Лечение острого лимфобластного лейкоза клинические рекомендации

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).

Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза

ALL (acute lymphoblastic leukemia) - острый лимфобластный лейкоз;
CNS (Central nervous system) – ЦНС;
"AYA" (adolescent and young adult) – подростки и молодые взрослые;
CALGB [Cancer and Leukemia Group B] – режим CALGB [даунорубицин, винкристин, преднизон, пэгаспаргаза, циклофосфамид];
hyper-CVAD – режим гиперфрационированных cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, и dexamethasone;
CR (complete remission) – полная ремиссия;
BiTE (bispecific T-cell engager) - биспецифический активатор Т-клеток;
CAR (chimeric antigen receptor) – рецептор химерного антигена.

Протоколы лечения

Общие принципы лечения

• Рекомендации по лечению для пациентов с диагнозом ALL включают индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию наряду с профилактикой ЦНС [1, 2, 3, 4, 5]
• Пациенты получают индукционную терапию комбинациями препаратов, включая винкристин, преднизон, циклофосфамид, доксорубицин и L-аспарагиназу, которые вводятся в течение 4-6 недель.
• Пациенты затем получают консолидацию (интенсификацию) мультиагентной терапией дополнительно, включая цитарабин и метотрексат; рольрадиационного или хирургического лечения у пациентов в фазе индукции не доказана.
•Поддерживающая терапия включает 6-меркаптопурин, метотрексат, стероиды и винкристин; широко используется интратекальный метотрексат.
• Новые исследования интенсивной мультиагентной химиотерапии (схемы лечения CALGB [Cancer and Leukemia Group B] - 8811 и гипер-CVAD [схемы гиперфракционированного циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и дексаметазона] и режим ALL-2) плюс добавление TKIs для ALL с экспрессией Филадельфийской хромосомы и ритуксимаба для CD20-positive ALL продемонстрировали 3-летнюю выживаемость у 50% и более взрослых пациентов.

Рекомендации по лечению, обычно применяемые при остром лимфобластном лейкозе

Филадельфийская хромосома-отрицательная – негативный ALL у взрослых (возраст ≥40 лет):

• Стандартный режим мультиагентной химиотерапии (например, CALGB 8811 [даунорубицин, винкристин, преднизон, пэгаспаргаза, циклофосфамид])
• Рассматривается возможность уменьшения дозировки у пациента ≥60 лет (оценивайте функцию органов и систем, учитывайте наличие дисфункции органов и общее состояние пациента) или у пациента с существенными сопутствующими заболеваниями.

Филадельфийская хромосома-положительная - позитивный ALL у взрослых (возраст ≥40 лет):

• Химиотерапия (например, гипер-CVAD) плюс TKI. Рассматривается возможность трансплантации аллогенных стволовых клеток, если имеется соответствующий донор, и если у пациента хороший объективный статус и нет или ограничены сопутствующие заболевания. Если трансплантация невозможна - продолжить химиотерапию с применением мультиагентной терапии и TKI.
• Рассматривается TKI плюс кортикостероиды у пациента ≥ 65 лет (оценивайте функцию органов и систем, учитывайте наличие дисфункции органов и общее состояние пациента) или у пациента с существенными сопутствующими заболеваниями.

Филадельфийская хромосома-отрицательная - негативный ALL в AYA (возраст 15-39 лет):

• Режим интенсивной мультиагентной химиотерапии в в детском режиме.
Филадельфийская хромосома-положительная - позитивный ALL в AYA (возраст 15-39 лет):
• Химиотерапия плюс TKI с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток, если имеется соответствующий донор. Если трансплантация невозможна - продолжить химиотерапию с применением мультиагентной терапии и TKI.

Часто используемые режимы лечения

Следующие режимы могут использоваться для пациентов с диагнозом ALL. Пациентов также можно принять в клинические исследования, что настоятельно рекомендуется.

Схемы стандартной интенсивности (пожилые люди):

Hyper-CVAD / метотрексат-цитарабин включает следующее [5] :
Циклы 1, 3, 5 и 7 (3-4 недели между циклами):
• Циклофосфамид 300 мг/м 2 IV в течение 2 ч каждые 12 ч до шести доз, начиная с 1-го дня плюс месна 600 мг/м 2 / день IV непрерывного внутривенного вливания в 1-3 дни, начиная за 1 ч плюс
• Винкристин 2 мг IV в дни 4 и 11 плюс доксорубицин 50 мг/м 2 IV в день 4 плюс дексаметазон 40 мг PO в дни 1-4 и 11-14.

