Новое в лечении лимфобластного лейкоза
Как развивается острый лимфобластный лейкоз у детей
Клетки крови (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты) производятся костным мозгом и затем разносятся по кровеносной системе.
Двумя основными типами лейкоцитов являются миелоидные и лимфоидные клетки. Они главным образом сконцентрированы в лимфатических узлах, селезенке, вилочковой железе (тимусе) и желудочно-кишечном тракте, обеспечивая наш иммунитет для борьбы с инфекциями.
В норме костный мозг продуцирует три типа лимфоцитов, борющихся с инфекциями:
B-лимфоциты – они формируют антитела против болезнетворных микробов;
T-лимфоциты – уничтожают инфицированные вирусом или инородные клетки, раковые клетки. Они также помогают вырабатывать антитела;
Натуральные киллеры (NK-клетки) – их задача уничтожать вирусы и раковые клетки.
При ОЛЛ костный мозг начинает вырабатывать слишком много дефектных лимфоцитов. Эти клетки, называемые бластами, несут в себе аномальный генетический материал и не могут бороться с инфекциями так же эффективно, как обычные клетки. Кроме того, бласты довольно быстро делятся и вскоре начинают вытеснять здоровые лейкоциты, эритроциты и тромбоциты из крови и костного мозга. Как результат, развивается анемия, инфекции, или даже легкое кровотечение.
Аномальные лимфоциты, характерные для острого лимфобластного лейкоза, довольно быстро разносятся кровотоком и могут затронуть жизненно-важные органы: лимфоузлы, печень, селезенку, центральную нервную систему, половые органы (яички у мужчин или яичники у женщин).
В Международном классификаторе болезней 10-го пересмотра выделяют три разновидности ОЛЛ:
C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]
C93.0 Острый моноцитарный лейкоз
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет несколько разновидностей этого заболевания. Основывается оно на типе лейкоцитов, которые являются источниками бластных клеток:
Острый лимфобластный лейкоз у детей: причины
Онкологи выделяют несколько факторов, которые значительно повышают риск развития ОЛЛ у детей:
родной брат (сестра), перенесший лейкемию;
воздействие радиации или рентгеновских лучей до рождения;
лечение химиотерапией или другими препаратами, ослабляющими иммунную систему;
наличие некоторых наследственных заболеваний, таких как синдром Дауна;
определенные генетические мутации в организме.
У острого лимфобластного лейкоза есть несколько подтипов. Они зависят от трех факторов:
из каких лимфоцитов (группы B или T) начали образовываться бластные клетки;
наличие генетических изменений внутри клеток.
Симптомы острого лимфобластного лейкоза у детей
появление синяков и кровоподтеков;
темно-красные пятна под кожей;
узелки под мышками, на шее или в паху;
трудности с дыханием;
жалобы на боль в суставах;
общая слабость и быстрая утомляемость;
потеря аппетита и необъяснимая потеря веса.
Наличие этих симптомов может и не означать ОЛЛ и указывать на иное заболевание. Однако в любом случае что-либо из этого перечня уже повод обратиться к врачу.
Первым шагом в постановке диагноза ОЛЛ является осмотр и сбор семейного анамнеза. В первую очередь онколог проверит наличие характерных опухолей в районе шеи, проведет опрос о прошлых заболеваниях и лечении.
Однако, чтобы убедиться в наличии болезни, врачу потребуется анализ крови и костного мозга, а также, вероятно, образцы других тканей.
Наиболее распространенные методики:
Подсчет количества эритроцитов и тромбоцитов в крови, а также проверка количества и типа лейкоцитов и их внешний вид.
Биопсия и аспирация костного мозга – небольшой образец спинномозговой ткани и жидкости берется из бедренной кости или грудины. Затем он проверяется под микроскопом на наличие аномальных клеток.
Молекулярно-цитогенетический анализ. Он необходим, чтобы отследить аномалии в генетическом материале лимфоцитов.
Проточная цитометрия (иммунофенотипирование). Исследуются определенные характеристики клеток пациента. При ОЛЛ помогает определить, с чего началось появление бластов – T-лимфоцитов или B-лимфоцитов.
Помимо этих анализов могут быть и дополнительные лабораторные тесты. Онколог также может назначить другие процедуры, чтобы определить, распространился ли рак за пределы крови и костного мозга. Эти результаты будут важны, чтобы спланировать курс лечения.
Дополнительные тесты могут включать в себя:
рентген грудной клетки, компьютерную томографию или УЗИ;
поясничную пункцию (забор спинномозговой жидкости из позвоночника).
Основные риски для детей с острым лимфобластным лейкозом
Лечение ОЛЛ может иметь долгосрочные последствия для памяти, способности к обучению и других аспектов здоровья. Помимо прочего это также может увеличить шансы развития иных онкологических заболеваний, особенно опухоли мозга.
ОЛЛ, как правило, очень быстро прогрессирует, если не приступить к лечению немедленно.
Как избежать острого лимфобластного лейкоза у детей
Медицине не известны способы профилактики ОЛЛ. Болезнь может развиваться и абсолютно здоровых малышей, которые до этого ничем не болели. О факторах рисках мы написали выше.
Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей
Лечение ОЛЛ обычно проходит в несколько этапов:
Первый этап - индукционная терапия (лечение при помощи электромагнитных волн). Цель этой фазы - убить как можно больше бластных клеток в крови и костном мозге;
Второй этап – консолидирующая химиотерапия. Во время этой фазы необходимо уничтожить бласты, оставшиеся после первого этапа. Они могут быть неактивными, однако, обязательно начнут размножаться и вызовут рецидив;
Третий этап – поддерживающая терапия. Цель здесь та же самая, что и на втором этапе, но дозы лекарств значительно ниже. При этом поддерживающая терапия крайне важна, чтобы избавиться от негативных последствий химиотерапии.
На протяжении всего курса лечения у ребенка будут регулярно брать новые анализы крови и костного мозга. Это необходимо, чтобы выяснить насколько хорошо организм реагирует на лечение.
Стратегия борьбы с ОЛЛ будет варьироваться в зависимости от возраста ребенка, подтипа заболевания и степени риска для здоровья. В общих чертах для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей используют пять видов лечения:
Лучевая терапия. Представляет собой метод лечения ионизирующей радиацией, которая убивает раковые клетки и останавливает их рост. Источником излучения может быть специальный аппарат (внешняя лучевая терапия) или радиоактивные вещества, доставляемые в организм или непосредственно к источнику раковых клеток (внутренняя лучевая терапия). При лечении ОЛЛ онкологи назначают лучевую терапию только в самых крайних случаях с высоким риском, поскольку радиация крайне негативно сказывается на развитии мозга, особенно у детей младшего возраста.
Таргетная (молекулярно-таргетная) терапия. Используется для целевого выявления и уничтожения раковых клеток без ущерба для всего организма. Препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы, блокируют фермент, который стимулирует рост бластных клеток, вызванный специфическими генетическими мутациями.
Кортикостероиды. Детям с ОЛЛ часто назначают курс кортикостероидных препаратов, таких как преднизон или дексаметазон. Однако у этих препаратов могут быть различные побочные эффекты, включая набор веса, повышение сахара в крови, опухание лица.
Новым подходом при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей является так называемая CAR-T терапия, или адаптивная клеточная терапия. Препарат изготавливается из крови самого пациента. Клетки модифицируются таким образом, чтобы позволить им идентифицировать аномальные бластные клетки и устранить их.
Нужно понимать, что лечение острого лимфобластного лейкоза всегда рискованно и сопровождается множеством побочных эффектов. Они могут включать:
Для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых существует несколько общепринятых вариантов лечения. В основном это стандартные варианты, утвержденные в соответствующих инстанциях. Однако параллельно продолжаются клинические испытания развивающихся технологий. По мере понимания эффективности исследуемых методов лечения, часть из них переходит в разряд стандартных процедур.
Лечение взрослых с ОЛЛ обычно состоит из двух фаз
- Индукционная ремиссионная терапия: С этого обычно начинается лечение. Цель состоит в том, чтобы убить лейкозные клетки в крови и костном мозге. Это переводит лейкемию в стадию ремиссии.
- Постремиссионная терапия: Это следующий шаг в лечении лейкоза. Он может быть начат, как только лейкоз перейдет в стадию ремиссии. Целью этого шага является ликвидация всех оставшихся лейкозных клеток. Даже тех, которые могут быть еще неактивными, но могут начать расти и вызвать рецидив. Эта фаза также называется продолжение ремиссионной терапии.
Лечение, называемое ЦНС профилактика или профилактическая терапия ЦНС, обычно назначается на каждом этапе общей терапии.
Стандартные дозы химиотерапевтических препаратов не могут справиться с лейкозными клетками в ЦНС (головном мозге и спинном мозге), поскольку эти клетки способны «найти прибежище” (скрыться) в ЦНС. Высокие дозы некоторых противоопухолевых препаратов, интратекальной химиотерапии и лучевой терапии в мозг в состоянии достигнуть лейкозных клеток в ЦНС. Они назначаются, чтобы убить лейкозные клетки и удерживать рак от повторения (возвращения).
Используются четыре типа стандартного лечения:
Химиотерапия является лечением рака с помощью специальных лекарственных препаратов (химиотерапевтических агентов), целью которого является остановка роста раковых клеток, либо устранение таких клеток или исключение возможности их деления.
Химиотерапевтические препараты принимаются орально или вводятся в вену или мышцу. Действующее вещество поступает в кровоток и может достигать раковых клеток по всему организму (системная химиотерапия). В другом варианте химиотерапии препарат помещается непосредственно в спинномозговую жидкость (интратекальная химиотерапия), в орган или полость, такую как живот. В этом случае, препарат, главным образом, влияет на раковые клетки в этих областях (региональная химиотерапия).
Комбинированная химиотерапия является лечением с использованием более одного противоракового препарата. Назначаемый вариант химиотерапии зависит от типа и стадии рака.
Для лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых, который распространился, или может распространиться, в головном и спинном мозге, может быть использована интратекальная химиотерапия. Интратекальная химиотерапия часто идет в сочетании с традиционной химиотерапией при подаче препаратов орально или введением в вену.
Интратекальная химиотерапия. Противораковые препараты вводятся в интратекальное пространство. Это пространство, которое содержит спинномозговую жидкость. Есть два разных способа сделать это. Один из способов, показанный в верхней части фигуры, это ввод лекарства с помощью резервуара Оммайя (куполообразный контейнер, который устанавливается под кожу головы во время операции и удерживает препараты, пока они протекают через небольшую трубку в мозг). Другой способ, показанный на нижней части фигуры, это ввод лекарства непосредственно в CSF в нижней части позвоночного столба, после местной анестезии.
Трансплантация стволовых клеток представляет собой метод совместного использования химиотерапии и замены кроветворных клеток, разрушенных при лечении рака.
Трансплантация стволовых клеток. (Шаг 1): Кровь берется из вены в руке донора. Донором может быть сам пациент или другое лицо. Кровь проходит через машину, которая изымает стволовые клетки. Затем кровь возвращается к донору через вену в другой руке. (Шаг 2): Пациент получает химиотерапию, чтобы убить кроветворные клетки. Пациент может получать лучевую терапию. (Шаг 3): Пациент получает размороженные стволовые клетки через катетер, введенный в кровеносный сосуд в груди.
Целевая терапия является одним из видов лечения, который использует препараты или другие вещества для идентификации и атаки специфических раковых клеток без вреда для нормальных клеток.
Для лечения некоторых видов острого лимфобластного лейкоза у взрослых используются препараты целевой терапии, называемые ингибиторы тирозинкиназы. Эти препараты блокируют фермент, тирозинкиназу, который вызывает болшее преобразование стволовых клеток в белые кровяные клетки (бласты), чем требуется организму. Вот три из наиболее применяемых препаратов: иматиниба мезилат (гливек), дазатиниб, и нилотиниб.
Проходят клинические испытания и новые виды лечения
В разделе лейкемии широко пробуется биологическая терапия. Напомню, что это специальная терапия, направленная на стимулирование собственной иммунной системы человека на борьбу со злокачественными клетками. Биологическую терапию также иногда называют иммунотерапия.
Возможно, вам удастся принять участие в качестве пациента в очередных клинических испытаниях. Ищите варианты. Контроль за участниками таких испытаний значительно выше, чем за обычными пациентами. В качестве примера.
Может ли иметь лечение отдаленные последствия?
Побочные эффекты от лечения рака, которые начинаются во время или после лечения и продолжаются в течение нескольких месяцев или лет, называются отдаленные последствия. Поздние эффекты лечения для всех видов рака могут включать риск развития вторичного рака (нового типа рака). Регулярные последующие осмотры очень важны для долгосрочного выживания.
Некоторые из тестов, которые были сделаны ранее, чтобы диагностировать рак или выяснить стадию лейкемии, возможно, придется повторить. Некоторые тесты будут повторяться, чтобы увидеть, насколько хорошо работает лечение. Решение о том, продолжать, изменять или прекращать лечение может быть основано на результатах этих тестов. В любом случае вопрос о необходимости и виде обследования решает онколог. Прислушивайтесь к его мнению.
Созданы новые моноклональные анти-СD20 — антитела нового поколения — офатумумаб, обинутузумаб (GA101), велтузумаб.
Проводятся клинические исследования по их изучению.
Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1) к антигену CD20, относящееся ко второму поколению моноклональных антител.
Препарат специфически связывается с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20.
Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплементзависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки.
Продемонстрировано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба приводит к гибели клеток также по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу. In vitro препарат продемонстрировал более высокую эффективность по отношению к клеткам хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), чем ритуксимаб (Teeling J.L., et al., 2004; Wierda W.G., et al., 2010 ).
Исследования I-II фазы хронического лимфолейкоза
Содержание В-лимфоцитов в крови больных лимфопролиферативными заболеваниями снижалось уже после 1-го введения офатумумаба. У больных с рефрактерным ХЛЛ среднее уменьшение количества В-клеток в крови после 1-го введения составляло 23%, а после 9-го — 92%. У большинства пациентов содержание В-лимфоцитов в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 мес после окончания курса терапии офатумумабом среднее количество В-клеток было на 68% меньше, чем до лечения) (Teeling J.L., et al., 2004).
Результаты исследований I/II фазы показали высокую эффективность офатумумаба у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ХЛЛ, что послужило основанием для проведения клинических исследований у первичных больных (Wierda W.G., et al., 2010; Wierda W.G., et al., 2011; Coiffier B., et al., 2008).
Комбинация офатумумаб + хлорамбуцил (447 больных, III фаза клинических исследований) улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП) до 22 мес, тогда как у больных, получавших только хлорамбуцил, данный показатель составляет 13 мес.
В исследовании II фазы изучали эффективность офатумумаба в комбинации с FC (O-FC) у первичных больных ХЛЛ (Wierda W.G., et al., 2009). В группу исследования вошел 61 пациент. Участники получали офатумумаб в дозе 500 мг (группа A) или 1000 мг (группа B) в 1-й день, в комбинации с флударабином (25 мг/м2 внутривенно в 1-3-й день) и циклофосфамидом (25 мг/м2 внутривенно в 1-3-й день) каждые 4 нед в течение 6 курсов. Полные ответы были достигнуты у 32% больных в группе A и у 50% — в группе B, общая эффективность составила 77 и 73% соответственно.
При медиане наблюдения 8 мес медиана ВБП не была достигнута. Данное исследование демонстрирует значительную эффективность офатумумаба в комбинации с флударабином и циклофосфамидом у пациентов с ХЛЛ с вновь установленным диагнозом, и хотя уровень общей эффективности при использовании данной комбинации не был выше по сравнению с историческим контролем, уровень полного ответа (ПО) был значительно выше в отличие от такового у больных аналогичной прогностической группы. По результатам данного исследования был сделан вывод о высокой эффективности данной комбинации у первичных больных хроническим лимфолейкозом группы высокого риска (который определяли по показателю в2-микроглобулина) (Wierda W.G., et al., 2009).
Комбинация O-FC может быть эффективным подходом к лечению ХЛЛ, однако для того чтобы сделать окончательные выводы о месте этого режима в терапии данного заболевания, необходимо получить результаты III фазы клинических исследований.
GA101 (обинутузумаб) представляет собой второе поколение анти-CD20-антител. Благодаря изменению Fc-фрагмента антитела с помощью технологии гликоинжиниринга повысилась непосредственная и антителозависимая противоопухолевая цитотоксичность данного моноклонального антитела по сравнению с ритуксимабом (Mossner E., et al., 2010). На сегодня получены результаты крупного исследования CLL11, проведенного Немецкой группой по изучению ХЛЛ (Deutsche CLL Studiengruppe — DCLLSG), в котором оценивали эффективность обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапию.
В исследование включали пациентов с хроническим лимфолейкозом пожилого возраста с выраженной сопутствующей патологией (медиана возраста составила 73 года, индекс CIRS-8; n=589). Больным назначали терапию хлорамбуцилом либо в виде монотерапии, либо в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом. Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м2 в 1-й день 1-го цикла и 500 мг/м2 в 1-й день 2-6-го циклов терапии; обинутузумаб — в дозе 1000 мг в 1; 8-й и 15-й дни 1-го цикла и в 1-й день последующих циклов.
Анализ эффективности продемонстрировал частоту общего ответа (ОО) 30% при монотерапии хлорамбуцилом (Clb), 66% — при его комбинации с ритуксимабом (R-Clb) и 75% — в сочетании с обинутузумабом (G-Clb). При этом частота ПО равнялась 0; 8 и 22% соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования в группах Clb, R-Clb и G-Clb составила на момент опубликования 10; 15 и 23 мес соответственно.
Наиболее частыми нежелательными явлениями III и IV степеней тяжести при применении GA101 были инфузионные реакции и нейтропения. Частота и тяжесть инфузионных реакций резко снижались после первой инфузии, серьезных инфузионных реакций после первой инфузии не отмечено. Более высокая частота нейтропений в группах R-Clb и G-Clb не ассоциировалась с повышением частоты инфекционных осложнений. В настоящее время проводится второй этап исследования для сравнения GA101 с ритуксимабом (оба препарата в комбинации с хлорамбуцилом). Для этого в него включено еще 192 пациента, их общее количество составило 781 (Hallek M., et al., 2013; Goede V., et al., 2013).
Велтузумаб — анти-CD20 моноклональное антитело второго поколения. Доклинические исследования продемонстрировали аналогичний, сходный с ритуксимабом антигенсвязывающий эффект велтузумаба, но со значительно высшей авидностью связывания. В многоцентровом открытом исследовании фазы изучали подкожное введение велтузумаба в монорежиме, пациенты были рандомизированы на 2 группы — больные 1-й группы получали велутузумаб в дозе 80; 160 или 320 мг 1 раз в 2 нед (4 введения), 2-й — 2 введения еженедельно в течение 4 нед (16 введений).
Данные исследования продемонстрировали активность препарата как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у больных с рецидивом ХЛЛ; ответ на лечение (ПО и частичного ответа (ЧО)) регистрировали у 83% больных. Лечение сопровождалось допустимым профилем переносимости (отсутствие гематологической токсичности III-IV степени), также не отмечено имунных реакций, синдрома лизиса опухоли (Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D., 2012; Kalaycio O.G.N.M., Elstrom R., Farber C., Horne H., 2012; Wu M., Akinleye A., Zhu X., 2013).
Новые разработки в терапии хронического лимфолейкоза
Новые разработки в терапии ХЛЛ посвящены использованию малых молекул, способных ингибировать ферменты, которые управляют сигнальными путями, пролиферацией и апоптозом лейкозных клеток. К таким препаратам относятся ибрутиниб (ингибитор тирозинкиназы Брутона, элемент В-клеточного рецептора в сигнальном пути BCR), иделализиб (ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы), химерный антиген-рецептор Т-клеток.
Несмотря на относительно недавнее существование ибрутиниба, уже накоплены некоторые данные о его эффективности как в монорежиме, так и в комбинации. Опубликованы результаты применения данного противоопухолевого агента у пациентов с первичным ХЛЛ, рефрактерным к терапии, а также у первичных больных группы высокого риска. Среди первичных пациентов уровень ОО составил 71% (10% — ПО и 61% — ЧО). Лечение сопровождалось умеренной токсичностью (в большинстве случав — гематологической I-II степени) (Byrd J.C., et al., 2012; Burger J.A., et al., 2012).
В исследовании II фазы изучали эффективность и переносимость ибрутиниба в комбинации с ритуксимабом. Уровень ОО достиг 85%. Отмечено, что пик снижения лимфоцитоза наступал раньше, чем в случае применения ибрутиниба в монорежиме. Переносимость комбинации также оказалась удовлетворительной. Лишь в отдельных случаях зарегистрирована токсичность III-IV степени (Byrd J.C., et al., 2012).
Также заслуживают внимания данные о применении ибрутиниба в комбинации с офатумумабом. 27 пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ (включая 3 с синдромом Рихтера) были вовлечены в исследование. У всех больных был зафиксирован ответ на терапию. ОО составил 100%. Интересно, что 2 из 3 пациентов с трансформацией Рихтера достигли ЧО (Coiffier B., et al., 2008).
Исследованиями показано, что ибрутиниб повышает уровень безрецидивной выживаемости и может быть эффективным и безопасным препаратом для таргетной терапии даже для леченных прежде пациентов с рецидивом ХЛЛ. Результаты фазы Ib/II исследования показали 26-месячную ВБП у 75%, при этом ОВ составила 83% (Byrd J.C., Furman R.R. et al., 2013).
Иделализиб в сочетании с ритуксимабом продемонстрировал свою эффективность в лечении первичных пациентов с хроническим лимфолейкозом.
Уровень ОО составил 97% (19% пациентов достигли ПО, 78% — ЧО) у 64 пациентов, которые не получали терапию ранее, но нуждались в ее проведении на момент включения в исследование. 2-летняя ВБП составила 93% (Byrd J.C., Furman R.R. et al., 2013).
Иделализиб в комбинации с ритуксимабом и бендамустином показал высокую активность при лечении рефрактерных и рецидивных больных с ХЛЛ. Уровень ОО при использовании этих комбинаций составил 78% для комбинации иделализиб + ритуксимаб и 82% — для комбинации иделализиб + бендамустин (Barrientos J.C., et al., 2013).
Проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивали эффективность облимерсена в комбинации с флударабином и циклофосфамидом (OBL-FC; 120 пациентов) и схемы FC (121 больной) у лиц с рефрактерным/рецидивирующим течением ХЛЛ. ПО был значительно выше в группе OBL-FC, чем в группе FC (17% vs 7%; p=0,25).
Среди пациентов с ПО длительность ремиссии в группе OBL-FC была выше, чем в группе FC (медиана не была достигнута; 36 мес vs 22 мес; p=0,03). У флударабин-чувствительных пациентов показатель выживаемости был лучше, а уровень ПО — в 4 раза выше (25% vs 6%). Уровень ОО в обеих группах отличался незначительно (41 и 45% соответственно) (Barrientos J.C., Furman R.R., Leonard J., et al., 2013).
Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при ХЛЛ
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) занимает важное место в лечении больных ХЛЛ (Ljungman P., et al., 2010). Однако терапевтический потенциал аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) отличается, что сказывается на динамике использования этих методов терапии при ХЛЛ.
По данным EBMT, за последние 10 лет количество аутоТГСК в Европе постоянно уменьшалось и в 2009 г. не достигало 50 (Dreger P., et al., 2007). При этом число выполняемых аллоТГСК стремительно росло. По данным J.R. Passweg и соавторов, в 201 0 г. по поводу ХЛЛ их было выполнено 407, что составило 3% всех аллоТКМ в Европе в этом году (Passweg J.R., et al., 2012; Dreger P., et al., 2007).
АллоТКМ при ХЛЛ обладает высоким излечивающим потенциалом и позволяет добиться длительного контроля над заболеванием у пациентов группы высокого риска по сравнению с терапией пуриновыми аналогами в сочетании с ритуксимабом.
Согласно EBMT CLL Transplant Consensus критериями высокого риска (плохого прогноза) ХЛЛ являются: отсутствие ответа на терапию пуриновыми аналогами или ранний рецидив (ранее 12 мес); рецидив в течение 24 мес после многокомпонентной терапии с использованием пуриновых аналогов или после аутоТГСК; наличие показаний к терапии ХЛЛ у пациентов с делецией р53, делецией 17p13 (Dreger P., et al., 2007).
Таким образом, наиболее важным фактором, влияющим на принятие решения о проведении аллоТГСК при ХЛЛ, является ответ на первичную терапию. При этом проведение аллоТГСК не показано в 1-й линии терапии, за исключением пациентов с перечисленными хромосомными аберрациями. Другим важным прогностическим фактором, определяющим исход аллоТГСК, является статус заболевания перед трансплантацией — результаты значительно хуже у пациентов, не достигших ремиссии (Sorror M.L., et al., 2008).
Стандартов относительно режима кондиционирования на сегодня не принято. Большая часть результатов, демонстрирующих преимущества аллоТГСК при ХЛЛ, получена из исследований, изучавших эффективность трансплантации при проведении кондиционирования редуцированной интенсивности (КРИ) (Michallet M., Sobh M., Milligan D. et al., 2010).
Однако КРИ ассоциируется со снижением контроля над заболеванием в сравнении с традиционным миелоаблативным кондиционированием. Таким образом, выбор типа кондиционирования должен основываться на индвидуальной клинической ситуации.
При наличии выраженной сопутствующей патологии преимущество имеет КРИ ввиду меньшей токсичности. С другой стороны, у молодых пациентов с неблагоприятным течением заболевания при хорошем соматическом статусе предпочтение может быть отдано более интенсивному миелоаблятивному режиму кондиционирования.
Оценка эффективности аллоТГСК при ХЛЛ значительно варьирует в разных исследованиях. Сообщается об общей и бессобытийной 5-летней выживаемости в пределах 30-70% после аллоТГСК с КРИ (Brown J.R., et al., 2006; Dreger P., et al., 2010; Schetelig J., et al., 2003; Delgado J., et al., 2006).
АутоТГСК, проводимая для консолидации первой или второй ремиссии, не демонстрирует существенного преимущества по сравнению со стандартной химиоиммунотерапией при ХЛЛ и не является общепризнанным показанием, несмотря на обнадеживающие результаты применения в двух исследованиях (Ljungman P., et al., 2006; Drager P., et al., 2011; Milligan D.W., et al., 2005).
Проведено крупное европейское исследование для оценки этой терапевтической опции. Пациенты в первой и второй ремиссии после стандартного лечения симптоматической ХЛЛ были рандомизированы в две ветви: аутоТГСК в качестве консолидации и наблюдения (n=229).
В группе аутоТГСК отмечали существенное снижение риска рецидива и удваивание времени до начала терапии ХЛЛ, однако показатели общей выживаемости были критически хуже в сравнении с группой пациентов, получивших только химиотерапию в стандартных дозах (Michallet M., et al. (2011). Более того, при сопоставлении ветви аутоТГСК с ветвью терапии FCR в исследовании GLLSG CLL3 не получено преимуществ во времени до начала терапии (Milligan D.W. , et al. , 2005).
Таким образом, аутоТГСК нельзя рассматривать как стандартную терапевтическую процедуру при ХЛЛ. Она может быть показана в отдельных случаях, например при трансформации заболевания в синдром Рихтера.
В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко
Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БРВ – безрецидивная выживаемость
ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз
ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения
Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ИТ – индукционная терапия
ИТК – тирозинкиназный ингибитор
КИ – клинические исследования
КМ – костный мозг
КТ – компьютерная томография
ЛБ – лимфома Беркитта
ЛБЛ – лимфобластная лимфома
МОБ – минимальная остаточная болезнь
НХЛ – неходжкинские лимфомы
ОАК – общий (клинический) анализ крови
ОВ – общая выживаемость
ОЛ – острый лейкоз
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром
ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
ПР – полная ремиссия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография
ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
УДД – уровень достоверности доказательств
УЗИ – ультразвуковое исследование
УУР – уровень убедительности рекомендаций
ХМЛ – хронический миелолейкоз
ЦНС – центральная нервная система
CD – кластер дифференцировки
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы
EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза
FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ
GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза
GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза
MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона
Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)
Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)
RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых
TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)
1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").
Определение
Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.
Терминология
Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.
Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.
Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.
Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.
Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.
Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.
Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.
Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.
Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.
Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.
Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.
Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.
Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).
Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.
Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.
Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.
Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.
Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.
Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.
Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.
Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.
Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.
Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.
Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.
Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).
Читайте также: