Непосредственные результаты комбинированного лечения рака

Введение

Актуальной проблемой современной гинекологии является увеличение частоты злокачественных опухолей яичников, на долю которых приходится 25-35 % новообразований женских половых органов [2,4]. Известно, что более 850 тыс. из 10,9 млн ежегодно регистрируемых в мире новых случаев рака приходится на заболевания женской половой сферы, составляя в России 17 % от числа всех злокачественных опухолей. В начале третьего тысячелетия рак яичников лидирует среди онкогинекологической патологии как по показателям смертности в течение первого года с момента выявления заболевания, так и по показателю позднего его обнаружения. По сводным данным популяционных регистров стран Европы 5-летняя выживаемость больных раком яичников составляет в среднем 35 %, а, по данным Международного агентства по изучению рака, рак яичников является ведущей причиной смерти у онкогинекологических больных - ежегодно в мире умирают более 100 тыс. женщин. По данным долгосрочного прогнозирования, подобная тенденция заболеваемости будет сохраняться, соответственно возрастут и показатели смертности, поэтому указанная проблема приобретает также большое социальное значение [3,6].

Злокачественные опухоли яичников встречаются у женщин всех возрастных групп, начиная с младенчества. В Англии, Дании, Финляндии, Чехии, Швеции заболеваемость этой формой рака составляла 9-15 на 100 тыс. женского населения (мировой стандарт). В России доля РЯ среди злокачественных новообразований колебалась от 4,9 % (в 55-69 лет) до 7,2 % (в 40-54 года) и 7,7 % (в 15-39 лет). Показатель заболеваемости достигал наибольшего значения (37,9 о /_оооо) в 60-64 года. Стандартизованные показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями яичников в России увеличились на 20,9 % (с 9,1 о /_оооо в 1991 г. до 11 о /_оооо в 2007 г.), средний возраст заболевших в России составлял 58 лет. В 2007 г. в России от РЯ умерли 7,6 тыс. больных (5,8 % среди всех злокачественных новообразований у женщин). Максимальное число умерших - в возрасте 40-54 (8,7 %) и 55-69 (6,7 %) лет, минимальное - в 85 лет и старше (2,7 %). Средний возраст умерших в России составлял 64 года. В возрастной группе до 30 лет РЯ являлся причиной смерти в 20-70 % случаев среди всех опухолей гениталий [1].

В настоящее время подход к лечению рака яичников (РЯ) является мультимодальным и включает в себя операцию, химиотерапию и лучевую терапию. В течение длительного времени концепция лечения распространенного рака яичников неизменно включает выполнение циторедуктивной операции с последующей химиотерапией на основе препаратов платины. При этом на сегодняшний день вопросы, касающиеся тактики, этапности и длительности лечения, а также оптимальных схем химиотерапии остаются не решенными.

Неоадъювантная химиотерапия является в настоящее время одним из способов увеличения частоты минимальных резидуальных опухолей при комбинированном лечении распространенного рака яичников (РЯ), разработаны критерии отбора больных для лечения по программе неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия [5]. По данным литературы, у больных с III-IV стадиями РЯ неоадъюватное цитостатическое лечение позволяет достичь оптимальной резидуальной опухоли в 41,5-95 % случаев [9,10]. Однако в литературе не представлено контролируемых исследований по оценке эффективности разных схем неоадъювантной химиотерапии больных раком яичников III-IV стадии.

Цель исследования

Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком яичников III-IV стадии при применении разных схем неоадъювантной химиотерапии.

Материал и методы исследования

Результаты исследования и их обсуждение

До поступления в стационар специфического противоопухолевого лечения наши больные не получали. Мы провели морфологическое исследование рака яичников всех 101 пациентки в группах. У всех обследованных по гистологическому строению преобладала серозная цистаденокарцинома: 93,4 % (28 больных) в I группе, 100 % (36 больных) во II группе и у 97,1 % (34 больных) в III группе. По степени дифференцировки опухоли были представлены низкодифференцированным раком в 66,7 % случаев (20 пациентки), 63,9 % случаев (23 пациентки) и 51,4 % (18 пациенток), умеренно-дифференцированным - у 33,3 % (10 больных), 36,1 % (13 больных) и 34,3 % (12 пациенток) соответственно в I, II и III группах. Рак яичников высокой степени дифференцировки отмечался только в III группе - у 14,3 % - 5 больных. Статистически значимых различий по гистологическому строению и степени дифференцировки опухоли между группами не было.

Таким образом, изме­нения опухолевых клеток при разных схемах неоадъювантной полихимиотерапии имеют качественно однотипный характер и выра­жаются в дистрофии с последующим некробиозом и некрозом опухолевой ткани, различной степени распространенности; химиотерапевтические изменения опухоли яичников представлены в большинстве случаев патоморфозом, оцененным в 2 балла; отмечается тенденция к увеличению лиц с патоморфозом, оцененным в 3 балла, в I группе больных РЯ, получивших в неоадъювантном режиме таксаны (χ 2 =1,019; р=0,313).

Оценка непосредственной эффективности от проведенной терапии рака яичников проводилась в соответствии со стандартными процедурами. В целом результативность комбинированного лечения у всех 101 пациенток оказалась высокой.

Общая непосредственная эффективность комбинированного лечения для всех больных РЯ составила 75,1 % и была наиболее высокой во II группе (схема САР) - 77,8 %, несколько ниже в III группе (схема СР, СС) - 74,3 % и наименьшей - в I группе (схема ТТ, ТР) и составила 73,3 %. Статистической разницы между группами не было (χ 2 =0,200; р=0,905). Частота полных резорбций всех опухолевых очагов выявлена у 20 пациенток (19,8 %) и выявлялась во всех группах: 20,0 %, 22,2 % и 17,2 % соответственно в I, II и III группах (χ 2 =0,289; р=0,865). Стабилизация процесса отмечалась во всех группах и составила соответственно 26,7 %, 22,2 % и 25,7 % для I, II и III групп (χ 2 =0,200; р=0,905). Кроме того, необходимо отметить, что прогрессирования процесса ни в одной группе не определено. Таким образом, статистически значимых различий между обследованными группами больных раком яичников в непосредственной эффективности терапии не было.

С учетом того, что цитостатические препараты обладают эметогенными свойствами, больным была необходима премедикация для предупреждения тошноты и рвоты [7]. Несмотря на проведение профилактической противорвотной терапии, у части пациентов не удавалось купировать возникновение этих симптомов. Нежелательные побочные эффекты противоопухолевой химиотерапии различной степени тяжести возникли в общем у 29 (28,7 %) больных и отмечались в каждой группе. В среднем наименьшее количество нежелательных побочных реакций отмечалось в I группе (ТР, ТС) - у 26,7 %, наибольшее - в III группе (СР, СС) - 28,6 %. Во II группе (САР) осложнения наблюдались у 27,7 % больных. Необходимо отметить отсутствие статистически значимых различий показателей (χ 2 =0,040; р=0,98).

Большую часть пациенток с нежелательными токсическими реакциями составили больные с сочетанием тошноты и рвоты - 13,9 % случаев (14 человек), у 13 (12,9 %) больных отмечалась тошнота, по 1,0 % случаев у больных наблюдались рвота и парастезии (по 1 больной). Тошноту 1-2 степени и рвоту 1-2 степени испытывали 6,7 % больных I группы, 19,4 % больных во II группе и 14,3 % больных III группы. Статистические различия между I, II и III группами были не значимы (χ 2 =2,246; р=0,325). Тошноту 1-2 степени испытывали 20 % больных I группы, 5,6 % больных во II группе и 14,3 % больных III группы. Статистические различия между I, II и III группами были не достоверны (χ 2 =3,140; р=0,208). Рвота 1-2 степени и парастезии возникли только у больных II и I групп - соответственно 2,8 % и 3,3 % (р>0,05).

Важными критериями, по которым проводится изучение отдаленных результатов лечения, является безрецидивная выживаемость и общая выживаемость.

Из пациенток, вошедших в исследование, после окончания лечения наблюдению были доступны все 100 %, которые регулярно, один раз в три месяца, посещали врача-онколога. Проводился гинекологический и наружный осмотр с пальпацией периферических лимфоузлов, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза. Медиана наблюдения для всех пациентов составила 26 мес.

Нами был проведен анализ безрецидивной выживаемости для всех трех групп, которая рассчитывалась как время, прошедшее от завершения лечения до наступления рецидива заболевания. Медиана безрецидивной выживаемости для всех групп составила 29 месяцев. Для I и II групп медиана безрецидивной выживаемости составила 16 и 26 мес. соответственно. Безрецидивная выживаемость в 3 группе была несколько выше, чем в 1 и 2 группах, однако полученная разница оказалась статистически незначимой (р=0,304).

В 2006 году был решен вопрос об оптимальном числе циклов полихимиотерапии: в крупном метаанализе было показано, что каждый дополнительный цикл неоадъювантной химиотерапии после третьего снижает медиану общей продолжительности жизни на 4,1 мес [8]. В нашем исследовании для I и II групп медиана общей выживаемости составила 20 и 33 мес. соответственно. Общая выживаемость в III группе была незначительно выше, чем в I и II группах, однако полученная разница оказалась статистически незначимой (р=0,49).

Таким образом, при анализе данных безрецидивной и общей выживаемости больных после комбинированного лечения рака яичников III-IV стадии в зависимости от схемы неоадъювантной химиотерапии, необходимо отметить отсутствие статистически значимых различий показателей, р=0,304 и р=0,49 соответственно.

В своем исследовании мы провели оценку трех типов эффективности лечения: медицинской, социальной и экономической при применении неоадъювантной химиотерапии по схемам ТР, ТС и САР. По полученным нами данным, показатели медицинской эффективности в сравниваемых группах не отличались и составили по 1,0, достигнув нижней границы эталона показателя (К>1). Показатели социальной эффективности составили соответственно 0,933 и 0,944, также приближаясь к эталонному значению (К>1). Статистически значимых различий по показателям медицинской и социальной эффективности между группами не было (р>0,05).

Для расчета фактического экономического эффекта мы использовали следующие данные: на момент проведения исследований стоимость 1 койко/дня нахождения больного в общей палате гинекологического отделения онкодиспансера составила 2 430 руб. При применении схемы ТР и ТС больные провели в стационаре в среднем по 7,3 койко/дня, а при схеме САР - 6,1 койко/дня. Таким образом, общая стоимость нахождения одной больной РЯ в стационаре составила при схеме ТР, ТС 17 739 руб., при схеме САР - 14 823 руб.

Стоимость одного курса химиопрепаратов на момент проведения исследований составляла: САР (циклофосфан+доксорубицин+цисплатин) - 4 880 руб.; ТР (паклитаксел+цисплатин) - 34 140руб.; ТС (паклитаксел+карбоплатин) - 38 476 руб.

Мы рассчитали фактический экономический эффект при применении 2 курсов неоадъювантной химиотерапии (при прочих равных условиях), который при применении схемы САР был в 6,2 раза выше, чем при применении схемы ТР или ТС.

При сравнении экономической эффективности было определено, что экономическая выгода ЛПУ при применении схемы САР складывается из экономии в среднем 1,2 лечебных дня на каждого пациента и разницы в стоимости химиопрепаратов. Другие затраты (труд медицинских работников, затраты на больного и т.д.) были в сравниваемых группах одинаковы.

Таким образом, при прочих равных условиях, выгода ЛПУ при применении 2 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме САР составила 65 772 руб. на каждую больную раком яичников.

Заключение

Таким образом, изме­нения опухолевых клеток при разных схемах неоадъювантной полихимиотерапии имеют качественно однотипный характер и выра­жаются в дистрофии с последующим некробиозом и некрозом опухолевой ткани, различной степени распространенности; химиотерапевтические изменения опухоли яичников представлены в большинстве случаев патоморфозом, оцененным в 2 балла; отмечается тенденция к увеличению лиц с патоморфозом, оцененным в 3 балла, в I группе больных РЯ, получивших в неоадъювантном режиме таксаны (χ 2 =1,019; р=0,313).

В результате проведенного сравнительного анализа эффективности комбинированного лечения рака яичников, включающего 2 курса неоадъювантной химиотерапии по разным схемам (ТТ, ТР; САР; СР, СС) и операцию, статистической разницы между группами по показателю общей непосредственной эффективности комбинированного лечения выявлено не было (χ 2 =0,200; р=0,905). Необходимо отметить и отсутствие статистически значимых различий показателей количества нежелательных побочных реакций (χ 2 =0,040; р=0,98). При анализе данных безрецидивной и общей выживаемости больных после комбинированного лечения рака яичников III-IV стадии в зависимости от схемы неоадъювантной химиотерапии статистически значимых различий показателей не было (р=0,304 и р=0,49 соответственно).

По нашим данным, статистически значимых различий по показателям медицинской и социальной эффективности между группами не было (р>0,05). Фактический экономический эффект при применении 2 курсов неоадъювантной химиотерапии (при прочих равных условиях) по схеме САР был в 6,2 раза выше, чем при применении схемы ТР или ТС. Таким образом, при прочих равных условиях, выгода ЛПУ при применении 2 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме САР составила 65 772 руб. на каждую больную раком яичников.

Рецензенты:

Машкин Андрей Михайлович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой хирургии ФПКиППС Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО) Тюменская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Тюмень.

Полный текст:

• Аннотация
• Об авторах
• Список литературы
• Cited By

Целью исследования является оценка непосредственной эффективности комбинированного лечения рака прямой кишки (РПК) с использованием пролонгированного курса предоперационной ЛТ в условиях радиосенсибилизации капецитабином и локальной гипертермии.

Материал и методы. Комбинированное лечение получили 25 больных раком прямой кишки, из них II стадия (T3–4N0 M0 ) была у 3 (12 %), III стадия (T1–4N1–2M0 ) – у 13 (52 %), IVа стадия (T1–4N0–2M1 ) – у 9 (36 %) пациентов. В большинстве случаев диагностировано поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки – 17 (68 %). Больным проводилась предоперационная лучевая терапия (ЛТ) в мультифракционировании: 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю до СОД 54 Гр. Одновременно больные принимали капецитабин в дозе 825 мг/м2 × 2 раза в сут, 5 дней в неделю и проводилась локальная гипертермия на аппарате Celsius TCS (Германия) по схеме: 3 раза в неделю за 3 ч до сеанса облучения при температуре 42–44°С в течение 45–60 мин, всего 10 сеансов.

Результаты исследования. Лучевые реакции I–II степени наблюдались у 3 (12 %) больных. При оценке непосредственной эффективности, через 6 нед после завершения ЛТ у 2 (8 %) больных зарегистрирована полная, морфологически подтвержденная регрессия первичной опухоли, у 23 (92 %) – частичная регрессия опухоли. На хирургическом этапе лечения экстирпация прямой кишки выполнена 8 (32 %), сфинктерсохраняющие операции – 15 (68 %) больным. Пациенты с полной регрессией опухоли подлежали динамическому наблюдению. Послеоперационные осложнения развились в 3 (12 %) случаях. Летальных исходов не было. При отдаленном мониторинге, в течение 12–18 мес после окончания лечения, случаев местного рецидива и отдаленных метастазов не зарегистрировано.

Заключение. Полученные непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения больных РПК II–IVа стадий с использованием курса ЛТ в режиме мультифракционирования в СОД 54 Гр на фоне радиосенсибилизации капецитабином и локальной гипертермии позволяют расценивать разработанную программу как эффективный и безопасный метод лечения. Проведение ЛТ в условиях полирадиосенсибилизации приводит к значительной регрессии опухолевого процесса, что расширяет показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций.

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник торако-абдоминального отделения,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

доктор медицинских наук, заведующая отделением радиологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник торако-абдоминального отделения,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник торако-абдоминального отделения,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

заочный аспирант отделения анестезиологии и реанимации, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5;

врач-ординатор отделения анестезиологии и реанимации, г. Кемерово

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения лучевой диагностики,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

врач-радиолог отделения радиологии,

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

1. Авдеев С.В., Афанасьев С.Г., Савосина С.И., Фальтин В.В., Гердт Л.В., Стахеева М.Н., Тузиков С.А. Оценка эффективности эпидуральной анестезии при комбинированном и хирургическом лечении рака прямой кишки // Сибирский онкологический журнал. 2015. № 2. С. 39–45.

2. Афанасьев С.Г., Старцева Ж.А., Тарасова А.С., Усова А.В., Самцов Е.Н. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки с применением пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 6. С. 5–12.

3. Барсуков Ю.А., Кузьмичев Д.В., Ткачев С.И., Алиев В.А., Тамразов Р.И., Малихов А.Г., Мамедли З.З., Татаев И.Ш., Власов О.А., Гордеев С.С. Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием неоадъювантной термохимиолучевой терапии // Онкологическая колопроктология. 2014. № 3. С. 23–28.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010. Т. 23, № 3 (85). Прил. 1.

5. Злокачественные новообразования в России в 2014 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2016, 250 с.

6. Одарюк Т.С., Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А. Хирургия рака прямой кишки. М., 2005. 256 с.

7. Правосудов И.В., Алиев И.И., Шулепов А.В., Крживицкий П.И. Мультидисциплинарный подход к лечению больных раком прямой кишки: оценка клинического и патологического ответа у больных, получавших предоперационную химиолучевую терапию // Онкологическая колопроктология. 2012. № 1. С. 7–11.

8. Черниченко М.А., Сидоров Д.В., Бойко А.В. Лечение рака нижнеампулярного отдела прямой кишки: современное состояние проблемы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015. Т. 4, № 1. С. 84–90.

9. Чойнзонов Е.Л., Старцева Ж.А., Мухамедов М.Р., Спивакова И.О., Черемисина О.В., Грибова О.В., Кульбакин Д.Е., Суркова П.В. Локальная гипертермия в комбинированном лечении рака гортани и гортаноглотки // Сибирский онкологический журнал. 2014. № 5. С. 5–9.

10. Юдин А.А., Кохнюк В.Т., Колядич Г.И. Непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения пациентов с низколокализованным раком прямой кишки // Онкологическая колопроктология. 2015. Т. 5, № 4. С. 19–23.

11. Folkessen J., Birgesson H., Pahlman L., Cedermark B., Glimelius B., Gunnarsson U. Swedish rectal cancer trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23 (24). P. 5644–5650.

12. Maluta S., Romano M., Dall’oglio S., Genna M., Oliani C., Pioli F., Gabbani M., Marciai N., Palazzi M. Regional hyperthermia added to intensified preoperative chemo-radiation in locally advanced adenocarcinoma of middle and lower rectum // Int. J. Hyperthermia. 2010. Vol. 26 (2). P. 108–117. doi: 10.3109/02656730903333958.

13. Musters G.D., Buskens C.J., Bemelman W.A., Tanis P.J. Perineal wound healing after abdominoperineal resection for rectal cancer: a systematic review and meta-analysis // Di.s Colon Rectum. 2014. Vol. 57 (9). P. 1129–1139. doi: 10.1097/DCR.0000000000000182.

14. Schroeder C., Gani C., Lamprecht U., von Weyhern C.H., Weinmann M., Bamberg M., Berger B. Pathological complete response and sphincter-sparing surgery after neoadjuvant radiochemotherapy with regional hyperthermia for locally advanced rectal cancer compared with radiochemotherapy alone // Int. J. Hyperthermia. 2012. Vol. 28 (8). P. 707–714. doi: 10.3109/02656736.2012.722263.

15. Zengel B., Uslu A., Adıbelli Z., Yetiş H., Cengiz F., Aykas A., Şimşek C., Akpınar G., Eliyatkın N., Duran A.Adjuvant versus neoadjuvant chemoradiotherapy in distal rectal cancer: Comparison of two decades in a single center // Ulus Cerrahi Derg. 2015. Vol. 31 (4). P. 218–223. doi: 10.5152/UCD.2015.3015.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Сидоров, Дмитрий Владимирович. Непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения рака прямой кишки : автореферат дис. . кандидата медицинских наук : 14.00.14.- Москва, 1997.- 25 с.: ил.

Введение к работе

На протяжении последнего десятилетия в структуре онкологической заболеваемости населения России рак прямой кишки занимает 6-е место. Вместе с тем в большинстве экономически развитых стран мира, в том числе я в США, эта патология стала конкурировать по частоте с раком желудка.

Современные достижения хирургии и анестезиологии позволили расширить показания х выполнению технически очень сложных оперативных вмешательств в большинстве онкологических и проктологаческнх учреждений нашей страны. Однако это не оказало существенного влияния на ближайшие и отдаленные результаты лечения. Главной причиной неудач являются локо-регионарные .рецидивы, частота которых после хирургического лечения рака прямой кишки, по данным разных авторов, колеблется от 20 % до 40 % (Кныш В. И. и соавт. 1990; Мельников Р. А. и соавт. 1983; Spanos W. 1989), а 5-летняя выживаемость в пределах 45% — 60% (Канаев С. В. и соавт., 1983., Мельников Р. А. и соавт., 1986., Кикоть и соавт., 1985., Чиссов и соавт., 1990 Бердов Б. А. и соавт., 1986; Mohiuddin М. etalL.1985),

Источником доко-регионарных рецидивов являются комплексы опухолевых клеток (субклинические очаги) в парарекгальной клетчатке, либо параректальные лимфатические узлы не удаленные во время операции. Даже при экстирпации прямой кишки по. поводу рака _t П-Ш стадии не представляется возможным тотальное удаление парарекгальной клетчатки (

Федоров В. Д. и соавт. 1987; Одарюк Т. С. и соавт. 1992; Чиссов В.Й. и соавт. 1994).

Это обстоятельство служит серьезным обоснованием для использования дополнительного к оперативному средства локс-регионарного противоопухолевого воздействия — лучевой терапии.

В настоящее время мнение о целесообразности комбинированного лечения рака прямой кишки находит все больше сторонников ( Барсуков Ю. А. и соавт., 1992; Бондарь Г. В. и соавт. 1990; Джульбеков К. И. 1991; Holm J. 1994; Worid J. et. al. 1992 ). Развитие комбинированного метода лечения злокачественных опухолей ряда локализаций не могло не оказать положительного влияния на принципиальные подходы к лечению ыестно-распространенного, но резектабельного рака прямой кишки. Второй предпосылкой безусловно явилась современная оптимизация лучевой терапии. Внедрение в клиническую практику источников излучений высоких энергий и всевозможных технических усовершенствований, достижения радиобиологии позволяют клиницисту в каждой конкретной ситуации выбирать из множества вариантов облучения наиболее адекватный поставленной задаче.

Накопленный к настоящему времени мировой клинический опыт позволяет говорить об эффективности комбинированного метода, поскольку он обеспечивает заметное снижение частоты рецидивов, удлинение безрецидивного периода и увеличение продолжительности жизни пациентов, страдавших раком прямой кишки ( Кныш В.И. и соавт.,1990; Чиссов В.И. и соавт.,1994; Friedman F. и соавт.,1985; Rocheferdiere А. и соавт. 1990; Moslein G. и соавт.,1994).

Однако несомненно, что эффективность эгого метода, как и всякого другого, определяется не только онкологическими результатами. Всегда следует- отдавать себе отчет в том, какой ценой они достигаются, поскольку

известно негативное влияние ионизирующего излучения на нормальные ткани, окружающие опухоль. Последнее может повлечь за собой постоянное или временное изменение нх характеристик: снижение резорбтивных н репарационных способностей я, как следствие этого, увеличение частоты н утяжеление интра- и послеоперационных осложнений и последующей реабшштацин.

Частота и структура ослекзненнй, сопровозэдаюпщх различные виды оперативных вмешательств по поводу рака прямой кишки, изучены н многократно описаны ( Де С. Е. и соавт. 1982; Зыбина М. А. и соавт. 1981; Симакина Е. П. 1971; Dubois J. В. 1989; Репе F. et. al. 1992). Сообщения об осложнениях комбинированного лечения немногочисленны, они отражают отдельные аспекты проблемы и не систематизированы. В та ет Бремя постоянно возрастает контингент больных раком прямой кишки, подвергшихся комбинированному лечению, расширяется география использования метода, в исследование включаются все новые клиники, поэтому аспект проблемы, касающийся особенностей интра- и послеоперационного периода, нам представляется чрезвычайно важным.

Цель и задачи исследования. Цель исследования—улучшение результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки за счет изучения частоты, структуры н особенностей течения интра- и послеоперационных осложнений п разработки методов их профилактики и лечения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решнть следующие задачи:

1. В сравнительном аспекте изучить частоту н структуру интраоперационкых ослозхненнЙ при комбинированном а хирургическом лечении.

Оценить частоту и структуру послеоперационных осложнении при комбинированном и хирургическом лечении.

Проанализировать зависимость осложнений от вида оперативных вмешательств.

Выявить особенности клинического течения осложнений при комбинированном лечении.

Сравнить' показатели частоты и причин летальности при хирургическом и комбинированном лечешш и сопоставить их с характером и тяжестью осложнений.

6. Разработать методы лечения н способы профилактики
осложнений при комбинированном лечешш.

Научлаа новіша нсследовашш.

Анализ репрезентативного материала, накопленного в одной клинике, позволил виявить отсутствие сколько—нибудь существенных различий в частоте и структуре 'интра- и послеоперационных осложнений при хирургическом и двух вариантах комбинированного лечения больных раком прямой кишки. Исключения составляют только особенности промежностной раны. Это служит еще одним аргументом для широкого внедрения предоперационного облучения при лечении больных с местно— распространенными, но резектабельными поражениями этой локализации.

Впервые клинически й лабораторне изучены фазы заживления промежностной раны. Убедительно показано, что более длительное заживление промежностной раны после предоперационного облучения связано с негативным влиянием ионизирующей радиации на резорбтивную способность нормальных тканей, что проявляется в задержке фазы очищения раны. Последующее закрытие раны не отличается от такового после хирургического лечения.

s-

Для снижения числа послеоперационных осложнений разработан комплекс профилактических н лечебных мероприятий, главное звено кахсдого направлено на стимуляцию очистки ран пронезяостн.

Изучение структуры и особенностей течения пнтрэ- п послеоперационных ослозашений после хирургического а двух вариантов комбинированного лечения больных раком прямой кишки в зависяиосга от метода предоперационного облучения а характера опсрашш позволило выработать рекомендации по ведению этого контингеита больных.

За счет применения данного комплекса удалось заметно снкззггь число нагноений промежностных ран при комбинированное лечении с 31% до 20% и сократить сроки пребывгния больных в стационаре из 5-7 дней.

Таким образом, проведенные исследования способствуют сптгшизгцпя комбинированного метода лечения больных иестнс-рзслрострлкегюьш, їх резектабельным раком прямой юшки и тем самьш широкому Екедрешпо его в практику.

Ввддренне в практику.

Результаты исследования свидетельствуют об оправданности использования предоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком прямой кишки по критерию осложнений. Они используются в клинике абдоминальной онкологии и отделения лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. ПАГерцена, а также включены в программу преподавания на кафедре онкологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.

Основные положения диссертации я результаты проведенных исследований были доложены на совместной научной конференции сотрудников отделения абдоминальной онкологии и лучевой терапии МНИОИ им. П.АГерцена, а также кафедры онкологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, конференции молодых ученых МНИОИ им. ПА.Герцена 1994-1995 годов, конференции молодых ученых факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова 1995г.

Основные положения диссертации опубликованы в 7 печатных работах, из них 4 в центральной печати.

Под комбинированным методом следует понимать такой вид лечения, в который входят, кроме радикального, хирургического, и другие виды воздействий на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения (дистанционная или другие методы лучевой терапии).

Лучевая терапия как компонент комбинированного метода может быть использована до, во время или после операции либо как в пред-, так и в послеоперационном периодах.

Предоперационная лучевая терапия показана прежде всего при высокозлокачественных недифференцированных формах злокачественных опухолей любой локализации, при опухолях с инфильтративной формой роста, выходе опухолевого процесса за пределы органа и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также при таких локализациях опухоли, например, вблизи жизненно важных структур, когда анатомическое положение органа лимитирует и делает проблематичной выполнение радикальной операции с достаточно полным соблюдением принципов онкологической абластики. Особенно важное значение предоперационная лучевая терапия приобретает при планировании экономных, органосохраняющих операций.

Ряд аспектов идеологии и методического обеспечения предоперационной лучевой терапии остается до сих пор дискутабельным и требует соответствующих углубленных исследований. Вместе с тем к настоящему времени уже сложились и оправдывают себя на практике определенные методики комбинированного лечения, учитывающие, в частности, дозы, режимы и энергию облучения, а также величину интервала между этапами лечебной программы.

Наиболее часто используются в основном методики дистанционного облучения, предусматривающие:

1. классический режим дробного (мелкого) фракционирования дозы — ежедневное облучение опухоли и зон регионарного метастазирования по 2 Гр в течение 4-4,5 нед до суммарной дозы 40-45 Гр;
2. режим крупного фракционирования дозы — облучение опухоли и зон регионарного метастазирования разовой очаговой дозой 4-5 Гр на протяжении 4-5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр (что эквивалентно 30-36 Гр при обычном фракционировании по 2 Гр в течение 3-3,5 нед) или так называемая интенсивно концентрированная методика предоперационной лучевой терапии.

Что касается уровня доз ионизирующего излучения, то, несомненно, чем больше доза, тем больше повреждается опухоль.

Поскольку результаты комбинированного лечения во многом зависят от степени лучевого повреждения опухоли, именно при комбинированном лечении широко используются достижения современной радиобиологии в клинической онкологии.

Один из основополагающих принципов современной лучевой терапии злокачественных новообразований — максимальное повреждение опухоли при минимальном повреждении окружающих нормальных тканей или, иными словами, расширение радиотерапевтического интервала. Этот принцип может быть реализован на практике различными путями, в частности использованием современной аппаратуры для лучевой терапии, новых методических подходов к дроблению дозы, применением различных способов радиомодификации. Накопленный в ведущих онкологических центрах опыт убедительно свидетельствует о реальной возможности увеличения разрыва между степенью лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей за счет радиомодификаторов разнонаправленного действия: одни из них селективно увеличивают радиочувствительность злокачественных опухолей, другие — избирательно защищают от повреждения нормальные ткани. В этих целях используют нетрадиционные методы фракционирования дозы облучения, различные химические и физические модификаторы — гипербарическую оксигенацию, местную и общую гипоксию, электронакцепторные соединения, лекарственные препараты, иммуномодуляторы, лазерное излучение, индуцированную гипергликемию, искусственную гипертермию и др. При этом оказалось, например, что включение ультравысокочастотной гипертермии в схемы лучевой терапии больных с III и IV стадиями рака ротоглотки, гортани, молочной железы, легких, печени, прямой кишки, костей и мягких тканей позволили в ряде случаев в 1,5-2 раза снизить дозы ионизирующего излучения, увеличить выживаемость, сократить количество калечащих операций и соответственно улучшить качество жизни излеченных пациентов (А.Ф. Цыб и соавт., 2000). Включение электромагнитной гипертермии в программы комбинированного лечения меланомы кожи III неметастатической стадии (T4N0M0) позволило повысить пятилетнюю выживаемость с 57,2±9,9% до 72,6+5,6% (С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000).

1. облучение опухоли перед ее удалением — вариант предоперационного лучевого воздействия;
2. облучение ложа опухоли после радикальной операции — вариант послеоперационной лучевой терапии;
3. сочетание пред- и послеоперационного облучения — вариант сочетанного лечения.

Метод интраоперационного облучения находится еще в стадии клинического эксперимента. Однако мировой опыт его применения насчитывает уже тысячи пациентов. В СНГ метод широко изучают в Московском НИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН и др. Использование интраоперационного облучения при лечении больных первичными и рецидивными саркомами мягких тканей, раком легкого, желудка, пищевода, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, меланомой кожи и др. показало высокие результаты без негативного влияния на частоту и структуру интра- и послеоперационных осложнений и отрицательных лучевых последствий. Полагают, что интраоперационная лучевая терапия оказывается наиболее рациональной в случаях рецидивов опухолей после неоднократного лучевого и комбинированного лечения, когда из-за рубцовых и трофических изменений окружающих тканей исключено наружное облучение.

Послеоперационная лучевая терапия применяется реже предоперационной, хотя некоторые онкологи указывают на ряд ее преимуществ: хирургическое удаление опухоли непосредственно после ее обнаружения, получение объективной и более полной интраоперационной информации о распространенности процесса и о морфологической структуре опухоли посредством изучения удаленного препарата, не подвергнутого предварительно каким-либо лечебным воздействиям, и т.д. Отдельные онкологи не считают послеоперационную лучевую терапию оправданной из-за радиоустойчивости диссеминированных в ране опухолевых клеток и выхода неповрежденных клеток злокачественных новообразований широко за пределы операционной раны. Строго дифференцированный подход к назначению послеоперационного облучения сближает разные точки зрения исследователей.

Мишенью послеоперационного лучевого воздействия являются субклинические очаги опухоли и сохранившие жизнеспособность отдельные опухолевые клетки, рассеянные в ходе операции, либо их комплексы в зоне оперативного вмешательства. Послеоперационную лучевую терапию планируют, как правило, при недостаточном радикализме оперативного вмешательства, нарушении абластики, при опухолях с высокой потенцией к рецидивированию, выявлении большей, чем до операции, распространенности процесса, при распространенных и недифференцированных формах злокачественных опухолей у больных, не подвергавшихся предоперационному облучению. Показания должны быть расширены при неполном удалении опухоли и метастазов. Следовательно, планирование послеоперационного облучения должно быть строго индивидуальным, с учетом особенностей выполненной операции, ее находок, данных морфологического строения опухоли, результатов морфологического исследования тканей по линии резекции и т.д. При некоторых нозологических формах опухолей (например, рак молочной железы) показано облучение также зон регионарного метастазирования, не подвергавшихся хирургическому вмешательству.

При проведении послеоперационной лучевой терапии следует учитывать, что нормальные ткани, находясь после хирургической травмы в состоянии реактивного воспаления, оказываются более чувствительными к лучевому воздействию, а опухолевые клетки, находясь в условиях аноксии и утраченной митотической активности, — наоборот, очень радиоустойчивы. Поэтому применение высоких очаговых доз для лучшего лечебного эффекта невозможно из-за угрозы получения тяжелых повреждений нормальных тканей. Так что выбор надлежащего режима послеоперационного облучения представляется весьма ответственным. Важно, чтобы в каждом конкретном случае не была превышена толерантность здоровых тканей. В качестве ориентира надо иметь в виду следующие положения. Больным, получавшим предоперационную лучевую терапию, после полного заживления раны по показаниям на зоны, где наиболее вероятно развитие метастазов, подводят суммарно около 20 Гр в режиме классического фракционирования дозы, то есть по 1,8-2 Гр пять раз в неделю. Размеры полей, их число и ориентацию выбирают индивидуально в соответствии с операционными находками и радикальностью выполненной операции. Если предоперационную лучевую терапию не проводили, то облучают всю послеоперационную зону (по показаниям — с лимфатическими коллекторами, не подвергнутыми операции), применяя соответствующую суммарную дозу в режиме классического фракционирования (1,8-2 Гр в день) или средние фракции (3-3,5 Гр) с ежедневным дроблением их на 2-3 фракции, подводимые каждые 4-5 ч. Что касается величины суммарной очаговой дозы, то, как известно, для большинства опухолей так называемая канцерицидная доза находится на уровне не ниже 60 Гр. Обобщая свой опыт и данные литературы, различные авторы указывают на широкий диапазон суммарных очаговых доз при послеоперационном облучении (от 40 до 70 Гр), но при этом категорически настаивают на режиме классического фракционирования.

Послеоперационную лучевую терапию начинают, как правило, через 2,5-3 нед после операции, а по показаниям — раньше.

В некоторых случаях, в частности при опухолях, локализующихся в топографо-анатомически сложных областях, для послеоперационной лучевой терапии с успехом применяют методику контактного облучения, когда в ране оставляют полые проводники, по которым затем вводят источники облучения.

Перечисленные аспекты комбинированного лечения не исчерпывают всего многообразия проблемы. Они указывают лишь на основные общие практические направления метода. Разумеется, при каждой нозологической форме злокачественной опухоли комбинированный метод имеет свои показания, особенности и пределы.