Циклы 2, 4, 6 и 8 (3-4 недели между циклами):
• Метотрексат 200 мг/м 2 IV внутривенно в течение 2 ч, затем 800 мг/м 2 IV внутривенно в течение 22 часов в день 1 плюс
• Цитарабин 3 г/м 2 (1 г/м 2 для пациентов старше 60 лет) IV в течение 2 ч каждые 12 ч до четырех доз, начиная с 2-го дня плюс
• Лейковорин 15 мг каждые 6 ч до восьми доз, начиная через 12 ч после завершения инфузии метотрексата, и увеличивая до 50 мг внутривенно каждые 6 ч, если уровень метотрексата > 20 мкмоль/л в 0 ч, > 1,0 мкмоль/л в 24 Ч или составляет > 0,1 мкмоль/л через 48 ч после окончания инфузии метотрексата, до уровня
• Метилпреднизолон 50 мг IV каждые 12 ч в дни 1-3.

Поддерживающая химиотерапия (до 2 лет):
• 6-меркаптопурин 50 мг перорально (РО) 3 раза в день плюс метотрексат 20 мг/м 2 PO еженедельно плюс винкристин 2 мг IV ежемесячно плюс преднизон 200 мг перорально в течение 5 дней в месяц (с винкристином).

Поддерживающая терапия во время гипер-CVAD:

• Ципрофлоксацин 500 мг PO 2 раза в день (или левофлоксацин 500 мг перорально) плюс флуконазол 200 мг PO ежедневно (или альтернативный азол) плюс ацикловир 200 мг PO 2 раза в день (или валацикловир мг PO ежедневно) плюс филграстим 10 мкг/кг подкожно ежедневно, начиная с дня 5 гипер-CVAD и на 4-й день высокой дозы метотрексата и цитарабина [ 5]

Режим CALGB 8811 ALL включает следующее [1] :

Курс I: Индукция (4 нед):
• Циклофосфамид 1200 мг/м 2 (800 мг/м 2 , если пациенты старше 60 лет) IV в 1 день плюс даунорубицин 45 мг/м 2 / день (30 мг/м 2 /день, если пациенты старше 60 лет) IV в дни 1-3 плюс винкристин 2 мг IV в дни 1, 8, 15 и 22 плюс преднизон 60 мг/м 2 /день РО в дни 1-21 (дни 1-7, если у пациент старше 60 лет).
• Режим индукции CALGB 8811 ALL также включает L-аспарагиназу 6000 U/m 2 подкожно на 5, 8, 11, 15, 18 и 22 дни; однако, L-аспарагиназа больше не является коммерчески доступной.

Курс II: Ранняя интенсификация (4 нед/цикл, два цикла):

• Интратекальный метотрексат 15 мг в 1 день плюс циклофосфамид 1000 мг / м2 IV в 1 день плюс 6-меркаптопурин 60 мг/м 2 / день РО в дни 1-14 плюс цитарабин 75 мг/м 2 /сут. Подкожно в дни 1-4 и 8-11 плюс винкристин 2 мг IV в дни 15 и 22 плюс L-аспарагиназа 6000 МЕ/м 2 подкожно на 15, 18, 22 и 25 дни (более недоступна коммерчески.)

Курс III: Общая профилактика и профилактика ЦНС (12 недель):

• Краниальное облучение 2400 сГр в дни 1-12 плюс интратекальный метотрексат 15 мг в дни 1, 8, 15, 22 и 29 плюс 6-меркаптопурин 60 мг/м 2 /день РО в дни 1-70 плюс метотрексат 20 мг/м 2 PO в дни 36, 43, 50, 57 и 64

Курс IV: Поздняя интенсификация (8 недель):

• Даунорубицин 30 мг/м 2 IV в дни 1, 8 и 15 плюс винкристин 2 мг IV в дни 1, 8 и 15 плюс дексаметазон 10 мг/м 2 / день РО в дни 1-14 плюс циклофосфамид 1000 мг/м 2 IV на 29-й день плюс 6-тиогуанин 60 мг/м 2 / день РО на 29-42 дни плюс цитарабин 75 мг/м 2 /день подкожно в дни 29-32 и 36-39.

Курс V: Длительная поддерживающая терапия (до 24 месяцев после постановки диагноза):
• Винкристин 2 мг IV в 1 день плюс преднизон 60 мг/м 2 / день РО в дни 1-5 плюс метотрексат 20 мг/м 2 РО в дни 1, 8, 15 и 22 плюс 6-меркаптопурин 80 мг/м 2 /день PO в дни 1-28. Повторять все каждые 4 недели.

Профилактика центральной нервной системы

См. список ниже:
• Пациенты с ALL имеют повышенную вероятность поражения ЦНС; поэтому метотрексат интратекального (IT) дается в целях профилактики поражения ЦНС.
• Профилактика ЦНС состоит из метотрексата 12 мг IT на 2-й день и цитарабина 100 мг IT на 8-й день каждого цикла или аналогичных схем.
• Пациенты с высоким риском заболевания ЦНС (зрелые В-клетки, высокий пролиферативный индекс и/или уровень лактатдегидрогеназы [LDH] > 600 ед/л [нормальный диапазон, 25-225 ед/л]) получают 16 введений IT метотрексата.
• Пациенты с низким уровнем ЛДГ и неизвестным пролиферативным индексом получают восемь введений IT метотрексата.

Филадельфийская хромосома (Ph) - положительный ALL

См. список ниже:
• В прошлом прогноз для пациентов с Ph + ALL был очень плохим. Однако открытия и прорывы привели к улучшению результатов для этого подтипа ALL с лечением, которое включает в себя TKIs.
• Использование высокодозных схем индукции цитарабином привело к более высоким показателям полной ремиссии по сравнению с таковой при использовании традиционных схем при ALL.
• Например, используя индукцию ALL-2 (цитарабин 3 г / м2 IV в течение 3 часов ежедневно в течение 5 дней и митоксантрон 80 мг/м 2 в день 2), пациенты с Ph + ALL получают быструю гематологическую, цитогенетическую и молекулярную ремиссию [ 6].
• Ph + ALL характеризуется слиянием BCR-ABL (обычно p190), который является мишенью нескольких TKI.
• В настоящее время иматиниб, дазатиниб и понатиниб являются TKI, одобренными FDA для лечения Ph + ALL.
• Хотя эти TKIs имеют активность в качестве отдельных агентов, их лучше использовать в сочетании с режимами химиотерапии с несколькими реагентами [7, 8, 9, 10]
• Например, добавление иматиниба (600 мг PO ежедневно) к гипер-CVAD улучшило показатели 3-летней полной ремиссии до 68%, по сравнению с 24% у пациентов, получавших hyper-CVAD без иматиниба [10 ] .
• Аналогично, добавление дазатиниба (140 мг перорально) к гипер-CVAD приводило к полной ремиссии у 94% пациентов[11] ; после среднего наблюдения в течение 14 месяцев медиана выживаемости без признаков болезни не была достигнута.
• Понатиниб показал 41%-ный гематологический ответ у Ph + ALL после отсутствия результатов или непереносимости дазатиниба или нилотиниба, в том числе у пациентов с мутацией T315I. [12] Из-за высокого риска возникновения тромбоэмболических осложнений он показан для пациентов с T315I-положительным, Ph + ALL, для которых не показана никакая другая терапия TKI [13].

CD20-позитивный ALL

Зрелоклеточная В-клеточная ALL

См. список ниже:
• Зрелоклеточный В-клеточный ALL характеризуется высоким пролиферативным индексом, очень высокой LDH и резко положительной CD20.
• Прогноз у зрелоклеточного В-клеточного ALL плохой, когда заболевание лечится традиционными режимами для ALL.
• Однако прогноз улучшился с использованием циклической уплотненной химиотерапии (химиотерапия с сокращенными интервалами), включающей ритуксимаб и агрессивную интратекальную профилактику[15]

Терапия ALL в подгруппе AYA

См. список ниже:
• Прогноз ALL значительно лучше у детей, чем у взрослых
• Неясно, в какой степени это различие обусловлено внутренними различиями в лейкозных клетках, которые встречаются в этих двух популяциях, или интенсивностью рекомендуемой терапии
• У пожилых пациентов низкая переносимость высокодозной терапии, и поэтому многие из разработанных для взрослых режимов менее интенсивны, чем те, которые применяются у детей
• Однако молодые люди, особенно младше 39 лет, могут переносить такие же дозы, как дети
• По этой причине в настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы определить, можно ли улучшить прогноз ALL у взрослых путем предоставления детских режимов популяции молодых взрослых пациентов [16, 17, 18]
Схемы химиотерапии в педиатрическом режиме:
• GRAALL-2003 [19]
• COG AALL-0434 [20]
• CCG-1961 [21]]
• CALGB 10403 [22]
• Режим DFCI [23]

Роль трансплантации стволовых клеток

Лечение рецидивов

Поддерживающая терапия

Особые положения

Иммунофенотип для ALL[14, 38, 39]:
• Прогностические факторы для ALL включают возраст старше 30 лет (ухудшение прогноза с возрастом)
• лейкоциты (WBC)> 30000 / мм 3 для B-клеточных ALL; WBC> 100 000 / мм 3 для Т-клеточных ALL.
• Для ALL из клеток – предшественников В лимфоцитов прогноз хуже для CD10-отрицательных (общие антиген [CALLA] –негативные ALL) случаев.
• Для ALL из клеток-предшественников Т лимфоцитов прогноз хуже для подтипов pro-, pre- и mature-T подтипов (CD1a-, CD3- / CD3 +) по сравнению с фенотипом CD1a + кортикальным/ тимическим.
Цитогенетика для ALL [40, 41, 42] :
• Пациенты с ALL могут иметь отклонения в количестве хромосом, а также сбалансированные хромосомные транслокации.
• Пациенты с нормальным кариотипом и с изолированными 9p / CDKN2A-CDKN2B-повреждениями имели относительно благоприятный (стандартный) прогноз.
• Пациенты с 6q делециями, разным кариотипом и гипердиплоидным кариотипом имели промежуточный прогноз.
• Пациенты с t (9; 22) / BCR / ABL1, t (4; 11) / MLL / AF4 и t (1; 19) / TCF3 / PBX1 имели неблагоприятный прогноз.
• Раньше t (9; 22) (q34; q11) считался высоким риском; однако результаты значительно улучшились с добавлением к химиотерапии TKIs, нацеленных на BCR-ABL.

Лейкемия – это злокачественный процесс в кроветворном органе, нарушающий функционирование органов и систем человека. Известны разновидности лейкозов, отличающихся способами формирования атипичных клеток. Лейкозы бывают острыми и хроническими. Для хронических характерно длительное развитие заболевания без явных симптомов. Острые формы развиваются быстро и активно поражают весь организм человека.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это гетерогенный процесс, вызывающий онкологическую патологию, при которой поражается система кроветворения, а именно костный мозг. Патологию провоцирует неконтролируемый процесс деления лимфобластов.

Для болезни характерны анемия, интоксикация всего организма, воспаление печени, лимфатических узлов и селезёнки, нарушение функций дыхания и спонтанные кровотечения. Лечением занимаются онкогематологи. Диагноз определяется по результатам инструментальных и лабораторных исследований. Код по МКБ-10 у рака крови С91.

В сравнении с другими видами заболевания, острая лимфобластная лейкемия может поражать головной и спинной мозг. Прогрессируют изменения в центральной нервной системе.

По определению Всемирной организации здравоохранения патология классифицируется как:

Пре-пре-В-клеточный рак;
Пре-В-клеточная лейкемия;
В-клеточный лейкоз;
Т-клеточный рак крови.

В-клеточная острая лимфобластная лейкемия определяется у 85% людей с ОЛЛ. В зону риска попадает трехлетний возраст детей или развивается после 60 лет. Распространена опухоль обычного типа В2.

Т-линейный рак определяется у 15% пациентов обычно в подростковом периоде.

Этиология заболевания

При патологии нарушается кроветворение под воздействием клона злокачественного характера. Его представляют неконтролируемые, постоянно делящиеся бласты. Клон создается из-за генетических нарушений, в ходе которых наблюдается обмен участками хромосом (транслокация), потеря участка (делеция), переворот участка (инверсия) и создание подобного участка (амплификация).

Раковая клетка закладывается на генетическом уровне во время формирования плода. Долгие годы она находится в спящем состоянии, но активируется при внешних агрессивных влияниях на организм.

Вторая группа крови сильней остальных подвержена острой лимфобластной лейкемии.

Заболевание развивается под действием следующих факторов:

Повышенный радиационный фон в месте проживания человека.
Работа с ионизирующим излучением.
Частые рентгенологические исследования. Взаимосвязь с патологией только предполагается. Во время проведения диагностики под негативное влияние попадает кроветворный процесс организма, однако доза излучений невелика и онкология развивается в крайнем случае.
Радиационное облучение при лечении злокачественных опухолей. 10% онкобольных сталкиваются с острым раковым состоянием крови после лечебного курса. Рак может проявляться в течение 10 лет.
Острая форма лимфобластной лейкемии развивается на фоне инфекционных заболеваний.
История болезни кровных родственников содержит онкологические процессы.
У ребёнка болезнь может развиться, если родители с рождения создавали стерильные условия. Иммунитет не будет работать при контакте с патогенными возбудителями болезней. Ребёнок должен знакомиться с окружающим миром, контактировать с животными и чужими людьми. Простуды закаляют защитные силы организма, поэтому не нужно их бояться.

Причины развития острого течения лейкоза заключаются в контакте беременной женщины с опасными химическими элементами, при генетических отклонениях плода, к примеру, синдромах Дауна, Швахмана, Фанкони, Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича. Педиатрия изучает влияние других патологий на раковый процесс. Рак ребёнка связывают с курением матери в период вынашивания плода.

В патогенезе отмечается развитие атипичных клеток в костном мозге, которые провоцируют нарушение кроветворения. Возникновение цитопений может сопровождаться кровотечениями слизистых и внутренними кровотечениями.

Острую лимфобластную лейкемию взрослых ассоциируют с филадельфийской хромосомой, характерной для В-клеточного рака. Другая форма острого течения заболевания – миелобластный лейкоз. В костном мозге пролиферируется предшественник гранулоцитов. Нелимфобластный рак связывают с переносом участка филадельфийской хромосомы.

Стадии патологии

В онкологической практике острый лейкоз делится на следующие стадии:

Первая фаза имеет скрытое течение. В костном мозге зарождается злокачественный процесс, падает или поднимается уровень лейкоцитов. Формируются бласты.
При развернутом этапе болезнь проявляется классическими симптомами. Процесс кроветворения нарушен. Инфекции активно поражают организм. Анализ крови определяет патологическое состояние.
Рак крови проходит временно или полностью. Во время полной ремиссии восстанавливается уровень кровяных телец. Прекращаются мутации в кроветворном органе. Если болезнь отступает не полностью, на фоне хорошего самочувствия лимфоидный орган содержит повышенное количество бластов.
Вторичный рак или рецидив характеризуется повторным поражением костного мозга или развитием новообразования в другом органе.
На терминальной стадии незрелые лейкоциты распространяются по всем тканям и органам. Угнетаются функции систем человеческого тела. Лечение не приносит результатов. Присутствует постоянная угроза жизни пациента.

Клиническая картина

Симптомы для острого лейкоза развиваются в течение одного месяца. Лимфобласт делится, его количество стремительно растет. Увеличение бластов провоцирует замену здоровых клеток костного мозга на атипичные. Кроветворительный процесс нарушается, начинается метастазирование. Вторичное новообразование возникает в любом органе тела.

Для больного ребёнка характерны следующие синдромы:

Сонливость.
Бледность кожных покровов вследствие анемии.
Снижение активности. Ребёнок не хочет играть.
Потеря веса и отсутствие аппетита.

Симптомы вызывает снижение эритроцитов в сыворотке крови. Снижается уровень кислорода в тканях.

Частые инфекционные заболевания развиваются но фоне снижения лимфоцитов и полном или частичном отсутствии гранулоцитов. К симптомам присоединяется высокая температура. При снижении уровня тромбоцитов происходит поражение кожных покровов ярко-розовой сыпью. Болезнь может характеризоваться воспалениями слизистой рта.

В процесс вовлекается лимфатическая система. Отмечается увеличение узлов на шее, в области подмышек и в паху. Лимфоузлы болят и мешают активным действиям.

Когда опухоль развивается в полостях костей, у ребёнка нарушается двигательная активность. Наблюдается ломота и боль в конечностях.

Внутренние органы при контакте со злокачественными клетками отекают и увеличиваются. Печень и селезёнка значительно выпирают над уровнем кожи. Пациент испытывает боль при пальпации органов. Характерны острые боли в органах брюшной полости, расстройства стула.

Когда лейкоз добирается до головного мозга, развиваются эпилептические припадки, тошнота, головокружение, расстройство координации и зрения. Возникают симптомы менингита, при которых пациент испытывает невыносимые головные боли. Повышается внутричерепное давление. При этом прогноз на жизнь сводится к нулю.

Развитие анемии вызывает учащённое сердцебиение, головокружение и бледность кожных покровов. Снижается уровень тромбоцитов. Развиваются тромбозы. Слабые ушибы провоцируют масштабные подкожные кровоизлияния. Кровь плохо сворачивается. Носовые кровотечения и кровоточивость слизистых возникают внезапно и часто. Для кровотечений внутренних органов характерны рвота с включениями крови и чёрный стул.

Иммунологический аспект представлен покраснением, зудом и нагноением ран после инъекций и порезов. К раку присоединяются микозы, вирусы и бактерии, активно поражающие здоровье человека. Может уменьшаться объём лёгких вследствие увеличения лимфатических узлов. При этом больной ощущает одышку, не может вдохнуть полной грудью, кожные покровы становятся с голубым оттенком, синеют губы, появляется утомляемость и другие признаки кислородного голодания.

Способы определения диагноза

Диагностика подразумевает проведение комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Важны показатели формулы крови и миелограммы.

Развернутый анализ крови показывает уменьшение гемоглобина в 2 раза от нормы. Показатели снижаются при значительных кровопотерях, поэтому не всегда связываются с лейкозами.
Число эритроцитов и тромбоцитов в сыворотке крови уменьшается в 2-4 раза.
Снижается количество предшественников эритроцитов.
Лимфоцит может потерять способность к делению или наоборот ускоренно размножаться. Показатели не будут в норме при лейкозе.
Базофильные и эозинофильные клетки отсутствуют.
Скорость оседания эритроцитов увеличивается в 5-10 раз.
Для лейкоцитов характерен незрелый вид.

При лейкозе миелограмма показывает увеличенное количество бластов.

Для уточнения диагноза и диагностики внутренних органов проводят ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эхокардиографию, рентген грудины и биопсию ликвора.

С помощью биохимического исследования крови определяют работоспособность и состояние печени с почками.

К методам диагностики острой онкологической патологии крови относятся магнитно-резонансная и компьютерная томографии. Они актуальны для выявления вторичных очагов. Способ исследований позволяет просканировать все участки человеческого тела.

Лечебная тактика

Лечением занимаются врачи в онкогематологическом центре. Протокол лечения подбирается индивидуально. Зависит от симптомов, стадии рака, состояния больного.

Первый этап в выздоровлении занимает химиотерапия. Препараты вводят внутривенно, реже внутримышечно или перорально. Компоненты цитостатиков проникают в структуру злокачественных клеток, блокируют размножение и развитие. Клинические рекомендации включают комплексное использование химиопрепаратов для достижения максимального эффекта. Люди с положительной динамикой выздоровления быстро входят в ремиссию.

При поражении головного или костного мозга используют лечение ионизирующим излучением. Лучевая терапия снимает болевой синдром и убивает аномальные лейкоциты.

В тяжёлых случаях пациентам необходима пересадка костного мозга. Операцию проводят после уничтожения собственного кроветворного органа путём ударных доз химиотерапии. После процедуры выживаемость пациентов возрастает. Метод имеет противопоказания и побочные эффекты:

Донорский материал тяжело найти.
Для проведения трансплантации уничтожается иммунитет пациента. В это время человек особо подвержен патогенным бактериям. ОРВИ и другие простые заболевания становятся причиной летального исхода.
Трансплантируемый материал может не прижиться или начать отвергать организм пациента, распознавая все клетки и органы как чужеродные.
Операция противопоказана больным с патологиями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью.

При достижении положительных результатов пациент отправляется на домашнее лечение. Долгое время ребёнок принимает слабые химиопрепараты для окончательного уничтожения злокачественного процесса.

Прогноз на жизнь

Современные методы диагностики и лечения увеличили шансы на выживаемость среди пациентов. 90% больных острым лимфобластным лейкозом проживают 5 лет со дня определения диагноза. Затем они снимаются с онкологического учёта и считаются здоровыми.

Шансы снижаются при отрицательной реакции на химиотерапию и при высоком уровне лейкоцитов на момент начала лечения болезни.

Каждый седьмой пациент встречается с возникновением рецидива в течение 3 лет после химиотерапии. Вторичное лечение рака эффективно у половины онкобольных.

При хороших жизненных показателях лейкоз может спонтанно ухудшить состояние пациента. При обнаружении подозрительных симптомов необходима срочная диагностика и лечение.

Читайте также: