Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака
ТАКСОЛ В ХИМИОТЕРАПИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ
Подвязников С.О. Бяхов М.Ю.
В структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют - 6% [1,2]. Наиболее часто наблюдается плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта, рото- и носоглотки, гортани и гортаноглотки, придаточных пазух и среднего уха. Несмотря на то, что данные новообразования можно отнести к опухолям наружной локализации, до 75% этой группы больных поступают в специализированные лечебные учреждения с местнораспространенным процессом - ТЗ-4 NO-3 МО. Это, в свою очередь, приводит к 40% смертности уже на первом году с момента постановки диагноза [3,4,5].
Высокая летальность при плоскоклеточном раке головы и шеи обусловлена не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным использованием наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения. По данным Трапезникова Н.Н. с соавт. [6] только 20,8% больных местно-распространенным процессом получают комбинированное либо комплексное лечение, включающее в себя не только хирургический и лучевой методы, но и современную противоопухолевую лекарственную терапию.
Традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи был и во многих онкологических специализированных отделениях России остается комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство. При таком методе лечения, по мнению многих авторов, можно добиться достаточно высоких результатов пятилетней выживаемости больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи - от 65% до 80% [7,8,9,10]. В то же время, чтобы получить подобные результаты, больным необходимо выполнить большой объем хирургического вмешательства - расширенные комбинированные операции, включающие удаление органов и большой массив мягких тканей. Часть больных от подобного деструктивного, калечащего хирургического лечения психологически оправданно отказывается. Это, в свою очередь, наводило клиницистов на мысль о разработке органо-сохранных методов лечения. Однако для этого были необходимы условия эффективного консервативного лечения.
Роль химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи была изучена недостаточно, и это во многом объяснялось малой чувствительностью данной формы злокачественных новообразований этой локализации к химиотерапии. Поиски повышения эффективности лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи шли по пути использования новых противоопухолевых препаратов.
Нижеприведенная сводная таблица отражает возможности монохимиотерапии различных цитостатиков.
Таблица 1
Эффективность различных цитостатиков в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [35]
Расживин А.И. 1969
ForastiereA. 1995
RowinskyE 1995
Dreyfiiss F. 1996
Очевидно, что наибольшим противоопухолевым эффектом при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи обладают препараты нового поколения - паклитаксел (Таксол) и доцетаксел (Таксотер).
Для усиления эффективности лечения были разработаны схемы полихимиотерапии, включающие 5-фторурацил, производные платины и блеомицин [11,12,13,14,15,16].
Внедрение в клиническую практику активной цитостатической терапии позволило увеличить продолжительность и качество жизни больных. Последний аспект — очень важный онкологический показатель. Использование эффективной полихимиотерапии дало основание для разработки органосохраняющих методов лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Такой подход к лечению позволяет добиться общей пятилетней выживаемости больных на том же уровне, что и при стандартном комбинированном методе, не выполняя при этом калечащих операций [7,10,17].
В начале 90-х годов появился новый класс противоопухолевых препаратов растительного происхождения - таксаны (Таксол или паклитаксел и Таксотер или доцетаксел), а в середине 90-х годов прошел ряд исследований в соответствии с международными протоколами в странах Европы и Северной Америки по изучению эффективности паклитаксела в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [18,19,20,21].
Паклитаксел (Таксол) назначался для лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками [22]. Хорошие результаты были отмечены при назначении полихимиотерапии, в схему которой включался Таксол. Так Rosen F.R. с соавторами [23] проводили химиолучевое лечение больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи с использованием комбинации Таксола с 5-фторурацилом и гидроксимочевиной. Таксол назначался в дозе 100 мг/м 2 в первый день внутривенно в течение 1 часа, 120 часовая инфузия 5-фторурацила а дозе 600 мг/м 2 /д в 0-5-й дни и гидроксимочевина 500 мг внутрь в 0-5-й дни. Параллельно с полихимиотерапией проводилась стандартная лучевая терапия в СОД 60-64 Гр. Общая двухлетняя выживаемость в группе из 81 пациента составила 64%.
Дальнейшие клинические исследования показали увеличение клинического эффекта Таксола в комбинации с препаратами платины. R. Hitt с соавторами [24] опубликовали результаты лечения больных с локальным неоперабельным рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи с использованием схемы:
Таксол 175 мг/м 2 (3-часовая инфузия) 1-й день + цисплатин 35 мг/м 2 в 1-й день + 5-фторурацил 1000 мг/м 2 в 1-й и 2-й дни. Больные также получали лучевую терапию в СОД 70 Гр.
Общая эффективность лечения составила 100%. Медиана жизни больных - 6 месяцев. Подобные результаты были получены V. А. Papadimitrakopoulou с соавторами [25], F.J. Afonso-Afonso с соавторами [26], О. Feher с соавторами [27].
Интересные данные были представлены A. Becker Q соавторами [36]. Паклитаксел вводился 2 раза в неделю (с интервалом 2 дня) - 12 доз (из расчета 20/25/30 мг/м 2 ), на 1-й и 5-й недели вводился цисплатин (20 мг/м 2 в течение 5 дней). Параллельно проводилась лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр до СОД - 30 Гр. После 30 Гр использовалась лучевая терапия в режиме мультифракционирования (1,4 Гр - 2 раза в день) до СОД - 70,6 Гр. При этом авторы приходят к выводу о том, что оптимальной разовой дозой Таксола при введении 2 раза в неделю является 25 мг/м 2 . Общая эффективность лечения составила 100%. Медиана жизни больных - 10 месяцев.
Эффективной оказалась терапия больных с метастатическим процессом плоскоклеточного рака головы и шеи по схеме: Таксол 175 мг/м 2 (3-часовая инфузия) + цисплатин 75 мг/м 2 каждые 3 недели. Все больные получили 3 курса полихимиотерапии, 37% из них пережили 1 год.
Удовлетворительные результаты были получены G. Schwartz с соавторами [28] с использованием комбинации Таксола и карбоплатина. Таксол назначался в дозе 205 мг/м 2 инфузионно в течение 3 часов, через 30 минут после чего вводился карбоплатин в дозе, рассчитанной по формуле Calvert (AUC 4,5). Повторные курсы проводились через 3-4 недели (всего 3-4 курса). У 80% больных была отмечена полная клиническая регрессия опухоли. Остальным 20% больных с частичной регрессией новообразования назначалась лучевая терапия в СОД 63 - 74 Гр. Двухлетняя выживаемость составила 70%.
По данным многих исследователей комбинация Таксола с карбоплатином была апробирована широко и оказалась наиболее эффективной [29,30,31].
Несмотря на достаточно удовлетворительные результаты лечения больных местно-распространенным раком головы и шеи все авторы отмечают довольно высокую как гематологическую, так и негематологическую токсичность используемых схем. Таксол как радиосенсибилизатор потенцирует действие лучевой терапии, но в то же время при таком сочетании трудно избежать осложнений, особенно в виде выраженных явлений мукозита. В этой связи Р. С. Amrein с соавторами [32] была предпринята попытка определения максимальной переносимой дозы Таксола при проведении крупнофракционной лучевой терапии. В 1-й группе (8 больных) вводился Таксол в дозе 60 мг/м 2 (инфузия в течение 1 часа) в 1-й, 8-й и 29-й дни лечения. Во второй группе (10 больных) Таксол вводился в той же дозе в 1-й, 8-й, 29-й и 36-й день, а так же назначался Этиол 400 мг/м 2 через 15 минут после введения Таксола (с 1-го по 5-й день, на 8-й день, с 29-го по 33-й день и на 36-й день). Лучевая терапия проводилась в течении 6 недель с 7 дневным перерывом (22-й - 29-й дни). СОД составила 70-72 Гр.
В 1-ой группе - 3 больных без осложнений, 3 больных с мукозитами III степени, 4 - с мукозитами IV степени;
во 2-ой группе - 2 больных без осложнений, 5 - с мукозитами III степени, 2-е мукозитами IV степени, 1 больной с нейтропенией IV степени.
У 10 больных была отмечена полная клиническая регрессия, у 7 - частичная, у 1 - стабилизация процесса.
Исследования продолжаются, однако авторы приходят к выводу о том, что в сочетании с лучевой терапией в использованном режиме, максимальная переносимая доза Таксола (без Этиола) может составить 4 введения (1, 8, 29 и 36-й дни) разовой дозы 60 мг/м 2 .
Обнадеживающие результаты использования Таксола в комбинации с другими цитостатиками и вместе с лучевым лечением позволяют думать о перспективном направлении неоадъювантной полихимиотерапии. Однако достаточно выраженная токсичность у больных, получающих цитостатики на фоне лучевой терапии в предоперационном периоде, может ограничить возможности комплексного лечения. В этой связи интересны и важны для практического применения результаты исследования, полученные Н. J. Wanebo с соавторами [33]. Исследователями было показано, как можно снижением доз Таксола, Карбоплатина и лучевой терапии добиться удовлетворительных ответов на лечение, подобных таковым при использовании высокодозных режимов, но с уменьшением токсичности Авторы показали, что проводя предоперационно лечение по схеме. Таксол (Т) 40 мг/м 2 + Карбоплатин (С) - (1-AUC) однократно + лучевая терапия (ЛТ) в обычном режиме фракционирования (СОД - 45 Гр) можно добиться 83% клинической и 91% морфологической регрессии опухоли при невысокой токсичности.
Определение понятия
Одновременная химиолучевая терапия - это одновременное применение лучевой терапии и химиотерапии. В отличие от комбинированной терапии, в которой эти методы используются последовательно (= один за другим), одновременное применение данных двух методов лечения позволяет использовать дополнительные эффекты, которые являются результатом их тесного временного взаимодействия .
Теоретические основы
Из клинических и экспериментальных исследований можно определить следующие преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с однократной лучевой терапией или химиотерапией или последовательной комбинацией обоих методов (таблица 1):
- Лучевая и химиотерапия имеют разные цели на клеточном уровне . Менее радиочувствительные клетки, которые пропускают лучевую терапию, теоретически могут быть уничтожены посредством химиотерапии и наоборот .
- Некоторые цитостатики при их одновременном применении с облучением оказывают радиосенсибилизирующее действие: в дополнение к их независимой цитотоксичности они усиливают эффект лучевой терапии в опухолевой ткани . Экспериментально этот эффект хорошо доказан, особенно на относительно нечувствительных к радиации гипоксических клетках . Радиосенсибилизация может иметь большое значение при комбинации облучения с определенными цитотоксическими агентами, такими как Цисплатин, 5-фторурацилили Таксол . Однако специфическая радиосенсибилизация в конечном итоге может быть четко продемонстрирована только в условиях in vitro. Играет ли она также значительную роль в клинической картине, пока не доказано.
- В случае быстро пролиферирующих опухолей важно вводить цитотоксическое лечение в максимально короткие сроки, чтобы противодействовать ускоренному клеточному делению (репопуляции), происходящему в опухоли во время терапии . При одновременном сочетании лучевой терапии и химиотерапии оба метода лечения применяются в очень короткий общий период лечения. Эта интенсификация, вероятно, играет особенно важную роль . Превосходство одновременной и последовательной химиолучевой терапии (последовательное проведение лучевой и химиотерапии) было недавно продемонстрировано на примере плоскоклеточного раке области головы и шеи в мета-анализах всех рандомизированных исследований, а в этих опухолях скорость роста особенно высока .
Исходя из этих соображений, можно выделит конкретные условия, при которых одновременная химиолучеваятерапия (ХЛТ) кроме лечебной цели имеет еще и теоретическую целесообразность:
- вероятность определенного локального контроля опухоли при проведении только лучевой терапии ограничена ,
- гистологически опухоль является чувствительной к воздействию радио- и химиотерапии ,
- (потенциальная) скорость роста опухоли достаточно высока ,
- применяемые химиотерапевтические агенты хорошо сочетаются с лучевой терапией в плане токсичности .
Как гистологический объект, плоскоклеточный рак и уротелиальный рак, в частности, соответствуют этим требованиям . Плоскоклеточный рак относительно чувствителен к воздействию лучевой терапии и реагирует на различные цитотоксические агенты. Кроме того, они часто имеют высокие темпы роста; потенциальное время удвоения таких опухолей в области головы и шеи составляет, например, в среднем всего 4,5 дня. Многочисленные клинические данные показывают, что скорость излечения этих опухолей зависит от продолжительности лечения, и что улучшение эффективности лечения за счет сокращения общего времени лечения может улучшить локальный контроль опухоли.
Радиобиологические эффекты одновременной химиолучевой терапии
Эффект
Радиационно-биологическое обоснование
Клиническое значение
Аддитивный противоопухолевый эффект
Больший цитотоксический эффект за счет добавления отдельных эффектов лучевой терапии и химиотерапии
Различные точки атаки
Химиотерапия убивает радиорезистентные клетки и наоборот
Химиотерапия может повышать интенсивность внутриклеточного облучения, в частности, например, в гипоксических клетках
Побочные эффекты распространяются на разные системы органов, следует избегать токсических доз соответствующих методов лечения
Интенсификация благодаря более короткому общему времени лечения по сравнению с последовательным проведением химиолучевой терапии
Влияет на пролиферацию опухоли (репопуляцию) во время нескольких недель лучевой- или химиолучевой терапии
Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии
Основой протоколов клинического лечения обычно является режим лучевой терапии с дозой облучения в диапазоне от 50 до 60 Грей. Следует избегать соответствующего снижения дозы облучения, поскольку химиотерапия не может заменить лучевую терапию. Одновременно с лучевой терапией выполняются инъекции одного или двух цитостатических средств, которые являются наиболее эффективными в соответствующей опухолевой структуре, их вводят в эффективной дозировке, которая также является обычной в случае проведения только химиотерапии. В течение нескольких недель лучевой терапии обычно могут быть проведены два или три курса химиотерапии. При этом выбор наименования и дозировки цитостатиков проходит таким образом, что нет необходимости достигать соответствующих компромиссов в лучевой терапии, являющейся основным терапевтическим элементом.
Клинические результаты и текущий спектр показаний
Первым опухолевым заболеванием, при котором было предпочтительной одновременная химиолучевая терапия, была плоскоклеточная карцинома анального канала. Одновременная ХЛТ дает те же результаты в отношении выживаемости при анальных карциномах, что и радикальная операция с удалением прямой кишки и наложением стомы . Тем не менее, в отличие от операции она способна поддерживать функцию мышцы сфинктера примерно у 80 процентов пациентов и позволяет избежать искусственного выведения кишечника. Только около 20 процентов пациентов, несмотря на первоначальное успешное консервативное лечение, вынуждены в дальнейшем перенести радикальную операцию в результате рецидивов. Превосходство одновременной химиолучевой терапии основано на возможности сохранения функций органа или самого органа . Сходная ситуация наблюдается при локально прогрессирующих карциномах мочевого пузыря.
При таких опухолях (обычно категории T3-4) при одновременной химиолучевой терапии полная ремиссия может достигаться в более 70% случаев. В ходе клинических исследований, проведенных до настоящего времени, п оказатели пятилетней выживаемости были такими же, как и после радикальной цистэктомии, при этом примерно три четверти всех пациентов смогли сохранить функционирующий мочевой пузырь .
Одновременная химиолучевая терапия не только улучшает локальный контроль над опухолью и функциональный результат при некоторых типах опухолей, но также, по-видимому, улучшает показатели выживаемости. Это особенно касается неоперабельного плоскоклеточного рака полости рта и горла. Одновременная химиолучевая терапия приводит к значительно более высоким показателям локального контроля опухоли по сравнению с только лучевой терапией, которая до настоящего времени была стандартным методом лечения .
Поскольку при этих заболеваниях отдаленные метастазы встречаются редко, а местное рецидивирование часто является единственной причиной неэффективности терапии, повышение выживаемости также является результатом улучшения местного контроля опухоли . Большое исследование в Германии недавно снова подтвердило этот факт (Таблица 2).
Даже при неоперабельных карциномах пищевода эффективность одновременной химиолучевой терапии превосходит эффективность только лучевой терапии, хотя она также связана со значительно более высоким риском, чем паллиативное облучение, из-за часто значительно ухудшенного общего состояния у таких пациентов . Многочисленные исследования в настоящее время изучают, возможно ли достичь более благоприятных результатов лечения при карциноме пищевода с помощью окончательной или предоперационной химиолучевой терапии, чем с помощью хирургического вмешательства или только лучевой терапии.
Показание к одновременной химиолучевой терапии имеется также при карциномах прямой кишки на II и III стадии (рТ3-4 или поражение лимфатических узлов) после операции или в качестве предоперационной терапии при неоперабельных карциномах прямой кишки . Обзор текущего спектра показаний представлен в таблице 3.
Комбинации лучевой и химиотерапии являются предпочтительным лечением для многих других опухолей, тем не менее, отдельные методы лечения обычно применяются последовательно . Имеется опыт одновременного проведения ХЛТ при бронхиальной карциноме, прогрессирующем раке молочной железы и рецидиве рака молочной железы и шейки матки, недифференцированной саркоме мягких тканей и различных саркомах у детей . О днако при этих злокачественных опухолях все еще неясно, дает ли одновременная ХЛТ преимущества по сравнению с прежней методикой лечения с последовательным проведением указанных видов терапии или следует продолжать применять две терапевтические методики одну за другой с учетом их токсичности .
Превосходство одновременной химиолучевой терапии с применением Цисплатина / 5-фторурацила по сравнению с применением только лучевой терапии при локально прогрессирующих плоскоклеточных карциномах в области головы и шеи
Только лучевая терапия
Одновременная химиолучевая терапия
Клиническая значимость
Локальный контроль опухоли через три года
p Трехлетняя выживаемость
p Результаты рандомизированного исследования отдела радиационной онкологии Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями (Вендт и др., 1997)
Побочные эффекты и поддерживающая терапия
Одновременное сочетание лучевой терапии и химиотерапии приводит к более острым побочным эффектам, но они часто распределяются между различными системами органов . Лучевая терапия может привести к острым побочным эффектам в пролиферативно-активных органах в области облучения (тканях, которые регулярно обновляются) и особенно острым реакциям со стороны кожи и слизистых оболочек. Напротив, острые побочные эффекты системной химиотерапии проявляются при вышеназванных онкологических заболеваниях и препаратах преимущественно в органах вне поля облучения . Только это распределение токсичности позволяет одновременно комбинировать две высокоэффективные терапии .
Тем не менее, одновременная ХЛТ может вызвать серьезные побочные эффекты из-за взаимного усиления токсичности каждого их методов лечения в данной комбинации . Например, локальное воспаление слизистой оболочки в области облучения может иметь более серьезное течение и более легко приводить к вторичным осложнениям (например, суперинфекции) при наличии у пациента лейкопении, связанной с химиотерапией . Поэтому предпосылкой для проведения одновременной ХЛТ является не только корректно установленное показание опытного радиоонколога совместно с онкологами-терапевтами и онкологами-хирургами с учетом индивидуальной пользы (лучший контроль опухоли) и риска (повышенная частота побочных эффектов), но и всестороннее медицинское наблюдение со стороны команды онкологов. Потенциальные побочные эффекты, которые могут препятствуют проведению лечения по установленной временной схеме, необходимо предотвращать или своевременно выявлять и устранять их .
Следовательно, по всем правилам лечение должно проводиться в условиях стационара. Часто требуется проведение профилактической поддерживающей диетотерапии посредством эндоскопической гастростомии (ПЭГ), мероприятий по защите слизистой оболочки и применение гематопоэтических факторов роста. В таких условиях риск летального исхода вследствие одновременной химиолучевой терапии составляет от одного до трех процентов, в зависимости от характеристики опухоли . Это благоприятное количество по сравнению с риском смертности от других видов куративной терапии в соответствующей группе пациентов.
Среди прочего, значительный риск одновременной ХЛТ является следствием ее высокой эффективности, поскольку терапевтический эффект и достигаемое в результате этого уплощение опухоли иногда происходят так быстро, что возникают перфорации или кровотечение . Следовательно, в отдельных случаях, например, при раке пищевода с трахеальной инфильтрацией, одновременная ХЛТ может быть противопоказана, так как в противном случае успешная терапия может привести к опасному для жизни осложнению, такому как пищеводно-трахеальная фистула . Согласно современному уровню знаний, при одновременной ХЛТ не следует ожидать значительного увеличения периода выраженности хронических последствий терапии по сравнению с только лучевой терапией. П оскольку цитостатическое лечение клеток, ответственных за возникновение поздних последствий лучевой терапии (фибробласты, капиллярный эндотелий), почти не влечет за собой значимых долгосрочных эффектов, значительного повышения риска поздних последствий даже теоретически ожидать не стоит.
Согласно имеющимся в настоящее время клиническим данным, по крайней мере, при установленных показаниях (таблица 3) повышенный риск поздних эффектов отсутствует, тем не менее, в данной связи необходимы дальнейшие долгосрочные наблюдения.
Показания к одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ), согласно действующим рекомендациям Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями
Вид опухоли/стадия
Эффект одновременной ХЛТ
Дополнительные методы лечения
Доза облучения
(Гр) /цитостатики
Анальные карциномы, все стадии (плоскоклеточная карцинома, базалоидная карцинома)
Выживаемость, как при радикальном хирургическом лечении, сохранение сфинктера примерно у 80%
Удаление прямой кишки при наличии остаточной опухоли или при рецидиве
около 50Гр / Митомицин С + 5-фторурацил
Прогрессирующие плоскоклеточные карциномы в полости рта и в горле (T3-4 или N3)
Лучшая выживаемость, чем при проведении только лучевой терапии, сохранение органов более чем в 90% случаев
В отдельных случаях операция по поводу остаточной опухоли или рецидива
60-70 Гр / Цисплатин + 5-фторурацил
Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки (T4)
Предоперационно для уменьшения размеров опухоли для последующего куративного хирургического лечения
В основном резекция / экстирпация прямой кишки после химиолучевой терапии
Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки pT3-4 или pN1-3 после куративного хирургического лечения
Улучшение выживаемости и более оптимальный локальный контроль опухоли с помощью послеоперационной ХЛТ
Дополнительная химиотерапия с 5-фторурацилом до / после ХЛТ
Неоперабельные карциномы мочевого пузыря T3-T4
Выживаемость как при радикальной операции, сохранение мочевого пузыря примерно в 70% случаев
Необходима радикальная цистэктомия при наличии остаточной опухоли или при рецидиве
54-60 Гр / Цисплатин
Неоперабельные карциномы поджелудочной железы
Наиболее эффективная терапия при неоперабельности
Выводы
В целом, результаты клинических исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при некоторых онкологических заболеваниях оптимальная комбинация лучевой терапии и химиотерапии может обеспечить успешный исход терапии.
Такое оптимизированное лечение может принести пользу пациенту в отношении более высокой выживаемости и/или лучшего качества жизни (сохранение функции органов) . В дополнение к необходимым техническим и профессиональным требованиям, решающую роль в этой терапии играет тесное междисциплинарное сотрудничество специалистов в области онкологии.
Злокачественные опухоли головы и шеи в России составляют около 20% всех злокачественных новообразований.
В основном эти опухоли представляют собой плоскоклеточный рак (ПКР) (до 90%), возникающий в слизистой оболочке верхних отделов дыхательной и пищеварительной систем: полости носа и ее придаточных пазух, полости рта, носо-, рото- и гортаноглотки, гортани.
Некоторую долю составляют эпителиальные злокачественные опухоли, возникающие в больших и малых слюнных железах, а также в щитовидной железе.
Традиционно при изучении эффективности противоопухолевых препаратов лечение опухолей головы и шеи различных локализаций рассматривается как единая проблема. Главным образом, это ПКР разных отделов верхних дыхательных и пищеварительных путей, таких как полость рта, глотка, гортань и слизистая оболочка придаточных пазух. Факторами риска развития этих заболеваний являются табакокурение, употребление крепких спиртных напитков.
В последние годы появились работы о вирусе папилломы человека как факторе риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи, особенно интересен факт лучшего прогноза заболевания и высокой чувствительности опухоли к химиолучевому лечению у пациентов с определяемым папилломавирусом.
У ПКР головы и шеи есть общие особенности: увеличение частоты рака с увеличением возраста, трудность определения первоначальной локализации опухоли в связи с близостью границ различных отделов и органов, включающих полость рта, ротоглотку, полость носа, гортань и гортаноглотку. Общность проявляется также и в направлении метастазирования, преимущественно в регионарные лимфоузлы шеи.
Отдаленные метастазы достаточно редки и обнаруживаются, как правило, в легких, лимфоузлах средостения, реже — в печени и костях скелета. Костные поражения вторичного характера при плоскоклеточном раке головы и шеи происходят преимущественно путем местного распространения на соседние структуры. От локализации опухоли зависит симптоматика, тактика обследования, клиническое течение заболевания, характер метастазирования, прогноз заболевания, что в конечном счете определяет план оптимального лечения.
Стадирование рака головы и шеи
Разработана классификация по системе TNM для основных локализаций опухоли в области головы и шеи: губы и полости рта, ротоглотки, носоглотки, гортаноглотки, гортани, полости носа и ее придаточных пазух, слюнных желез, щитовидной железы.
Помимо системы TNM для оценки степени распространенности опухолевого процесса и оценки прогноза заболевания обязательно использование классификации рака по стадиям. В табл. 9.3 отражена классификация ПКР по стадиям и группировка по системе TNM для основных локализаций в области головы и шеи.
Таблица 9.3. Группировка плоскоклеточного рака головы и шеи по стадиям
Цель химиотерапии
Химиотерапия (XT) применялась ранее у больных раком головы и шеи в основном с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов. В последние годы она используется в качестве равноправного компонента сочетанного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения.
Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи проблематично в основном из-за того, что на всех этапах развития болезни требуется тщательный мультидисциплинарный подход для выбора существующих опций лечения больных.
На рис. 9.1 показан мультидисциплинарный подход к лечению ПКР головы и шеи. В верхней части рисунка — возможные стадии развития опухолевого процесса; в средней части — возможные варианты применяемого консервативного лечения; в нижней части — хирургический метод лечения, использование которого возможно на любом этапе развития болезни как с лечебной, так и паллиативной целью.
Рис. 9.1. Схема мультидисциплинарного подхода к лечению плоскоклеточного рака головы и шеи
Таким образом, на сегодняшний день XT при плоскоклеточном раке головы и шеи применяется в следующих клинических ситуациях. При лечении первичных местнораспространенных опухолевых процессов в виде нескольких курсов индукционной (неоадъювантной) полихимиотерапии (ПХТ) перед хирургическим лечением или облучением. Индукционная химиотерапия позволяет отобрать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лучевому лечению, и выполнить хирургическое вмешательство на ранних этапах в случае неудовлетворительного ответа на XT.
Индукционная XT не увеличивает количество осложнений от последующего хирургического вмешательства, снижает риск развития отдаленных метастазов и дает возможность сохранения органов, но не улучшает выживаемость. Основная критика использования индукционной химиотерапии заключается в том, что она применяется только для отбора пациентов и в дозах, недостаточных, чтобы оказать реальное влияние на их выживаемость.
В последние годы вошло в широкую клиническую практику применение конкурентного (сочетанного или одномоментного) химиолуиевого лечения, когда на фоне лучевой терапии больному вводят химиопрепараты, что обеспечивает повышение выживаемости, улучшение локорегионарного контроля и увеличение доли сохранения органов, что особенно важно при лечении рака таких локализаций, как гортань и гортаноглотка.
Логичным продолжением применения XT при местнораспространенных первичных опухолях стало появление схем так называемого последовательного, или секвентального, химиолучевого лечения. При данном виде лечения на первом этапе проводится несколько курсов индукционной ПХТ с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Основными комбинациями, используемыми при индукционной полихимиотерапии, на сегодняшний день признаны цисплатин с 5-ФУ, доцетаксел с цисплатином и 5-ФУ. Последняя схема представляется как наиболее эффективная, но и наиболее токсичная.
При развитии рецидива опухоли и невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства пациентам обычно предлагается XT как лечение первой линии. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эта категория пациентов с ПКР головы и шеи давно нуждалась в более современных химиотерапевтических средствах, но за последние десятилетия не появилось комбинаций химиопрепаратов, улучшавших показатели выживаемости этой группы больных.
Стандартом лечения этих больных была комбинация цисплатина и 5-ФУ, но при этом применение комбинации этих препаратов лишь увеличивало количество ответов опухоли на химиотерапию, не изменяя показатели выживаемости пациентов. По последним данным, единственной комбинацией химиопрепаратов, дающей не только увеличение количества полных и частичных ремиссий, но и увеличивающей продолжительность жизни больных с рецидивами и отдаленными метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи, считается схема с использованием цетуксимаба, цисплатина и 5-ФУ.
Отбор пациентов для проведения химиолучевого лечения
Для принятия решения о проведении химиолучевого лечения удобно пользоваться следующим разделением пациентов с первичными опухолевыми процессами области головы и шеи, когда речь идет о ПКР.
В настоящее время принято считать, что пациенты с ранними стадиями болезни успешно лечатся с применением лучевой терапии в самостоятельном варианте, ау пациентов с умеренными и распространенными стадиями могут применяться химиолучевые методы лечения.
Химиотерапия
Химиотерапия рака некоторых локализаций в области головы и шеи
При I и II стадиях рака гортани, как правило, проводится лучевая терапия или хирургическое лечение, при этом предпочтение отдается облучению. Стандартом лечения рака гортани III стадии является комплексный подход, включающий химиолучевое лечение, либо в виде нескольких курсов индукционной ПХТ с последующей лучевой терапией, либо в виде конкурентного химиолучевого лечения с операцией в случае неэффективности лучевой терапии.
Клиническими исследованиями доказано повышение эффективности лучевой терапии при проведении одновременной с ней химиотерапией или индукционной XT. Такой подход позволяетувеличить количество больных раком гортани III стадии, которым удается сохранить гортань, и этим улучшить качество их жизни.
При раке гортани IV стадии стандартом лечения является ларингэктомия с последующим облучением. Однако в настоящее время проводятся исследования по изучению возможности проведения на первом этапе неоадъювантной или одновременной с облучением XT.
При распространении регионарных метастазов до стадии N2 и N3 и полной регрессии первичной опухоли рекомендуется обязательное выполнение шейной лимфодиссекции на завершающем этапе лечения.
В начальных стадиях плоскоклеточного рака ротоглотки (I и II стадий) проводится лучевое лечение. Также возможно использование хирургического метода лечения. В этих случаях выбор метода лечения обусловлен в основном локализацией опухоли и предполагаемой степенью возможных функциональных послеоперационных нарушений.
При III и IV стадиях рака ротоглотки стандартом лечения является химиолучевой метод. Использование противоопухолевых препаратов в виде 1-2 курсов индукционной XT целесообразно при распространенных опухолевых процессах в расчете на уменьшение объема опухоли к моменту облучения.
При неоперабельных опухолях целесообразно проводить химиотерапию одновременно с облучением. По данным клинических исследований, в таких ситуациях XT позволяет улучшить местный контроль опухоли, а также улучшить безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с одной лучевой терапией.
Кроме ПКР носоглотки сюда относятся также переходноклеточный рак и лимфоэпителиома (опухоль Шминке). При раке носоглотки XT, как правило, является компонентом химиолучевого лечения. Противоопухолевые препараты вводятся в виде 1-2 курсов до начала облучения.
Такая индукционная химиотерапия позволяет в значительной степени уменьшить объем опухоли носоглотки и, если имеются, регионарных метастазов. В случае высоко- и умеренно дифференцированного рака чаще используется комбинация цисплатина и 5-ФУ, но возможны и другие сочетания противоопухолевых препаратов. При недифференцированном раке так называемого носоглоточного типа, связанного с вирусом Эпштейна-Барр, высокоэффективна схема АЦОП + цисплатин.
При раке полости рта I стадии проводится операция или облучение. Стандартом лечения рака II стадии кроме операции или облучения может быть комбинация этих методов. При этих стадиях XT, как правило, не проводится.
Поскольку результаты хирургического, лучевого или комбинированного методов лечения распространенного рака полости рта, соответствующего III и IV стадиям, до настоящего времени остаются неудовлетворительными, многими исследователями проводятся клинические испытания, направленные на изучение роли дополнительной индукционной XT.
Показано, что неоадъювантная химиотерапия приводит к уменьшению размера опухоли и, тем самым, способствует большей радикальности операции или облучения. Относительно улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости при методах лечения, включающих XT, выводы пока неоднозначны, требуется продолжение проспективных рандомизированных исследований. Тем не менее XT стала составной частью комплексного лечения рака полости рта.
Рак слюнных желез в большинстве случаев имеет железистую природу. Основные методы лечения — операция и облучение, чаще в виде комбинации этих методов. Роль химиотерапии при раке слюнных желез изучается в серии клинических исследований.
Есть данные о том, что некоторые гистологические варианты рака слюнных желез могут быть чувствительны к XT. При неоперабельных формах рака исследуется эффективность химиолучевого воздействия с использованием схем, включающих цисплатин, циклофосфамид, 5-ФУ и доксорубицин.
Принципы лечения рака щитовидной железы определяются морфологическим вариантом опухоли и ее стадией. Для дифференцированного рака (папиллярная, фолликулярная и папиллярно-фолликулярная аденокарцинома) основным методом при I, II и III стадиях служит хирургическое лечение.
Возможно использование радиоактивного йода (131I) в расчете на снижение риска рецидива и метастазов. При IV стадии выполняется тиреоидэктомия, в дальнейшем, при наличии отдаленных метастазов, в зависимости от их способности накапливать изотоп применяется либо 131I, либо наружное облучение и гормонотерапия Т4. Известны попытки химиотерапии с использованием доксорубицинсодержащих комбинаций.
При недифференцированном раке щитовидной железы применение гормонотерапии бесперспективно. При медуллярных формах рака лечение начинают с операции, при III стадии — в сочетании с облучением. При наличии отдаленных метастазов медуллярного рака применяют XT с использованием доксорубицинсодержащих комбинаций. В последние годы при этой форме рака успешно применяется ИФН-а (роферон) и октреотид.
При анапластическом раке щитовидной железы в случае возможности используется хирургическое лечение и наружное облучение. Применяется XT. Наибольшая эффективность (около 30%) при раке щитовидной железы отмечается у доксорубицина и эпирубицина. Противоопухолевой активностью при этой форме рака обладает также цисплатин, блеомицин. Показано, что комбинация доксорубицина с цисплатином имеет преимущество перед применением одного доксорубицина.
В стадии клинических исследований находится изучение сочетанного химиолучевого лечения при анапластическом раке. При полном клиническом эффекте становится возможным выполнить операцию, что может улучшить выживаемость больных анапластическим раком.
Режимы химиотерапии
Ниже приведены схемы наиболее часто используемых режимов ПХТ при ПКР любой локализации в области головы и шеи. Они могут применяться в качестве индукционной XT с последующим хирургическим вмешательством или лучевой терапией, а также при рецидивных или метастатических опухолях.
1. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сут в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 (28) день.
2. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 750 мг/м2/сутки в/в 120-часовая непрерывная инфузия в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
3. Карбоплатин — AUC 6 в/в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
4. Цисплатин — 75 мг/м2/сутки в/в в 1-й день. Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день. Повторение цикла каждые на 21 день.
5. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
6. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые на 21 день.
7. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение курса 21 день.
8. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
9. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в во 2-й день. 5-ФУ — 500 мг/м2/сут непрерывная инфузия 120-часовая в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
10. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день 1-го курса, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 8-й и 15-й дни и в 1-й день последующих курсов. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сут в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
При проведении конкурентного одновременного химиолучевого лечения рекомендованы следующие курсы химиотерапии:
1. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1, 22 и 43-й дни лучевой терапии. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 66-70 Гр, разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр.
2. Цисплатин — 20 мг/м2 в/в еженедельно при проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.
3. Карбоплатин — AUC 1,5 в/в еженедельно при проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.
4. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия за неделю до начала лучевой терапии, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно при проведении лучевой терапии.
Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.
При проведении монохимиотерапии рекомендовано применение следующих схем:
1. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 21 день.
2. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 21 день.
3. Метотрексат — 40 мг/м2 в/в или в/м. Повторение цикла каждую неделю.
4. Винорелбин — 30 мг/м2 в/в. Повторение цикла каждую неделю.
5. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно.
При эстезионейробластоме полости носа и недифференцированном раке носоглотки используется схема АЦОП с цисплатином в сочетании с лучевой терапией:
Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 4-й день.
Преднизолон — 1 мг/кг внутрь в 1-5-й день.
Повторение цикла каждые 21 день.
При раке головы и шеи железистого происхождения (рак больших и малых слюнных желез, неоперабельный рак щитовидной железы) возможно применение следующих режимов медикаментозного противоопухолевого лечения:
1. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
2. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Эпирубицин — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день. 5-ФУ — 250 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
3. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг в/в в 1-5-й день. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
4. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
Читайте также: