Лечение рака предстательной железы диферелином

Во многих странах мира рак предстательной железы (РПЖ) входит в число наиболее часто встречаемых онкологических заболеваний у мужчин. Эпидемиологические исследования РПЖ выявили существенные различия в заболеваемости среди различных популяций. За последние 10 лет заболеваемость РПЖ во многих странах увеличилась в 2 раза. Самая высокая заболеваемость отмечена в США среди афроамериканцев (116 на 100 000 населения), самая низкая – в Китае, Индии и Японии (менее 10 на 100 000 населения) [9]. В ряде стран заболеваемость РПЖ выходит на 2–3–е место после рака легких и рака желудка, в США – на 1–е место. Смертность от РПЖ занимает 2–е место после рака легких.

В России РПЖ в структуре онкологической заболеваемости занимает 4–е место (5,4%) после новообразований трахеи, бронхов, легких – 24,5%, желудка – 12,7%, новообразований кожи – 8,6% (исключая меланому) и 1–e место в структуре онкоурологической заболеваемости у мужчин. По темпу прироста РПЖ занимает 1–е место, средний темп прироста составляет 5,68% в год. Если в 1991 г. на 100 000 населения приходилось 8,81 больных РПЖ, то в 2000 г. – 14,09. Это связано со многими причинами, прежде всего следует отметить улучшение качества диагностики данного заболевания и увеличение продолжительности жизни мужчин (это в дальнейшем должно привести к еще большему увеличению заболеваемости). Максимальное количество заболевших выявлено в возрастной группе 70–74 года, однако РПЖ стал чаще диагностироваться у мужчин, начиная с 50–летнего возраста [1].

В структуре основных причин смертности в России злокачественные новообразования занимают 3–е место – 13,8% (1–е – болезни системы кровообращения – 46,2%, 2–е – травмы и отравления). В 2000 г. от РПЖ умерли 6680 больных, при расчете на 100 000 населения этот показатель составляет 9,82 (в 1991 г. 4353 и 6,27 соответственно). Среднегодовой темп прироста смертности 4,83%.

Абсолютное число заболевших РПЖ в 2000 г. в России составило 11 039 человек. Радикальное лечение РПЖ (радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия и брахитерапия) возможно только при локализованной форме заболевания, которая диагностируется у 33,7% больных [2].
На момент постановки диагноза 2/3 опухолей предстательной железы являются локально–распространенными или генерализованными [2].

В 1941 г. Чарльз Хаггинс делает революционное открытие – нормальные и злокачественные клетки предстательной железы обладают гормональной зависимостью (Нобелевская премия, 1966 г.). Таким образом, генерализованная форма РПЖ становится первой неоперабельной опухолью в истории медицины, которая эффективно лечится консервативно.

Метод эстрогенотерапии при распространенном РПЖ сравнительно дешев и достаточно высокоэффективен (объективный эффект отмечается у 70–80% больных). Однако по результатам много- численных исследований данный вид лечения приводит к большому числу побочных реакций и осложнений (инфаркт миокарда, тромбоэмболии, нарушения функций печени, желудочно–кишечного тракта, задержки жидкости в организме, гипертонии и др.), в то же время терапия эстрогенами уступает по эффективности современным методам андрогенной депривации [5,6].

Последние 10–15 лет гормонотерапия РПЖ претерпела существенные перемены. Это связано прежде всего с внедрением в клиническую практику новых фармакологических препаратов – синтетических аналогов гонадотропин–рилизинг–гормона(ГнРГ), блокаторов андрогенных рецепторов и др.

Прошло более 30 лет с тех пор, как проф. Эндрю Шалли (Нобелевская премия, 1975 г.) и его коллеги выделили и проанализировали декапептид гормона, высвобождающего гонадотропин. После выявления структуры ГнРГ были предприняты многочисленные попытки синтезировать сверхактивные аналоги естественного ГнРГ для применения в малых дозах при лечении заболеваний, вызванных недостатком естественного гормона. Открытие антигонадального действия агонистов ГнРГ привело к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных с андрогено– или эстрогенозависимыми злокачественными опухолями. Появление на рынке пролонгированных форм препарата положительно сказалось на качестве жизни больных ввиду меньшей зависимости от медицинского обслуживания.

Применение аналогов ГнРГ при распространенном РПЖ может иметь два направления. Первое– это постоянное или прерывистое назначение препарата с лечебной целью (может использоваться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с антиандрогенами). Второе направление – это оценка гормоночувствительности опухоли при использовании препарата на ранних этапах лечения. Положительная динамика в виде уменьшения дизурических явлений, объема предстательной железы, снижения уровня простатического специфического антигена(ПСА), уменьшения костного болевого синдрома после 3 месяцев лечения аналогами ГнРГ подтверждает чувствительность опухоли к проведению гормонального лечения (хирургическая кастрация или продолжение гор- монального лечения) [8].

При лечении препаратами группы синтетических аналогов ГнРГ в первые 10–14 дней усиливается секреция лютеинизирующего гормона, приводящая к повышению секреции тестостерона. Для профилактики синдрома вспышки рекомендуется принимать антиандрогенные препараты в течение 2 недель.
Одним из наиболее эффективных и изученных препаратов из группы аналогов ГнРГ является Диферелин 3,75 мг (трипторелин) [7].

С апреля 2000 г. по март 2001 г. в ряде ведущих онкоурологических отделений г. Москвы проведено совместное исследование, сравнивающее по эффективности и переносимости хирургическую и медикаментозную кастрацию. Для достижения медикаментозной кастрации использовали Диферелин 3,75 мг. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в ме- сяц в течение 3 мес. В исследование было включено 58 пациентов с впервые выявленным распространенным РПЖ. Распределение больных по возрасту было следующим: 50–54 года – 5 больных, 55–59 лет – 6, 60–64 года – 6, 65–69 лет – 8, 70–74 года – 23, 75–79 лет – 8, 80–84 года – 2 больных. Средний возраст больных составил 71,4 года.

Морфологическая верификация диагноза была проведена у всех пациентов методом трансректальной биопсии. Степень дифференцировки определена у 51 больного: у 18 – высокодифференцированная аденокарцинома, у 21 – умереннодифференцированная аденокарцинома, у 12 – низкодифференцированный рак.

Один пациент предъявлял жалобы на боли в поясничном отделе позвоночника, при этом признаков метастатического поражения поясничных позвонков на сцинтиграмме и рентгеновском снимке не выявлено.
Ни один больной не получал специфического лечения по поводу РПЖ до включения в исследование.
По методу лечения больные были разделены на две группы таким образом, что число пациентов, имеющих одну и ту же степень дифференцировки опухоли, было одинаково в обеих группах.

1–я группа – больные, подвергшиеся медикаментозной кастрации (29 человек). Диферелин 3,75 мг вводили внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение 3 мес. Побочных реакций и осложнений непосредственно после введения препарата нами не отмечено. Для профилактики синдрома вспышки все пациенты, подвергаемые медикаментозной кастрации, получали антиандрогены в течение 2 недель, препараты назначали за 5 дней до инъекции Диферелина и в течение 10 дней после инъекции.

2–я группа – больные, подвергшиеся хирургической кастрации (29 человек). Хирургическая кастрация в объеме двусторонней орхиэктомии выполнялась по стандартной методике.

Из 1–й группы исключены из исследования 3 пациента: один после второй инъекции Диферелина 3,75 мг в связи с неявкой для контрольного осмотра и введения очередной инъекции препарата и двое больных после третьей инъекции Диферелина 3,75 мг при контрольных осмотрах – выявлено прогрессирование процесса, поставлен диагноз гормонрефрактерного РПЖ. Из 2–й группы исключено 2 больных в связи с прогрессированием процесса после хирургической кастрации.

До начала лечения боли в костях, требующие приема анальгетиков, в 1–й группе отмечали 19 пациентов, во 2–й – 23. Слабая дизурия в 1–й группе наблюдалась у 5 пациентов, выраженная – у 21, во 2–й – у 7 и 20 больных соответственно.

Уровень ПСА на 0–й день исследования, перед первой инъекцией Диферелина 3,75 мг (1–я группа), колебался от 12,10 до 654,10 нг/мл (в среднем 236,06 нг/мл), перед хирургической кастрацией (2–я группа) – от 11,40 до 545,30 нг/мл (в среднем 227,03 нг/мл).

Уровень тестостерона варьировал от 1,38 до 28,30 нг/мл (в среднем 12,75 нг/мл) в 1–й группе и от 1,53 до 39,7 нг/мл (в среднем 11,25 нг/мл) во 2–й группе.

При контрольном обследовании на 84–й день после начала лечения уровень ПСА в 1–й группе колебался от 1,3 до 120,3 нг/мл (в среднем 35,6 нг/мл), во 2–й группе – от 0,5 до 145 нг/мл (в среднем 36,7 нг/мл). Уровень тестостерона в 1–й группе варьировал от 0,1 до 7,4 нг/мл (в среднем 0,47 нг/мл), во 2–й группе – от 0,4 до 8,3 нг/мл (в среднем 0,53 нг/мл). Нормальный уровень тестостерона составлял 2,6–10,9 нг/мл. На рисунках 1 и 2 приведены диаграммы динамических изменений концентраций ПСА (рис. 1) и тестостерона (рис. 2) у пациентов, получавших в течение 3 месяцев лечение Диферелином 3,75 мг.

Из возможных нежелательных эффектов приливы в группе медикаментозной кастрации отмечены в 92% наблюдений, в группе хирургической кастрации – в 90% случаев, снижение или отсутствие либидо, частичная или полная импотенция наблюдались в 100% случаев как в 1–й, так и во 2–й группах. Местная реакция в месте введения диферелина не отмечена ни разу. Данные о побочных эффектах представлены в таблице 1.
После лечения боли в костях, требующие приема анальгетиков, в 1–й группе сохранились у 1 пациента, у 3 из 6 пациентов, ранее предъявлявших жалобы, боли полностью исчезли, во 2–й группе боли сохранились у 7 больных.

Слабо выраженная дизурия после лечения в 1–й группе выявлена у 21 пациента, сильно выраженная – у 5, во 2–й – у 21 и 6 соответственно. В 1–й группе поллакиурия отсутствовала у 18 пациентов, была слабо выраженной у 8, во 2–й – отсутствовала у 18, была слабо выраженной у 8 и осталась сильно выраженной у 1 больного. Нарушение оттока мочи после медикаментозной кастрации отсутствовало у 23 больных и наблюдалось у 3, после хирургической кастрации – у 25 и 2 соответственно. Недержание мочи в 1–й группе отсутствовало у 22, было выражено у 4 пациентов, во 2–й группе – у 23 и 4 больных соответственно Положительная динамика по совокупности данных в виде уменьшения боли, симптомов дизурии, снижения уровня ПСА более чем на20%, уменьшения размеров предстательной железы по данным ультразвукового исследования более чем на 10% в группе медикаментозной кастрации отмечена у 24 из 26 пациентов, в группе хирургической кастрации – у 25 из 27 больных. Таким образом, в 1–й группе частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались в 92,4% случаев, прогрессирование заболевания – в 7,6%, во 2–й группе – в 92,6 и 7,4% соответственно.

Как видно из таблицы 2, нечувствительные к гормональному лечению опухоли предстательной железы выявлены у 4 больных (по 2 больных в каждой группе). Однако общее самочувствие и качество жизни больных в группе медикаментозной кастрации было гораздо выше.

Таким образом, исходя из данных литературы и собственного опыта, можно заключить, что при возможности проведения медикаментозной кастрации на первом этапе лечения генерализованного РПЖ использование хирургической кастрации не оправдано. Диферелин 3,75 мг является эффективным средством антиандрогенной терапии при распространенном РПЖ(частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,4% пациентов). Полученные данные сопоставимы с результатами хирургической кастрации (частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,6% пациентов).

Побочные явления, возникающие в процессе терапии Диферелином 3,75 мг, не опасны для жизни, минимально воздействуют на качество жизни пациента. Диферелин 3,75 мг может быть рекомендован для лечения локально–распространенного и генерализованного РПЖ.

Использование синтетических аналогов ГнРГ в режиме монотерапии или в сочетании с андрогенами в качестве первой линии терапии позволяет оценить гормоночувствительность опухоли, что в дальнейшем позволит выбрать адекватную тактику последующей терапии.

1. Матвеев Б.П. и соавт. /Клиническая онкоурология под редакцией профессора Б.П. Матвеева, М., 2003.
2. Чиссов В. И., Старинский В. В– Состояние онкологической помощи населению России в 2000 г. / Под ред. В. И. Чиссова и др. – М., 2001.
3. Bruchovsky N., Kiotz L. H., Crook J. M. et al. // Renal, Bladder and Prostate Cancer / Eds K. H. Kurth et al. – London, 1998.– P. 173–182.
4. Charing C. R., Rumile J. S. // J. Urol. (Baltimore). – 1988. – Vol. 139. – P. 478A.
5. Cox R. L., Cmwton E. D. // Ibid. – 1995. – Vol. 154. –P. 1991–1998.
6. Harris A. L, Canlwel! B. M. // J. Clin. Oncol. – 1985. –Vol. 4. – P. 511–513.
7. Pat–mar H., Phillips R. et al. // Lancet. – 1985. – Vol. 2. – P. 1201–1205.
8. RubKben H. // First International Consultation on Prostate Cancer. – Monaco, 1996. – P. 325–342.
9. Watanabe M., Nakayama Т., Shiraishi T. et al. // Urol. Oncol. – 2000. – Vol. 5. – P. 274–283.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, предстательная железа, ПСА-мониторинг, орхэктомия, трипторелин, Диферелин

Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. Так, в 2007 г. впервые выявлен 19201 новый случай РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,9 на 100 тыс. населения.

Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в ряде клиник ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2007 г., РПЖ IV стадии, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 19,7% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 37,6% больных, I-II – у 40,3%. Стадия заболевания не была установлена у 2,3% больных (1).

Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса. Основными методами терапии больных локализованным и местно распространенным РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ), лучевая терапия (ЛТ) и активное наблюдение (отсроченное лечение). Основной проблемой лечения местнораспространенного и лимфогеннодиссеминированного РПЖ (стадии T3a-T3bN0-N1M0) является увеличение вероятности локорегионарного рецидива или появления отдаленных метастазов.

Лимфогеннодиссеминированный РПЖ (N+) сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует применения системных подходов к терапии. Целесообразность хирургического лечения местнораспространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая и безрецидивная выживаемость больных.

Основной проблемой лучевой терапии местнораспространенного РПЖ является достаточно высокий процент рецидивов или прогрессирования процесса. Общая 5-летняя выживаемость больных местнораспространенным РПЖ после лучевой терапии составляет 56-72%, 10-летняя – 32-42%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость – 32-60%, 10-летняя – 26-54%. У 5-26% больных локализованным РПЖ после радикальной простатэктомии (РПЭ) определяется метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при плановом морфологическом исследовании. Безрецидивная 5-летняя выживаемость данного контингента больных не превышает 25-30% (2, 3, 4). С учетом данного факта проведены многочисленные исследования, которые показали преимущества комбинированного лечения данной группы пациентов. Ряд исследований продемонстрировал высокую эффективность комбинированного лечения больных РПЖ с использованием дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в комбинации с гормональной терапией (ГТ) в адъювантном или неоадъювантном режиме (8-11), а также адъювантной ГТ после РПЭ у больных с наличием метастазов в ЛУ (12). В то же время неоадъювантная ГТ перед РПЭ не показала преимуществ в увеличении показателей выживаемости больных.

Основным методом терапии больных гормоночувствительным метастатическим РПЖ является ГТ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показал в своем исследовании C. Huggins с соавт. еще в 1941 году. В своих работах C. Huggins с соавт. доказали, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток предстательной железы зависит от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрировал эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ (5).

Основными методами ГТ являются билатеральная орхэктомия, монотерапия аналогами лютеинизирующего гормона релизинг-гормона (ЛГРГ), монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов ЛГРГ и антиандрогенов – максимальная (комбинированная) андрогенная блокада (МАБ) и терапия эстрогенами. Эстрогенотерапия в настоящее время практически не применяется в качестве терапии первой линии из-за выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности эстрогенов (6). Наиболее распространенной в клинической практике в настоящее время является методика андрогендепривационной (кастрационной) ГТ, которая может быть реализована путем хирургической или медикаментозной (аналоги ЛГРГ) кастрации.

В настоящее время синтезировано 4 основных класса веществ, которые по химической структуре можно отнести к агонистам ЛГРГ: трипторелин (Диферелин), гозерелин, бусерелин и леупролид. Все представленные препараты схожи по своему химическому строению и однотипны по вызываемому эффекту действия. Данные препараты просты и удобны в применении, а многочисленные рандомизированные исследования показали их одинаковую эффективность при сравнении с билатеральной орхид­эктомией и терапией эстрогенами (7).

Терапия агонистами ЛГРГ, как и любое другое гормональное воздействие, может вызывать ряд побочных эффектов, однако они обратимы и прекращаются при отмене препарата. К ним относятся симптомы, возникающие как следствие андрогенной депривации (приливы, снижение либидо и потенции, гинекомастия и пр.), наблюдающиеся как при выполнении хирургической кастрации, так и терапии эстрогенами. Тем не менее терапия агонистами ЛГРГ оправданна, а в некоторых случаях имеет ряд преимуществ при сравнении с другими видами гормонального воздействия.

ЛГРГ-агонисты вошли в клиническую практику с 1971 г., когда A. Schally с соавт. выделили и описали молекулярную структуру естественного ЛГРГ-гормона, продуцируемого гипоталамусом в организме человека, а позднее синтезировали его. После выявления структуры ЛГРГ были предприняты многочисленные попытки синтезировать сверхактивные аналоги естественного гормона для применения в малых дозах при лечении заболеваний, вызванных недостатком нативного гормона.

Открытие антигонадального действия агонистов ГнРГ привело к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных с андрогено- или эстрогенозависимыми злокачественными опухолями. Основным показанием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многочисленные работы показали возможность применения ЛГРГ-агонистов и при лечении местнораспространенного процесса в комбинации с лучевым или хирургическим лечением (8-12). Применение аналогов ЛГРГ является альтернативой хирургической кастрации, кроме того, имеет ряд преимуществ, таких как обратимый характер гормонального воздействия и возможность проведения интермиттирующей ГТ, что позволяет существенно снизить выраженность побочных эффектов терапии (13).

Нативный ЛГРГ по химической структуре представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислотных оснований. В организме человека синтез ЛГРГ осуществляется в гипоталамусе в очень незначительных количествах. В ответ на ЛГРГ в гипофизе вырабатывается лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ), которые затем выделяются в кровь. При стимуляции ЛГ клеток Лейдига, локализующихся в яичках, синтезируется эндогенный тестостерон. Синтетические ЛГРГ по механизму действия подражают природному ЛГРГ и поэтому называются агонистами, или аналогами, ЛГРГ. Синтетические аналоги ЛГРГ схожи по химической структуре с естественным гормоном, однако искусственное замещение нескольких аминокислотных остатков в молекуле протеина позволило в несколько десятков раз увеличить активность синтетических ЛГРГ-агонистов. В нормальных условиях синтез гипоталамусом ЛГРГ осуществляется циклически. Постоянное воздействие на гипофиз синтетических аналогов ЛГРГ по принципу отрицательной обратной связи приводит к гипорегуляции и снижению экспрессии рецепторов ЛГРГ, что сопровождается снижением синтеза ЛГ и ФСГ, а впоследствии и тестостерона. При этом следует учитывать, что эффект от применения аналогов ЛГРГ развивается не сразу. В течение первых 2 недель с момента инъекции аналогов ЛГРГ происходит гиперпродукция тестостерона под воздействием больших количеств ЛГ, синтезируемого гипофизом в ответ на стимуляцию препаратом (эффект вспышки). Затем развивается феномен гипорегуляции и через 2-3 недели с момента инъекции концентрация эндогенного тестостерона снижается до кастрационных значений (14).

Одним из наиболее изученных ЛГРГ-агонистов является Диферелин (трипторелин). После первого назначения Диферелина очень большое количество рецепторов к ЛГРГ оказываются занятыми препаратом, что приводит к временному повышению уровня ЛГ в крови и, как следствие, повышенной выработке тестостерона в яичках (эффект вспышки). ЛГ достигает пиковых значений через 2 часа, уровень тестостерона достигает максимума к 7-му дню. После этого, в результате постоянного взаимодействия ЛГРГ с рецепторами, они постепенно исчезают с поверхности питуицитов, этот процесс называется даун-регуляция (гипорегуляция) рецепторов. Если даже синтезируются новые рецепторы, они сразу же связываются с Диферелином. Таким образом, ЛГРГ-агонисты (Диферелин) предотвращают появление новых рецепторов к ЛГРГ и вызывают постепенное снижение уровня ЛГ и тестостерона в крови. Уровень ЛГ начинает снижаться на вторые сутки после инъекции. Концентрация тестостерона снижается до кастрационного уровня к 21-28-му дню. Последующие инъекции Диферелина не вызывают подъем уровня ЛГ или тестостерона в крови. Восстановление исходных концентраций ЛГ и тестостерона происходит не ранее 50 дней после введения Диферелина-депо 3,75 мг (15).

Для лечения РПЖ ЛГРГ-агонисты применяются уже более 30 лет. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов (EAU), основанных на результатах анализа крупных рандомизированных исследований, основным показанием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многие исследователи показали возможность применения ЛГРГ-агонистов (Диферелина) и при лечении местнораспространенного процесса в качестве нео- или адъювантной терапии (16-23). В настоящее время ЛГРГ-агонисты (Диферелин) применяются не только как самостоятельные средства гормонального воздействия, но и в комбинации с другими препаратами.

Диферелин хорошо зарекомендовал себя как средство гормонального воздействия при лечении больных метастатическим и местнораспространенным РПЖ. Данный препарат производится во флаконах в виде порошка для приготовления суспензии для внутримышечного введения. В одном флаконе содержится 3,75 мг трипторелина. Диферелин является пролонгированной депо-формой и вводится 1 раз в 4 недели, что предоставляет дополнительное удобство для больных.

В настоящее время проведен ряд исследований, показавших, что Диферелин является одним из наиболее надежных синтетических аналогов ЛГРГ, применяемых при лечении метастатического и местнораспространенного РПЖ. Ряд крупных исследований продемонстрировали равную эффективность аналога ЛГРГ трипторелина у больных РПЖ и хирургической кастрации (билатеральной орхидэктомии). Так, на основании результатов анализа многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного Botto H. и соавт. (24) и включившего 80 больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ, показано, что показатели безрецидивной выживаемости существенно не отличаются в группах больных, получавших ГТ трипторелином и перенесших хирургическую кастрацию. Средняя продолжительность периода наблюдения по результатам проведенного анализа в группе больных, получавших ГТ трипторелином, и в группе орхидэктомии составила 38,8 ± 26 мес. и 36,3 ± 25 мес. соответственно. Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе больных, получавших трипторелин, и в группе хирургической кастрации составила 37,5 ± 9 мес. и 33 ± 25 мес. соответственно (p > 0,05).

При сравнении Диферелина с другими ЛГРГ-агонистами получены сопоставимые результаты эффективности гормональной терапии. Так, в работе Kuhn J.M. с соавт. (25) оценена эффективность трипторелина и леупролида при терапии местнораспространенного и метастатического РПЖ. В исследование включено 67 больных, которые были рандомизированы на две группы – больные в I группе (n = 33) получали Диферелин в дозе 3,75 мг один раз в 28 дней внутримышечно, больные II группы (n = 34) – леупролид в дозе 3,75 мг раз в 28 дней подкожно. Концентрация ПСА и тестостерона сыворотки определяли за 24 часа до и 72 часа после инъекции препарата. Спустя два месяца от начала ГТ концентрация тестостерона менее 1 нмоль/л наблюдалась у 77% больных в группе терапии трипторелином и у 48% больных, получавших леупролид (p = 0,02). После второй и третьей инъекции препаратов скачка тестостерона и повышение концентрации ПСА отмечено не было ни в одной из групп. Таким образом, на основании полученных в данном исследовании результатов авторы считают, что Диферелин в дозе 3,75 мг является более эффективным при снижении тестостерона, чем леупролид 3,75 мг в течение первых трех месяцев от начала терапии, а эквивалентные дозировки Диферелина 3,75 мг и леупролида 3,75 мг не являются одинаково эффективными.

В другом рандомизированном исследовании (26) с участием 284 больных диссеминированным РПЖ сравнивали монотерапию трипторелином (3,75 мг) с терапией леупролидом (7,5 мг), вводимыми внутримышечно 1 раз в 28 дней. Частота снижения уровня тестостерона сыворотки крови до кастрационных значений (≤ 1,735 нмоль/л или ≤ 50 нг/дл) в двух группах была одинакова к 57-му дню (97,7% и 97,1% соответственно). Частота среднего (98,8% и 97,3% соответственно) и кумулятивного (96,2% и 91,2% соответственно) поддержания кастрационного уровня тестостерона между 29 и 253-м днями лечения была также равной между группами. Концентрация ЛГ, уровень ПСА сыворотки крови, интенсивность боли в костях и качество жизни в когортах не различались. Однако 9-месячная выживаемость пациентов, получавших трипторелин, была достоверно выше, чем в группе пациентов, которым назначали леупролид (97,0% и 90,5% соответственно; p = 0,033). Переносимость обоих препаратов была удовлетворительной.

В последнее время появились пролонгированные депо-формы трипторелина. Увеличение интервала между инъекциями предоставляет дополнительные удобства как для медицинского персонала, так и пациентов. Кроме того, сокращение частоты медицинских манипуляций может оказать позитивное влияние на психологическое состояние больного. В исследовании Teillac P. и соавт. (27) оценена безопасность и эффективность 3-месячной депо-формы Диферелина на протяжении 3 мес. терапии. В исследование включены больные местнораспространенным и метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на две группы – 63 пациента получали ГТ 3-месячным депо Диферелина и 68 больных – 28-дневным депо препарата. Основной целью исследования явилась оценка частоты достижения кастрационного уровня тестостерона (≤ 1,735 нмоль/л или ≤ 50 нг/дл) в обеих группах больных. Результаты исследования показали, что частота достижения кастрационного уровня тестостерона составила 98% и 96% в группе пациентов, поучавших терапию 3-месячным и 28-дневным депо препарата соответственно. Медиана времени до достижения кастрационного уровня тестостерона составила 18,8 и 18,5 дней соответственно (p = 0,86). На 91-й день терапии средний уровень ПСА снизился на 91% и 91,7% от исходного в группах больных, получавших 3-месячную и 28-дневную формы депо Диферелина соответственно (p = 0,73). На основании полученных результатов авторы делают вывод о равноценной эффективности ГТ с применением 3-месячного и 28-дневного депо Диферелина.

Таким образом, Диферелин (трипторелин) является результативным и безопасным аналогом ЛГРГ, эффективность которого доказана рядом крупных клинических исследований. Полученные на сегодня данные свидетельствуют о его равной эффективности при сравнении с хирургической кастрацией для лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ.

При диссеминированном РПЖ Диферелин эффективен в монорежиме как первая и в ряде случаев вторая линия гормонотерапии, обеспечивающая результаты, сравнимые с таковыми при использовании других аналогов ЛГРГ, двухсторонней орхидэктомии, диэтилстильбэстрола и парентеральных форм эстрогенов.

У больных местнораспространенным РПЖ, перенесших РПЭ или лучевую терапию, Диферелин может быть рекомендован в качестве адъювантной ГТ как в монорежиме, так и в комбинации с другими гормональными препаратами. Медикаментозная кастрация Диферелином может назначаться для оценки гормональной чувствительности опухоли и выбора рациональной тактики лечения больного.

Диферелин является препаратом пролонгированного действия, удобен в использовании, обладает минимальными побочными эффектами и хорошо переносится больными.

Инструкция по применению

Рак предстательной железы

Преждевременное половое созревание

Побочные явления

• симптоматика компрессии спинного мозга;
• усиление болей;
• отек Квинке, крапивница, зуд;
• непроходимость мочеточников;
• головная боль;
• деминерализация костей;
• снижение потенции;
• сухость влагалища;
• потливость;
• уменьшение яичек;
• изменение размера груди;
• гипогонадотропная аменорея;
• гипертрофия яичников;
• меноррагии;
• астения;
• тошнота, рвота;
• гипертензия;
• приливы;
• нарушения зрения;
• эмоциональная лабильность;
• гематурия;
• появление лишнего веса;
• периферические отеки;
• лихорадка;
• анорексия;
• депрессия;
• тахикардия;
• алопеция;
• диспноэ;
• гиперемия места укола;
• парестезии.

Противопоказания к применению

Важные рекомендации по лечению Диферелином

Во время терапии препаратом необходимо учитывать следующие нюансы:

Перед назначением препарата врач должен провести беседу с пациентом и объяснить все особенности терапии этим средством.

Терапевтический эффект Диферелина

Отзывы о его применении указывают на то, что он обладает выраженным противоопухолевым и антигонадотропным действием и эффективен при лечении некоторых патологий. Например, при бесплодии данное лекарство подавляет выработку лютеинизирующего гормона, негативно влияющего на овуляцию, тем самым увеличивает вероятность наступления беременности. А при раке простаты этот медикамент снижает уровень тестостерона до нулевой отметки, характерной для кастратов, и увеличивает шансы пациента на избавление от злокачественного новообразования.

Общее состояние

Диферелин предназначен для снижения продуцирования половых гормонов у женщин и мужчин. Препарат вводит организм в состояние, подобное искусственной кастрации. Под влиянием медикаментозного средства, наблюдается:

• у мужчин – гормональный фон, равный показателям гормонов евнуха (кастрата);
• у женщин – состояние схоже с моментом климакса или после хирургического удаления обоих яичников.

Вхождение в подобное состояние и выход из него сопровождается:

• психологическими расстройствами;
• нарушениями обмена веществ;
• патологиями эндокринного отдела;
• нейровегетативными поражениями;
• постоянными жалобами пациентов.

После окончания курса терапии отмечается поэтапное восстановление стандартных показателей гормонов. До момента полного возвращения к нормальному состоянию, у пациентов могут фиксироваться:

• внезапные всплески головных болей;
• повышенная раздражительность;
• непроходящая усталость;
• ощущения жара при стандартных показателях температуры тела;
• увеличенная функциональность потовых желез;
• изменения в весе;
• повышение уровня температуры тела;
• депрессивные состояния.

Возвращение к прежним нормам отмечается через несколько месяцев – после окончания влияния последнего укола:

• при терапии с концентрацией в 3,75 мг – организм восстановиться через 2,5 месяца;
• после 11,25 мг – спустя 4,5 месяца.

У больных отмечается нормализация полового влечения, восстановление функциональности репродуктивного отдела.

Фармакологическое действие Диферелина

Входящий в Диферелин трипторелин, активностью которого обусловливается терапевтический эффект от применения препарата, представляет собой полученный синтетическим путем полипептид – аналог вырабатываемого гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона (или гонадорелина). Он оказывает противоопухолевое и антигонадотропное действие, механизм действия которого базируется на непосредственном воздействии трипторелина на гонады путем снижения их чувствительности периферических рецепторов к влиянию гонадотропин-рилизинг-гормона.

Отзывы о Диферелине свидетельствуют о том, что на фоне применения препарата после непродолжительного начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза, который характеризуется кратковременным повышением концентрации в организме гонадотропинов, трипторелин начинает подавлять как женский, так и мужской стероидогенез (то есть подавляет выработку ЛГ и ФСГ, а также, соответственно, функцию яичников и тестикул).

При длительном введении Диферелина с содержанием трипторелина в количестве 0,1 мг медикамент подавляет выработку фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормона. Ингибирование же промежуточных пиков ЛГ, в свою очередь, способствует повышению качества фолликулогенеза, увеличивает количество зрелых фолликулов, а также позволяет повысить вероятность наступления беременности за цикл.

При длительном применении Диферелина с содержанием трипторелина 3,75 или 11,25 мг количество вырабатываемых яичниками эстрогенов у женщин уменьшается настолько, что начинает соответствовать тому уровню, который отмечается в период менопаузы или после процедуры овариоэктомии. Количество же вырабатываемого у мужчин тестостерона снижается до той концентрации, которая наблюдается после проведения процедуры хирургической кастрации. Причем максимальный эффект развивается приблизительно к двадцатому дню после первого укола Диферелина. На фоне длительной терапии препаратом с максимальным содержанием трипторелина (11,25 мг) количественные показатели сохраняются на этом уровне вплоть до окончания курса лечения.

Продолжительный курс лечения трипторелином способствует подавлению выработки эстрадиола у женщин, тем самым препятствуя развитию эндометриоидных эктопий.

Показания к применению препарата Диферелин

Диферелин 3,75 мг — рак предстательной железы, генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I–IV стадии), эндометриоидные кисты, гиперпластические процессы эндометрия, женское бесплодие (комплексное лечение в сочетании с гонадотропинами, для искусственного создания условий для овуляции, с целью оплодотворения in vitro и последующей пересадки эмбриона), преждевременное половое созревание у детей, рак молочной железы, миома матки.
Диферелин 11,25 мг — аденокарцинома предстательной железы с метастазами, когда показано угнетение секреции тестостерона, преждевременное половое созревание у детей (начало заболевания до 8 лет у девочек и у мальчиков до 9 лет), генитальный и экстрагенитальный эндометриоз, рак молочной железы, когда показана гормональная терапия.
Диферелин 0,1 мг — женское бесплодие, проведение стимуляции овуляции в комбинации с гонадотропинами с целью оплодотворения in vitro и трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T.), а также в других вспомогательных репродуктивных технологиях.

Что собой представляет Диферелин

Это лекарственное средство обладает антигонадотропным воздействием, подавляет синтез женских и мужских половых гормонов. Эти свойства объясняют использование препарата для терапии многих патологий половой сферы.

Выпускается средство в виде лиофилизата для приготовления раствора, но содержать он может разное количество действующего вещества и предназначается для введения разным способом:

В качестве основного действующего вещества в препарате содержится трипторелина памоат, но при назначении дозировки врачи делают перерасчет на трипторелин. Именно это вещество и оказывает необходимый терапевтический эффект.

Среди дополнительных компонентов в растворе с концентрацией 0,1 мг содержится маннитол, а в препарате 3,75 и 11, 25 добавлены:

• Маннитол.
• Кармеллоза натрия.
• Полисорбат.
• Полимер гликолевой и молочной кислот.

Производитель расфасовывает средство во флаконы, упаковывает их в картонные коробки, дополнительно прилагаются ампулы с растворителем и шприц. Обязательно имеется инструкция по применению средства.

Побочные действия

Многочисленные исследования свойств трипторелина и отзывы о Диферелине подтверждают то, что препарат способен стать причиной развития нежелательных побочных реакций. Как правило, большинство из них обусловливаются фармакологическими особенностями активного вещества препарата и являются результатом гипогонадотропного гипогонадизма, а в отдельных случаях – первичной гипофизарно-гонадной стимуляции, которая обусловливается применением Диферелина.

В качестве побочных эффектов Диферелина могут отмечаться те или иные нарушения функции мочеполовой системы и со стороны костно-мышечного аппарата.

Не исключены головные боли, приливы жара, развитие астенического синдрома, повышение показателей артериального давления, а также болезненность в месте введения препарата.

Применение препарата Диферелин

Диферелин 3,75 мг
Препарат используют только в/м.
При раке предстательной железы вводят в/м Диферелин 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед.
При эндометриозе, эндометриоидных кистах, гиперпластических процессах эндометрия, лечение необходимо начинать в первые 5 дней цикла; одна в/м инъекция каждые 4 нед. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести заболевания и динамики клинических проявлений в период лечения.
Для лечения женского бесплодия назначают по обычной терапевтической схеме — одна в/м инъекция на 2-й день цикла. Параллельное применение гонадотропинов начинают после достижения гипофизарной десенсибилизации (содержание эстрогенов в плазме крови не превышает 50 пкг/мл), обычно на 15-е сутки после инъекции Диферелина

Очень важно, чтобы инъекция пролонгированной формы проводилась точно по указанным в инструкции правилам.
При преждевременном половом созревании — одна в/м инъекция из расчета 50 мкг/кг каждые 4 нед.
При раке молочной железы — в/м инъекция Диферелина 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед.
При миоме матки лечение начинают в первые 5 дней менструального цикла; Диферелин вводят каждые 4 нед. Длительность курса лечения — 3 мес для пациенток, которых готовят к хирургическому лечению, и до 6 мес — для пациенток, которым не показано оперативное лечение.Диферелин 11,25 мг
При аденокарциноме предстательной железы — в/м инъекция Диферелина 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес.
При эндометриозе лечение начинают в первые 5 дней цикла, одна в/м инъекция каждые 3 мес

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и динамики клинических проявлений в период терапии

Курс лечения — не более 6 мес.
При раке молочной железы — одна в/м инъекция каждые 3 мес.
При преждевременном половом созревании — одна в/м инъекция каждые 3 мес.Диферелин 0,1 мг
1 ампулу растворителя (1 мл р-ра натрия хлорида 0,9%) вводят во флакон с порошком для инъекций, тщательно и осторожно взбалтывают флакон и немедленно делают подкожную инъекцию.
Короткий протокол: Диферелин вводят по 0,1 мг п/к, начиная со 2-го дня цикла (одновременно начиная стимуляцию яичников) и заканчивая лечение за день до запланированного введения хорионического гонадотропина человека. Курс лечения — 10–12 сут.
Длинный протокол: инъекции проводят п/к ежедневно, начиная со 2-го дня цикла

После десенсибилизации гипофиза (Е2 50 пг/мг, то есть приблизительно на 15-й день от начала лечения) начинают стимуляцию яичников и продолжают инъекции Диферелина в дозе 0,1 мг/сут, заканчивая их за день до запланированного введения хорионического гонадотропина человека.

Заключение