у 65% участников и на стадии IV — у 35%; неоадъювантную химиотерапию прошли 67% испытуемых; полный ответ на первоочередную платиносодержащую химиотерапию показали 69% больных.

По прошествии медианных 22,9 месяца наблюдений медиана PFS составила 22,1 месяца в группе комбинированной поддерживающей терапии — против 16,6 месяца в контрольной. Сочетание олапариба с бевацизумабом на 41% снизило риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода (HR 0,59 [95% ДИ: 0,49–0,72]; p НАЗАД 1 из 2 ВПЕРЕД

При наличии вредных BRCA-мутаций медиана PFS результировала на уровне 37,2 месяца против 21,7 месяца (HR 0,31 [95% ДИ: 0,20–0,47]), при их отсутствии — 18,9 месяца против 16,0 месяца (HR 0,71 [95% ДИ: 0,58–0,88]).

В более широкой популяции пациентов — с HRD-положительными опухолями, включая BRCA-мутантные, — медиана PFS вышла к 37,2 месяца против 17,7 месяца (HR 0,33 [95% ДИ: 0,25–0,45]). При HRD-положительном опухолевом статусе, но без BRCA-мутаций данный показатель остановился на 28,1 месяца против 16,6 месяца (HR 0,43 [95% ДИ: 0,28–0,66]).

Ингибиторы поли АДФ-рибоза полимеразы, которые часто называют ингибиторы PARP, представляют собой целевые методы лечения рака за рубежом. PARP — это белок, который играет роль в росте, регуляции и восстановлении онкоклеток, помогая им восстанавливаться и выживать. Ингибиторы PARP останавливают рост онкоклеток, что приводит к их гибели и, таким образом, уменьшает прогрессирование опухоли и её метастазов.

Повреждение ДНК и мутация здоровой клетки происходит естественным путем, из-за чего и возникают онкозаболевания. Если есть небольшое повреждение ДНК, у организма есть способы восстановления ДНК, чтобы клетка выжила, но если слишком много повреждений, то клетка становится злокачественной. Организм восстанавливает поврежденную ДНК, используя ген-супрессор опухоли (например, ген BRCA) и белок, называемый PARP. Они обычно хорошо работают вместе. Любое повреждение ДНК фиксируется геном-супрессором опухоли и PARP, поэтому ДНК восстанавливается и клетка выживает, либо, если ДНК имеет слишком много повреждений — опухолевая клетка погибает.

При некоторых видах рака, где ген опухолевого супрессора неисправен, онкоклетки восстанавливаются только PARP. Восстановление PARP является неполным, что означает, что ДНК онкоклеток восстанавливается до такой степени, что она имеет небольшое повреждение и злокачественная опухоль способна расти и метастазировать. Если PARP не восстанавливает ДНК, онкоклетки имеют слишком много повреждений в своей ДНК, что приводит к их собственной смерти. Ингибиторы PARP препятствуют восстановлению ДНК раковых клеток и повреждение их ДНК достигает критического уровня, вызывая собственную гибель онкоклеток и останавливая рост опухоли.

Что лечат ингибиторы PARP? Они используются для лечения онкозаболеваний, которые имеют ошибки в своих генах репарации ДНК (например, мутация BRCA). Диапазон использования ингибиторов PARP для лечения рака может расширяться по мере проведения клинических исследований.

В настоящее время ингибиторами PARP успешно лечат: рак яичников, рак фалопиевых труб, метастазы брюшной полости, рак молочной железы, рак поджелудочной железы. Список ингибиторов PARP включает такие онкопрепараты как: Олапариб (Линпарза), Талзенна (Талазопариб), Рубрака (Рукапариб) или Нирапариб (Зеджула). При необходимости можно купить ингибиторы PARP в нашей аптеке, предварительно сделав заказ через международный отдел клиники.

Для составления предварительной программы диагностики и лечения в нашей клинике, а также оценки примерной стоимости, пожалуйста, заполните контактную форму и пришлите нам выписку истории болезни.

Свяжитесь с нами:
Tel Aviv CLINIC
Viber, WhatsApp, Telegram
Тел: +972544942762
Эл. почта:
[email protected]
Skype: medicaltourisrael
Адрес: ул. Вайцман 14,
Тель Авив, Израиль

13 марта 2020 г. 9:07

Пациенты с раком имеют подавленную иммунную систему и более восприимчивы к инфекциям.

12 марта 2020 г. 8:26

Исследователи представили структуру и механизм белков, которые экспрессируются при различных формах рака и связаны с плохим прогнозом пациента.

9 марта 2020 г. 12:07

В низких дозах тетродотоксин заменяет опиоиды для облегчения боли, связанной с раком.

5 марта 2020 г. 14:24

Новый метод картирования сил, которые кластеры клеток оказывают на микроокружение, может помочь в изучении развития тканей и метастазирования рака.

Согласно результатам, представленным на ежегодной встрече Американской ассоциации по исследованиям рака, для пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы с мутациями BRCA или PALB2 и тех, кто реагирует на химиотерапию, может быть полезна поддерживающая терапия рукапарибом, ингибитором поли-АДФ-рибозо-полимеразы.

В промежуточном анализе исследования 2 фазы ответ на лечение составил 36,8%, а средняя выживаемость без прогрессирования – 9,1 месяца.

В последние несколько лет появились новые данные для идентификации подгруппы пациентов с раком поджелудочной железы, которые имеют мутации в генах механизма репарации ДНК, которые демонстрируют ответ на химиотерапию на основе платины. У 17% пациентов с раком поджелудочной железы наблюдалось улучшение показателей выживаемости.

Тьерри Конрой, доктор медицинских наук, также указал, что применение олапариба также было положительным для аналогичной группы пациентов в условиях поддерживающего лечения прогрессирующего рака поджелудочной железы. Олапариб является первым ингибитором PARP, который, вероятно, будет одобрен для поддерживающей терапии при раке поджелудочной железы.

На основе этой модели – индукционной химиотерапии с последующей поддерживающей целевой терапией – были разработаны исследования прогрессирующего рака поджелудочной железы для оценки поддерживающей терапии с помощью комбинации ингибитора PARP и иммунотерапевтических агентов, таких как ипилимумаб или ниволумаб.

Средний возраст пациентов составлял 61 год, 16 из них женщины, а 4 пациентам прошли менее 16 недель индукционной химиотерапии. Побочные эффекты включали тошноту (43,4%), нарушение вкусовых ощущений (34,8%) и утомляемость (26,1%).

При медиане наблюдения 257 дней средняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 278 дней (9,1 месяца). Из 36,8% общего показателя ответа 1 пациент показал полный ответ, а 6 пациентов показали частичный ответ. Восемь пациентов находились на поддерживающем лечении рукапарибом в течение более 6 месяцев, а два пациента продолжали лечение более 1 года. Из 7 пациентов, которые ответили на поддерживающую терапию, у 4 были мутации в зародышевой линии BRCA2, у 2 были мутации в PALB2, и у 1 была соматическая мутация в BRCA2.

Операция Уиппла – безопасное и эффективное лечение в Ассуте

Панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) – характеристика оперативного вмешательства, возможность лапароскопического подхода, основные показания к операции, результаты, выживаемость, необходимость дальнейшего лечения, риск диабета, возможное изменение образа жизни, краткосрочные и долгосрочные потенциальные осложнения.

Операции при раке поджелудочной железы в Ассуте

Операции при раке поджелудочной железы в Ассуте: возможности резекции и показания, предоперационная подготовка, характеристика операций (операция Уиппла, дистальная и тотальная панкреатэктомия), состояние после операции и питание, возможные осложнения.

ЗАЯВКА НА ЛЕЧЕНИЕ

Отправляя форму Вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности

Читайте также: