Лечение рака лечение рака вакциной ньюкасл
— Пётр Михайлович, не могли бы вы рассказать, в чём заключается суть вашего метода?
— Есть вирусы, которые могут подавлять рак. Они обладают онколитическими свойствами. И они безвредны для здоровья человека. Этот способ лечения практически не даёт побочных эффектов. Возможно только кратковременное повышение температуры, что является положительным признаком, говорящим о том, что вирус в организме прижился и оказывает реакцию. Это легко снимается обычными жаропонижающими средствами.
— Когда метод станет широко применяться в практической медицине?
— Сейчас основная наша задача — сертифицировать те препараты, которые у нас есть. Эта работа поддерживается Минздравом и Минобрнауки. У нас есть несколько грантов, по которым мы испытываем эти препараты. Мы делаем новые варианты онколитических вирусов с усиленными свойствами. Скоро должны начаться доклинические испытания в институте имени Смородинцева в Санкт-Петербурге. Мы уже передали туда препараты. Врачи говорят, что на испытания уйдёт месяцев пять-шесть. Учитывая ситуацию с коронавирусом, я думаю, что в начале 2021 года испытания могут быть закончены и тогда мы уже сможем договариваться с клиниками о проведении клинических испытаний.
— Что собой представляет препарат, который должен пройти испытания?
— Препарат — это живой вирус, который выращивается на культурах клеток. Это лекарство нового типа, которого не нужно много. Важно, чтобы он попал в организме в те клетки, которые чувствительны к нему. А дальше он сам размножается. То есть лекарство само себя воспроизводит уже в том месте, где оно нужно. Это раствор, 100 млн вирусных частиц в 1 мл. Но самая большая проблема в этом лечении — это способ доставки вируса в опухоль, в случае с глиобластомой — в мозг, в ту область, где находится опухоль.
Если препарат ввести просто внутривенно, то очень небольшая часть вируса может попасть в опухоль. В кровотоке есть неспецифические факторы, которые этот вирус быстро инактивируют. Кроме того, в мозгу есть гематоэнцефалический барьер, который препятствует попаданию туда всяких нежелательных агентов, в том числе и вирусов. Поэтому вирусу очень трудно добраться до опухоли.
— Как вы смогли решить эту проблему?
Эти клетки, как торпеды, идут в очаги воспалений, где находится опухоль. Там вирус выходит из них и начинает убивать опухолевые клетки. Этот метод мы уже отработали на нескольких пациентах. Есть хорошие примеры, когда на МРТ или КТ видно, как опухоль уменьшается и исчезает. Но это происходит не у всех.
— Почему же одни и те же вирусы не справляются с одними и теми же видами опухолей?
— Дело в том, что каждый конкретный вирус нашей панели действует только на 15—20% пациентов. Остальные оказываются к вирусу устойчивы. Однако у нас есть много разных вирусов, и мы можем подобрать свой для любого пациента. Но для этого нужно иметь живые клетки пациента.
Сейчас мы разрабатываем такие тесты, которые могут по обычной биопсии быстро показать, к какому вирусу опухоль будет чувствительна. Это очень сложная работа. Возможно, в будущем специальные клинические лаборатории будут получать от пациентов все необходимые материалы и в режиме конвейера проводить тестирование, подбирать препараты и далее — лечение.
Но сейчас к нам обращаются те, кому уже никто не может помочь. Некоторые из них лечатся у нас по полгода и более. Если идёт стабилизация и видно, что опухоль не растёт, мы делаем перерыв до тех пор, пока рост не возобновится. Но есть случаи, когда рост не возобновляется. У нас есть пациент, который живёт уже четыре года, притом что шансов у него не было. Глиобластома — это смертельное заболевание, средняя продолжительность жизни с ним — 12—15 месяцев с момента постановки диагноза.
— Прежде всего должен сказать, что пока это экспериментальное лечение. Когда Макаров доложил об этом методе на совещании у президента, мне кажется, он не рассчитывал на то, что это вызовет такой резонанс. Сейчас меня буквально атакуют письмами десятки больных с просьбой помочь.
Мне кажется, что не стоило рассказывать про Заворотнюк. Я знаю, что родные Анастасии долгое время вообще не комментировали её состояние и не хотели, чтобы в прессе поднимали этот вопрос. Сам я Анастасию ни разу не видел. Ко мне обращались её близкие с просьбой о помощи. Я сказал, что мы могли бы на первом этапе протестировать её клетки.
Дело в том, что во время операции были забраны живые клетки опухоли и переданы в один из институтов, где их удалось вывести в культуру клеток, чтобы они делились в пробирке. Мы взяли их и протестировали на чувствительность к нашим онколитическим вирусам, которые мы рассматриваем как средство лечения глиобластомы. Обнаружилось, что из 30 вирусов 7—8 вполне подходящие. И на этом этапе мы остановились, потому что муж Анастасии Пётр Чернышов сказал, что сейчас ситуация более-менее спокойная, если будет крайняя необходимость, они к нам обратятся. Это всё, что касается Заворотнюк.
Но всё это мы делали и делаем в очень ограниченном масштабе. Сейчас, когда всё выплеснулось в СМИ, мы просто не справимся с таким валом пациентов.
— Можете ли вы прокомментировать связь между ЭКО и появлением глиобластомы? Есть такие исследования?
— Как я понимаю, этот вопрос опять поднят историей Заворотнюк. В данном случае у неё было ЭКО. Но это никак не говорит о том, что есть какая-то связь. Во-первых, ЭКО не так много делают и глиобластомы — это 1% всех опухолей. Глиобластома встречается не только у женщин. Я думаю, что никакой связи нет. Ведь как может воздействовать ЭКО? Повышается уровень половых гормонов. Но тех гормонов, которые достаточно физиологичные, и так всегда есть в организме. Они просто появляются в другое время и в другой дозе. И вряд ли могут оказать влияние именно на глиальные клетки, с тем чтобы они переродились.
— В мире ведутся подобные исследования по лечению глиобластомы? Что вам известно об этом?
— Мы не первые, кто проверяет вирусы на глиобластоме. Сейчас это очень горячая тема во всём мире. И разные вирусы тестируют для лечения разной онкологии во многих странах. Я знаю один случай, который начали лечить в 1996 году вирусом болезни Ньюкасла, это птичий вирус. И больной до сих пор живёт с глиобластомой. Это опубликованные данные. И есть ещё несколько случаев лечения с помощью рекомбинантных вирусов герпеса.
В прошлом году вышла нашумевшая работа о том, что 20% больных глиобластомой могут быть вылечены вакциной рекомбинантного вируса полиомиелита.
Но нейрохирурги — люди консервативные. Они ни за что не согласятся даже в порядке эксперимента проводить такие опыты на людях. Потому что они очень сильно рискуют, если будет осложнение. Поэтому мы должны дождаться доклинических испытаний, с тем чтобы потом убедить их опробовать схему с прямым введением вируса прямо в опухоль.
— А кто и когда впервые заметил действие вируса на раковые клетки?
— Ещё в начале ХХ века учёные заметили, что опухолевые клетки особенно хорошо размножают вирусы. После инфекционных вирусных заболеваний у некоторых больных при разных видах рака наблюдались ремиссии. И уже тогда возникла мысль о том, что в будущем можно будет лечить онкобольных с помощью вирусов.
В 1950-е годы в Америке проводились эксперименты по лечению рака безнадёжных больных с помощью патогенных вирусов. Считалось, что это меньшее зло по сравнению с самим раком. И тогда были получены положительные результаты. Но поскольку многие больные умирали от инфекционных заболеваний, возник очень большой резонанс. Врачи, которые начали это делать, дискредитировали всю эту область на долгие годы. Были введены дополнительные этические правила. Само упоминание о том, что вирусом можно лечить рак, стало табу.
В 1990-е годы уже стало понятно, как устроены вирусы, структура их генома. Учёные научились вносить изменения в геном вирусов, чтобы сделать их безвредными. И тогда во всём мире начался бум разработки препаратов на основе вирусов для лечения рака. Но тут новая беда. Этому стали сопротивляться фармацевтические компании. Потому что это совершенно другой способ лечения, который подрывает базу их благосостояния.
В начале 10-х годов нашего века многие небольшие компании разрабатывали препараты, которые потом проходили какие-то клинические испытания, были показаны какие-то многообещающие свойства. Но фармацевтические компании скупали эти разработки и практически прекращали деятельность этих небольших стартапов.
— Удалось ли кому-нибудь преодолеть фармацевтическое лобби и зарегистрировать препарат?
— Сейчас в мире зарегистрировано три препарата онколитических вирусов. Один препарат разрешён к использованию в США для лечения злокачественных меланом. Ещё один рекомбинантный аденовирус — в Китае, и один энтеровирус — в Латвии. Но, в общем-то, каждый из этих препаратов находит пока очень ограниченное применение, из-за того что все они действуют только на часть пациентов.
— Пётр Михайлович, а как давно вы ведёте свои исследования?
— Всю жизнь, ещё с 1970-х годов. Мне выпало такое время, когда мы вначале практически ничего не знали о вирусах. И по мере того, как мы что-то узнавали, мы вносили какой-то вклад в эту науку и сами учились. И я начинал как раз с вирусов. Потом переключился на проблему рака — фундаментальные механизмы деления клеток: как нормальная клетка превращается в рак. А потом снова вернулся в вирусологию.
Должен сказать, что и мои родители были вирусологами, они занимались противополиомиелитной кампанией. Моя мать в 1970-е годы изучала, как у детей образуются антитела к полиомиелитной вакцине, и она обнаружила, что у многих детей не образуются антитела. Оказалось, что в кишечнике у детей в это время шла бессимптомная инфекция другого безвредного энтеровируса. И он вызывал неспецифическую защиту от вируса полиомиелита. Поэтому вакцинный полиовирус не мог индуцировать антитела у этих детей. Эти безвредные вирусы были выделены из кишечника здоровых детей. И на их основе были созданы живые энтеровирусные вакцины, которые испытывались для того, чтобы предотвращать какие-то ещё неизвестные инфекции.
И вот мы решили возобновить тот подход, который был предложен моей мамой, когда используется панель энтеровирусов. Оказалось, что те больные, которые нечувствительны к одному вирусу, могут быть чувствительны к другому. Возникла идея подбора вируса под пациента. Мы разработали целую панель собственных вирусов, которые могут также обладать усиленными свойствами. Мы продолжаем эту разработку.
— Ваши вирусы могут побеждать рак. А есть вирусы, которые вызывают развитие опухоли?
— Да. Например, рак шейки матки в 95% случаев вызывается вирусом папилломы. Сейчас уже есть даже вакцины против онкогенных папилломовирусов 16—18-го серотипа, которые применяются для девочек, чтобы не заболевали раком шейки матки. Но это самый большой пример. У большинства видов рака сейчас можно полностью исключить вирусную природу.
— Вы используете естественные вирусы или конструируете их?
— У нас разные есть вирусы. Как я говорил, первая панель была выделена из кишечника здоровых детей. Это природные непатогенные вирусы, которые, кстати говоря, хорошо защищают детей от многих вирусных инфекций. Кроме того, мы делаем синтетические и рекомбинантные вирусы, когда мы вводим определённые изменения в их состав, которые усиливают их онколитические свойства.
— На планете есть ещё места, где может быть очень много вирусов, о которых мы ещё и понятия не имеем. Например, те, что живут в океанских глубинах. Как вы считаете, если вдруг кто-то возьмётся за изучение океана именно с точки зрения вирусов, там могут найтись полезные для вас?
— Да, и сейчас это тоже очень горячая тема. Когда разработали метод секвенирования геномов, ДНК, РНК, то возник соблазн: профильтровать сточные воды, океанические воды, из прудов, морей. Уже пробурили скважину в Антарктиде к древнему озеру, чтобы посмотреть, что там, выделить оттуда биологические компоненты и секвенировать их. И оказывается, что нас окружает огромное количество вирусов, которые абсолютно безвредны. И такое впечатление, что наше исходное представление о вирусах как о чём-то вредном и вызывающем только болезни неверно. Болезнетворный вирус — скорее исключение, чем правило.
Сюжет на канале "НСК 49" о лечении рака при помощи вируса болезни Ньюкасла №1 (Июль 2020).
- Вирус болезни Ньюкасла (NDV) представляет собой вирус, который представляет интерес, потому что он быстрее копирует (делает копии самого себя) в раковых клетках человека, чем в большинстве нормальных человеческих клеток, и потому что он может убить эти клетки-хозяева.
- NDV можно использовать для прямого уничтожения раковых клеток, или его можно назначить в качестве противораковой вакцины. Раковые вакцины заставляют естественную иммунную систему организма искать и уничтожать раковые клетки.
- Результаты клинических испытаний (исследования с людьми) NDV как лечения рака не доказали, что он работает.
- Администрация США по контролю за продуктами и лекарствами не одобрила NDV в качестве лечения рака.
Вирус болезни Ньюкасла (NDV) - это вирус, который вызывает смертельную инфекцию у многих видов птиц. У людей NDV вызывает легкие гриппоподобные симптомы или конъюнктивит (инфекция глаза, которая также называется розовым глазом) и / или ларингит (раздражение и припухлость голосового блока и область вокруг него).
Как и другие вирусы, NDV заражает клетки (называемые клетками-хозяевами), а затем использует эти клетки для репликации (создания копий). Исследователи интересуются NDV, потому что он быстрее копирует себя в раковых клетках человека, чем в большинстве нормальных человеческих клеток, и может убивать клетки-хозяева. По этим причинам вирус изучается как лечение рака.
Способ передачи NDV зависит от того, как вирус используется для лечения раковых клеток. Он может быть использован для непосредственной заражения пациента с помощью NDV или для создания онкологических вакцин. Раковые вакцины, сделанные с помощью NDV, могут улучшить естественный иммунный ответ организма на рак, заставляя его атаковать и убивать больше раковых клеток, чем если бы NDV не присутствовал. Исследователи изучают 3 способа использования NDV в качестве возможного лечения рака:
NDV можно вводить непосредственно в опухоль, мышцу или вену (внутривенная инъекция) или в толстую кишку. Вирус также может вдыхаться. Как объясняется в Вопросе 1, NDV заражает клетки, а затем реплицирует себя, создавая больше копий вируса, который затем может заражать клетки по всему телу. Этот процесс нацелен и убивает раковые клетки, повреждая внешние мембраны клеток.
Онкологические вакцины производятся с использованием кусочков раковых клеточных мембран, инфицированных NDV. Вакцины на основе онколизатов вводят под кожу или в кожу.
Цельноклеточные вакцины производятся с использованием целых опухолевых клеток, инфицированных NDV. Опухолевые клетки, используемые в вакцине, меняются в лаборатории, так что они не могут размножаться или инфицировать пациента. Вакуумные вакцины с NDV даются только путем инъекции под кожу.
Ряд доклинических исследований был проведен с NDV. Исследования в лаборатории или с использованием животных проводятся, чтобы выяснить, может ли лекарство, процедура или лечение быть полезным людям. Эти доклинические исследования проводятся до начала любого испытания на людях. Из доклинических исследований было получено следующее:
- NDV реплицируется быстрее в раковых клетках человека, чем в любом другом типе клеток.
- Некоторые типы NDV способны непосредственно убивать определенные типы раковых клеток.
- NDV и NDV-инфицированные раковые клетки могут привести к тому, что иммунная система будет реагировать по-разному.
В некоторых из этих исследований использовались клетки человека, но наиболее часто используемые животные клетки. На основании этих и других лабораторных данных были начаты клинические испытания (исследования с участием людей) с использованием NDV.
Клинические испытания NDV были проведены, но не доказали, что NDV эффективен как лечение рака. Некоторые из испытаний сообщили о положительных результатах, а некоторые - нет. В большинстве исследований было зарегистрировано лишь небольшое количество пациентов, которые также получали стандартные виды лечения. Ни одно из исследований, опубликованных на английском языке, не было рандомизировано, и немногие контролировались. Рандомизированные клинические испытания дают самый высокий уровень доказательств. В рандомизированных исследованиях добровольцы назначаются случайным образом (случайно) в одну из 2 или более групп, которые сравнивают различные факторы, связанные с лечением. В контролируемом клиническом исследовании одна группа (называемая контрольной группой) не получает нового изучаемого лечения. Затем контрольную группу сравнивают с группами, которые получают новое лечение, чтобы посмотреть, работает ли новая терапия. Для подтверждения результатов исследований, проведенных до сих пор по использованию NDV для лечения рака, необходимы рандомизированные контролируемые исследования, в которых регистрируется большее количество людей.
Клинические исследования, изучающие использование NDV в качестве лечения рака, проводились в США, Канаде, Китае, Германии и Венгрии. Ниже приведены краткие описания этих исследований.
В четырех клинических испытаниях в США изучалось использование онколизатов NDV у пациентов с метастатической меланомой. Три из этих исследований, фаза I клинических испытаний и 2 фазы II клинических испытаний, были те же группы исследователей. Некоторые положительные результаты были обнаружены в этих исследованиях. Четвертое исследование было проведено разными исследователями и не принесло никакой пользы. Один и тот же тип NDV использовался для вакцинации во всех 4 исследованиях, но две группы исследователей использовали разные методы для их создания. Результаты этих исследований должны быть подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями, в которых регистрируется большее число людей.
В Германии было проведено еще два исследования фазы II NDV oncolysates. Одно из исследований показало, что люди, участвовавшие в исследовании, имели более продолжительную выживаемость без болезни по сравнению с опубликованной информацией о аналогичных пациентах, которые лечились только хирургическим вмешательством. Поскольку эти исследования не контролировались, и пациенты получали другие методы лечения, неясно, было ли это лечение онколизатами NDV, которые вызвали сообщения.
Большинство опубликованных клинических исследований цельноклеточных вакцин с NDV были проведены в Германии. Крупнейшее зарегистрированное исследование было в Китае. Большинство из этих исследований включали пациентов с колоректальным раком, раком молочной железы, раком яичников, раком почек (почками) или злокачественной глиомой. Один и тот же тип NDV использовался для изготовления вакцин во всех исследованиях.
Некоторые из этих исследований показали улучшение безрецидивной выживаемости или улучшение общей выживаемости у пациентов, получавших цельноклеточные вакцины. Отсутствие контрольных групп и другие недостатки в изучении дизайна и отчетности не дали понять, были ли выгоды вызваны цельноклеточной вакциной или чем-то еще. В целом, результаты показали, что эти вакцины могут помочь иммунной системе убить больше раковых клеток во время программы вакцинации, но не могут обеспечить долгосрочный иммунитет к раку.
Большинство исследований по лечению рака путем заражения пациентов с NDV было проведено в Венгрии с использованием штамма NDV MTH-68. Опубликованные результаты включают следующие виды исследований:
- Неофициальный отчет (неполное описание истории лечения и лечения одного или нескольких пациентов).
- Отчет о болезни (подробный отчет о диагнозе, лечении и наблюдении за отдельным пациентом).
- Небольшая серия случаев (группа сообщений о случаях, связанных с пациентами, которым давали аналогичное лечение).
- Фаза II клинического испытания.
По мнению исследователей, лечение MTH-68 было полезным для большинства пациентов в этих исследованиях. Однако число пациентов в исследованиях было небольшим, и пациенты в клиническом исследовании не были рандомизированы. Пациенты также получили другие виды лечения. По этим причинам неизвестно, помогли ли пациенты MTH-68 или что-то еще.
В Соединенных Штатах в клиническом испытании фазы I был испытан PV701, другой тип NDV. В этом исследовании 79 пациентов с прогрессирующими раковыми заболеваниями, которым не помогала традиционная терапия, получали PV701 путем инъекции в вену. У некоторых пациентов были частичные ответы на лечение, в то время как у других не было изменений в их состоянии. Планируется проведение дополнительных исследований.
Одна из основных проблем заключается в том, что повторные инъекции NDV могут вызывать иммунную систему человека для формирования антител против вируса. Эти антитела предотвратили бы заражение и уничтожение NDV раковых клеток. Для изучения этого потребуются дополнительные исследования. Хотя большинство исследований NDV при лечении рака были небольшими и без контрольных групп, были получены достаточно многообещающие результаты для продолжения исследований.
Побочные эффекты, вызванные воздействием NDV, были умеренными и умеренными. Как отмечено в Вопросе 1, NDV вызывает легкие симптомы гриппа, конъюнктивит и ларингит у людей. Другие побочные эффекты различаются в зависимости от того, как вирус указан.
- Наиболее часто сообщаемым побочным эффектом после лечения только вирусом является лихорадка, которая обычно уходит в течение 24 часов. В одном исследовании у некоторых опухолей наблюдалось воспаление и отек.
- Эти осложнения, возможно, способствовали смерти одного пациента.
- Наиболее распространенными побочными эффектами лечения с помощью NDV-инфицированных цельноклеточных вакцин являются незначительные:
- Мягкая головная боль.
- Легкая лихорадка в день вакцинации.
- Зуд, отек и покраснение кожи в месте инъекции.
Исследования, в которых комбинированное лечение онколизатами NDV или цельноклеточными вакцинами с веществами, называемыми цитокинами, свидетельствуют о симптомах гриппа, лихорадке и отеке. Побочные эффекты, наблюдаемые в этих исследованиях, были связаны с цитокиновой частью лечения.
Администрация США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) не одобрила вирус болезни Ньюкасла в качестве лечения рака.
В.В. Кешелава
ФГУ РНЦРР Росздрава, Москва
За последние годы в онкологии сделано многое. Прогресс в лечении онкологических заболеваний связан с существенными достижениями в молекулярной биологии, иммунологии, развитии методов иммунотерапии, из которых наиболее перспективным представляется создание противоопухолевых вакцин, в частности на основе цельных опухолевых клеток (аутологичных и аллогенных), аутологичных белков теплового шока, вируса болезни Ньюкасла (ВБН) [1, 2, 7, 8].
В клинической онкологии накоплен большой опыт использования противоопухолевых вакцин, их эффективность доказана во многих клиниках мира. При этом разработаны и общепризнаны методы получения противоопухолевых вакцин и определено их место в профилактике и лечении рака [2, 3, 5, 7, 8].
Клетки опухолей пациента, полученные при операции или биопсии, широко используются в мировой онкологической практике для создания индивидуальных иммунотерапевтических препаратов. Основная задача такой терапии – повышение иммуногенности собственных опухолевых клеток с помощью химической обработки – гаптенизации, генетической модификации – трансфекции генов, которые кодируют стимулирующие иммунитет молекулы, и вирусной модификации. Последний подход рассматривается в качестве наиболее технологичного при использовании вируса, селективно заражающего опухолевые клетки. Таковым является вирус болезни Ньюкасла – псевдочумы птиц, точнее, его вакцинные штаммы – генетически стабильные, апатогенные для млекопитающих, применяемые в живых вирусных препаратах, повсеместно используемых для профилактики заболевания у кур. Преимущественное размножение данного вируса в опухолевых клетках млекопитающих было продемонстрировано более 40 лет назад. С этого времени большим количеством экспериментов на опухолях животных доказаны безвредность ВБН для млекопитающих и его достаточно высокая терапевтическая эффективность, особенно в случае сочетания онколитического и иммунизирующего действия зараженных вирусом опухолевых клеток.
Существует множество различных штаммов ВБН, все они классифицированы как литические (лизирующие клетки – МТН-68, 73-Т, Roakin, PV701) и нелитические (Ульстер).
Вместе с тем есть много вопросов, касающихся клеточного механизма взаимодействия вируса с организмом. Не совсем ясно, какой из штаммов более эффективен, а также – что эффективнее: собственные опухолевые клетки пациента или опухолевые клеточные линии.
Экспериментальные исследования на животных показали, что ВБН и зараженные ВБН раковые клетки могут стимулировать большое разнообразие иммунных ответов. Это может способствовать успешной терапии рака. Доказано: ВБН безопасен для организма человека, лечение считается безвредным. Эффективность метода в той или иной мере подтверждена клиническими наблюдениями (в США, Европе и Китае) на пациентах с различными злокачественными новообразованиями (II – III фазы испытаний). Представлены результаты исследований использования онколизатов (штамм ВБН 73-Т для лечения метастатической меланомы, а так же рака почки, молочной железы и яичников), цельноклеточных вакцин (штамм ВБН Ульстер для лечения, колоректального рака, рака яичников почки, шейки матки) и заражения пациентов литическим штаммом ВБН МТН-68 для лечения, в частности, рака толстой кишки, желудка, поджелудочной железы, легких [ 6 – 8]. Во всех случаях отмечен положительный эффект применения как чисто вирусной терапии, так и аутологичной вакцинации вирус-модифицированными опухолевыми клетками. Некоторые противоопухолевые вакцины в настоящее время проходят завершающую, III фазу клинических испытаний, и, по мнению многих исследователей, уже в недалеком будущем активная иммунотерапия станет стандартным методом в комплексном лечении рака [4– 8].
Нами проанализированы опубликованные результаты о возможностях вакцинотерапии, обобщен опыт работы общепризнанных специалистов и с 2003 года начаты экспериментальные и клинические исследования по данной проблеме в рамках существующих медицинских норм клинических испытаний.
Была поставлена задача оптимизации и совершенствования имеющихся технологий получения аутологичных и модифицированных ВБН-вакцин, а также онколитического ВБН для использования у пациентов с различными злокачественными заболеваниями.
Применяемый нами апатогеный штамм Ла-Сота вируса болезни Ньюкасла (живая вакцина для птиц) выращивается в свободных от патогенной микрофлоры куриных эмбрионах.
Для приготовления аутологичной вакцины используют опухолевые клетки, выделенные непосредственно в ходе удаления опухоли. Технология приготовления вакцины общеизвестна и предполагает дезагрегацию образцов опухоли, культивирование клеток, облучение клеток с целью блокады их пролиферативной активности и различные приемы модификации для повышения ее эффективности. Этап создания культуры опухолевых клеток – сложный и неоднозначный процесс. По мнению абсолютного большинства исследователей, существуют значительные трудности и особенности в создании условий, благоприятных для индивидуальных первичных культур опухолевых клеток. Выживание клеток и их пролиферация возможны только при воссоздании всех внешних условий, которые клетки имели in vivo. Разработанные и применяемые нами оригинальные технологии выделения и культивирования клеток позволяют получить пролиферирующие первичные культуры более чем в 70% случаев для таких опухолей, как меланома кожи, рак почки, толстой кишки, яичников и молочной железы, а клеточные линии – по крайней мере в 50% случаев.
Не менее специфичной в процессе приготовления клеточных вакцин является необходимость инактивировать их способность к размножению с одновременным сохранением метаболической активности и повышения иммуногенности собственных опухолевых клеток с помощью вирусной модификации. На данном этапе клетки инактивировали гамма-излучением (дозы облучения подбирали индивидуально), замораживали в жидком азоте и использовали для вакцинации в дозах 10 – 50 млн после обработки 10 – 100 ID50 вируса (ВБН) на клетку.
Более специфическую аутовакцину получали из размножающихся in vitro клеток – перевиваемых опухолевых линий.
Известно, что принцип действия противоопухолевых вакцин основан на усилении противоопухолевой защиты, заложенной в природе иммунитета здорового человека. Недостаточность противоопухолевого иммунитета обусловлена растущей опухолью и/или прогрессированием с возникновением множества метастазов и иммунодепрессивным эффектом противоопухолевой химиотерапии и облучения.
Усиление эффективности противоопухолевых вакцин путем повышения иммуногенности опухолевых антигенов достигалось нами путем модификации вакцины непатогенным вирусом (ВБН) и использования человеческого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Основное биологическое действие Г-КСФ – гемопоэтическое, главным образом нейтрофилопоэтическое. Его введение в организм приводит к увеличению содержания в крови функционально активных нейтрофилов. Кроме этого, препарат повышает биохимическую (синтез протеаз), фагоцитарную, хемотаксическую активность, усиливает в организме синтез других цитокинов (интерферонов, трансформирующего фактора роста β и др.). Тем самым активизируются различные неспецифические и специфические механизмы защиты организма.
Предварительная клиническая и иммунологическая оценка эффективности вакцинотерапии в сочетании с Г-КСФ, а также наличие клеточных линий, полученных на этапах создания вакцины, позволили пересмотреть принципы и подходы химиотерапии в данном комплексе лечения. Правильный подбор препаратов, избирательно действующих на опухолевые клетки, выбор оптимальной дозы, режима и способа применения дали возможность проводить курсы химиотерапии длительно, без каких-либо осложнений в течение всего курса вакцинотерапии.
Предполагая данную комплексную методику лечения рака, мы учитывали и слабые сторон аутовакцинации – результат зависит от индивидуальных особенностей противоопухолевого иммунитета, а опухоль характеризуется не только множественностью антигенов, но и повышенной мутационной активностью с дальнейшим усилением признаков злокачественности.
Проведенные медико-биологические исследования показали высокую эффективность предлагаемой модели патогенетической терапии и позволили с учетом принятых допустимых медицинских норм провести клинические испытания на определенной группе больных с различными злокачественными новообразованиями.
Цель данного исследования:
объективно оценить непосредственный эффект комплексного лечения и его продолжительность (время до прогрессирования заболевания, выживаемость, качество жизни больных с различной злокачественной патологией) при использовании как аутологичных, облученных вакцин, модифицированных ВБН (группа А), так и онколитического вируса ВБН в чистом виде (группа В).
Для отбора больных были использованы общепринятые в клинической практике критерии:
1. Гистологически верифицированный диагноз опухолевого очага.
2. Возраст старше 18 лет.
3. Общее удовлетворительное состояние (индекс Карновского не менее 70%).
4. Отсутствие эффекта противоопухолевого лечения на фоне ранее проводимой терапии или наличие признаков прогрессирования после их проведения.
5. Возможность визуальной или инструментальной оценки динамики изменений.
6. Информированное согласие больного на участие в исследовании.
Читайте также: