Лечение множественной миеломы леналидомидом

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: множественная миелома, онкогематология, онкология, гематология

Множественная миелома (ММ) пока остается неизлечимым заболеванием в подавляющем большинстве случаев [1]. Исторически развитие подходов к ее терапии можно разделить на три этапа. Первый из них ознаменовался началом применения комбинации мельфалана и преднизолона (режим МР) и позволил взять под контроль болезнь у большинства пациентов, добившись достижения медианы общей выживаемости в три года. Второй этап, давший еще 1,5–2 года жизни большинству больных, способных перенести этот тяжелый вариант лечения, был связан с использованием высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга. Третий, современный этап, продолжающийся в наши дни и позволяющий многократно усилить разрушение опухоли с дополнительным существенным продлением жизни больных при низкой токсичности терапии, подразумевает применение новых классов противомиеломных препаратов – иммуномодуляторов и ингибиторов протеасом.

К иммуномодулирующим лекарственным средствам, называемым в англоязычной литературе IMiDs (Immunomodulatory Drugs), относится леналидомид. Он оказывает плейотропный эффект, включающий иммуномодулирующее, антиангиогенное и цитотоксическое действие [4]. В доклинических исследованиях леналидомид продемонстрировал выраженное противомиеломное действие при минимальной токсичности [3, 4].

Молекулярные механизмы прогрессии ММ зависят от взаимодействия между опухолевыми клетками и микроокружением костного мозга [5]. При этом адгезия неоплазированных плазматических клеток к клеткам стромы костного мозга запускает продукцию цитокинов, которые стимулируют их рост, оказывают антиапоптотический эффект и способствуют миграции. Высвобождающиеся из стромальных клеток цитокины – такие как IL-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) – вовлечены в активацию нескольких сигнальных путей клеток ММ, в том числе опосредованных фосфатидилинозитол-3-киназами (PI3K)/Akt, Janus киназами/активатором транскрипции 3 (STAT3), Raf/MEK/митоген-активированными протеинкиназами (МАРК) и NF-κB, которые обеспечивают прогрессирование миеломы. Было показано, что леналидомид способен повлиять на многие из этих механизмов прямым и непрямым путем [6]. Прямой механизм действия леналидомида включает индукцию апоптоза или остановку клеточного цикла опухолевых клеток [5, 7, 8], косвенные эффекты связаны с изменением микроокружения опухоли и активацией врожденного и приобретенного иммунного ответа, что в совокупности приводит к гибели опухолевых клеток. Подобная множественность противоопухолевого действия может иметь важное значение в лечении ММ [9].

Леналидомид является мощным ингибитором секреции ФНО-α активированными моноцитами [10, 11]. Помимо этого леналидомид ингибирует продукцию трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и IL-12, в то время как секреция IL-10, обладающего противовоспалительным действием, увеличивается [11, 12]. Это дифференцированное воздействие на цитокины и определяет влияние леналидомида на микроокружение костного мозга [5]. Кроме того, ингибирующее действие леналидомида на сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) позволяет подавить развитие микроциркуляторной сети костного мозга, что препятствует пролиферации, миграции и выживанию клеток миеломы [5, 11]. Ингибирование эффекта VEGF осуществляется через PI3K/Аkt сигнальный путь, молекулы которого подвергаются фосфорилированию в ответ на стимуляцию VEGF [13, 14].

Леналидомид стимулирует пролиферацию Т-клеток и вызывает высвобождение IL-2 и интерферона γ (ИФН-γ) [10]. Выявленная Т-клеточная костимуляторная активность леналидомида обусловливает применение его в качестве адъювантного средства, усиливающего клеточный противоопухолевый иммунный ответ 1-го типа с участием как CD4+-Т-хелперов, так и CD8+-цитотоксических Т-клеток [6]. Способность леналидомида увеличивать содержание активаторного белка-1 и активировать путь NF-κВ в антиген-стимулированных Т-клетках рассматривается как Т-клеточный костимуляторный механизм, который может не только преодолеть Т-клеточную анергию, но и усиливает любой не-Т-клеточный рецептор-опосредованный активирующий стимул [11]. Cуществуют также данные о том, что леналидомид, помимо стимуляции адаптивного иммунного ответа, может активировать врожденный иммунный ответ и NK-опосредованный лизис клеток миеломы благодаря влиянию на продукцию IL-2 Т-клетками [5, 6, 15].

Было показано, что леналидомид усиливает апоптоз клеток ММ несколькими путями. Это снижение экспрессии клеточного ингибирующего апоптоз белка-2, потенцирование действия других индукторов апоптоза, таких как TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), повышающий чувствительность к Fas-индукции и усиливающий активацию каспазы 8 [11]. Каспаза 8 – важнейший компонент Fas-опосредованного апоптоза – быстро апрегулируется в ответ на воздействие леналидомида [16]. Применение дексаметазона, активирующего каспазу 9, в комбинации с леналидомидом обеспечивает генерацию двойного сигнала, повышающего риск гибели опухолевых клеток [5]. Леналидомид оказывал прямое антипролиферативное действие на клетки ММ в отсутствие иммунных клеток или проапоптотических стимулов, вызывающих арест цикла деления клетки в точке G1 [7, 11]. Важно отметить, что леналидомид подавляет пролиферацию злокачественных В-клеток, сохраняя нормальные CD34+-клетки-предшественники [8]. Ниже представлены клинические данные применения леналидомида при ММ.

Применение леналидомида у больных с вновь выявленной ММ. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном (RD)

Исследование III фазы, в котором должны были участвовать 500 пациентов с впервые диагностированной ММ, было остановлено после включения 198 больных из-за сомнений в эффективности схемы лечения контрольной группы. В этом исследовании пациенты были рандомизированно разделены на группу лечения леналидомидом 25 мг/день в комбинации с дексаметазоном и группу, получавшую дексаметазон 40 мг/день с плацебо [17]. Леналидомид назначали 28 дней в течение каждого из трех 35-дневных циклов индукции, а затем каждые 21 из 28 дней цикла в качестве длительной поддержки. Дексаметазон вводили в дозе 40 мг/день в дни 1–4-й, 9–12-й, 17–20-й во время индукции, а потом в дни 1–4-й и 15–18-й во время поддерживающего курса. Применение леналидомида в комбинации с высокими дозами дексаметазона позволило получить общий ответ в 85,3% случаев при 22,1% полных ремиссий, в сравнении с 51,3% и 3,8% соответственно при монотерапии дексаметазоном (p = 0,001).

Второе контролируемое рандомизированное исследование проводилось с целью сравнения эффективности леналидомида в комбинации с высокими или низкими дозами дексаметазона у 445 пациентов с впервые диагностированной ММ [18]. Доза леналидомида в группах была одинаковой и составляла 25 мг/день в 1–21-й дни 28-дневного цикла. Пациенты в первой группе получали дексаметазон в дозе 40 мг/день в дни 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й 28-дневного цикла, тогда как пациенты во второй группе получали дексаметазон 40 мг/день в дни 1, 8, 15 и 22-й 28-дневного цикла. В течение первых четырех циклов лечения частичный ответ или выше был достигнут у 82% пациентов первой группы в сравнении с 70% больных второй группы (p = 0,007). Полная ремиссия и выраженная частичная ремиссия составили в группах 52% и 42% соответственно (p = 0,06).

Больший противоопухолевый эффект был получен при применении высоких доз дексаметазона, однако общая выживаемость оказалась выше в группе низких доз, в первую очередь из-за снижения токсической смертности [18]. В течение первого года в живых оставались 96% пациентов, получавших низкие дозы дексаметазона, в сравнении с 88% больных, получавших высокие дозы препарата (p = 0,006). У более молодых больных (

Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии или почечной недостаточности, тромбозы в анамнезе и др.), а также в зависимости от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. У пациентов, у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, могут применяться следующие варианты лечения [29 - 33] (описание режимов - см. приложение Г2):

- Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**

- Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**

- Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**

- Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**

- Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**

- Комбинация элотузумаба, леналидомида** и дексаметазона**

Для лечения пациентов ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, в то время как у пациентов с тромбозами в анамнезе, а также почечной недостаточностью больше подходят программы на основе бортезомиба**. У пациентов ММ с почечной недостаточностью также используют программы на основе бендамустина**, карфилзомиба**. При агрессивном рецидиве целесообразно использование схем, включающих одновременно бортезомиб** и леналидомид**.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения бортезомиба** в сочетании с дексаметазоном** и/или цитостатическими препаратами (описание режимов - см. приложение Г2) [29 - 31].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Результаты крупного рандомизированного исследования APEX выявили более высокую эффективность бортезомиба** (43%) по сравнению с дексаметазоном** в высокой дозе (18%), а также улучшение показателей ВДП и ОВ. Добавление дексаметазона** к терапии бортезомибом** (VD) улучшает результаты на 12 - 18%. Программа VD считается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ.

В рандомизированном исследовании III фазы MMY-3021 было показано, что у пациентов с рецидивами ММ бортезомиб**, вводимый подкожно, не уступает по эффективности бортезомибу**, вводимому внутривенно, и позволяет достичь такого же уровня ВДП и ОВ. Более того, при подкожном введении бортезомиба** значительно реже, чем при введении препарата внутривенно, развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Таким образом, подкожное введение бортезомиба** следует рассматривать как стандартный метод введения препарата у всех пациентов с ММ.

Комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD) эффективна у 75 - 82% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих пациентов. Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба** (VMP, PAD, Vel-PLD).

Практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**. По данным проспективного исследования, возобновление лечения бортезомибом** эффективно у 40% пациентов. Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что у пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом**, в 63% случаев возобновление лечения бортезомибом** позволило получить противоопухолевый ответ (55% пациентов получали дексаметазон**). При этом медиана ВДП достигла 9,3 мес., ОВ - 1,7 года. Эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом более 6 месяцев общая эффективность составила 76,9%, у пациентов с интервалом без лечения 6 или менее месяцев - 38,1%.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций может быть рекомендуется терапия с включением в схему лечения леналидомида** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: В двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы показано, что сочетание леналидомида** с дексаметазоном** существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном** в высокой дозе. Общая эффективность терапии леналидомидом** и дексаметазоном** составила 61% и 60,6%, а дексаметазоном** - 19,9% и 24%. Полные и почти полные ремиссии при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** получены у 24% пациентов. Медиана ВДП при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** составила 11,2 мес. (при лечении дексаметазоном** 4,7 мес.). Медиана ОВ составила соответственно 35 мес. и 31 мес.

Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота ПР и ОХЧР существенно выше при использовании леналидомида** и дексаметазона** в качестве терапии второй линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии третьей и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%). Медиана ОВ также существенно продолжительнее, когда леналидомид** с дексаметазоном** применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после второй и более линий химиотерапии (42 мес. по сравнению с 35,8 мес.).

В клиническом исследовании VISTA было показано, что при развитии рецидива после первой линии лечения по схеме VMP эффективность программ на основе леналидомида** выше (73%) по сравнению с бортезомиб-содержащей терапией (41%).

Перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. приложение Г2).

При лечении леналидомидом** пациентов ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек.

Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (80 - 100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов, пациентов, имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или у пациентов, получающих эритропоэтин, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина.

В соответствии с накопленным клиническим опытом, для улучшения переносимости терапии рекомендуют проводить соответствующую коррекцию дозы дексаметазона** в зависимости от возраста пациентов.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, при агрессивном течении рецидива в качестве одной из возможных опций может быть рекомендована терапия с включением в схему лечения бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [33].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: В крупном рандомизированном исследовании III фазы ASPIRE было показано, что добавление карфилзомиба** к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** значительно улучшает ВБП и ОВ у пациентов с рецидивами ММ. Медиана ВБП составила 26,3 мес. в группе пациентов, получавших карфилзомиб** и 17,6 мес. у пациентов, получавших только леналидомид** с дексаметазоном**; медиана ОВ - 48,3 мес. против 40,4 мес. соответственно. Частота ремиссий также была значительно выше в группе пациентов, получавших карфилзомиб**, и составила 87,1% (по сравнению с 66,7% в контрольной группе), а частота полных ремиссий составила 31,8% (9,3% в контрольной группе). Частота периферической нейропатии была практически одинаковой в обеих группах. Другие негематологические осложнения 3 - 4 степени встречались чаще при лечении карфилзомибом** и включали одышку (2,8% и 1,8% соответственно), сердечную недостаточность (3,8 и 1,8% соответственно) и гипертензию (4,3% и 1,8%). Лечение по схеме KRd рекомендуется при агрессивном течении рецидива и его продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения карфилзомиба** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: В исследовании III фазы ENDEAVOR было показано, что применение комбинации карфилзомиба** с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном** в этой группе пациентов (18,7 мес. против 9,4 мес.); увеличение ОВ при применении карфилзомиба** также было значимым (47,6 мес. против 40,0 мес.). Частота нежелательных явлений 3 - 4 степени в группе карфилзомиба** была выше по сравнению с группой бортезомиба**: гипертензия встречалась у 8,9% и 2,6% пациентов соответственно, одышка - у 5,6% и 2,2%, сердечная недостаточность - у 4,8 и 1,8%, острая почечная недостаточность - у 4,1% и 2,6%. При этом следует обратить внимание на то, что в группе лечения карфилзомибом** частота периферической полинейропатии 2 степени и более была значительно ниже (6%), чем в группе пациентов, получавших бортезомиб** (32%).

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Результаты крупного рандомизированного исследования TOURMALINE-MM1 выявили, что добавление иксазомиба** к комбинации леналидомида** с дексаметазоном** увеличивает ВБП у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ по сравнению с контрольной группой. Медианы ВБП составили 20,6 мес. и 14,7 мес. соответственно. Общая эффективность лечения была выше в группе иксазомиба** (78%), чем в группе плацебо (72%). Полных ремиссий в группе иксазомиба** достигли 12% пациентов, в группе плацебо - 7%. Переносимость комбинации иксазомиба** с леналидомидом** и дексаметазоном** была удовлетворительной. Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была схожей. Тромбоцитопения 3 и 4 степени чаще встречалась в группе иксазомиба** (19%), чем в группе плацебо (9%). Частота развития периферической нейропатии составила 27% в группе иксазомиба** и 22% в группе плацебо (нейропатия 3 степени наблюдалась у 2% пациентов в каждой группе).

По фармакокинетике и фармакодинамике иксазомиб** отличается от бортезомиба** лучшим проникновением в ткани и более высокой биологической активностью. Фармакокинетика иксазомиба** была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и при нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина >= 30 мл/мин). Фармакокинетика также была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и при нарушении функции печени легкой степени. При умеренном и тяжелом нарушении функции печени требуется снижение начальной дозы с 4 до 3 мг.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Эффективность комбинации анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была продемонстрирована в крупном рандомизированном исследовании III фазы POLLUX. В исследуемой группе (DRd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (93%), чем в контрольной группе (Rd) (76%), более чем в 2 раза чаще достигались как минимум ПР (57% против 23%) и в 6 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 (30% против 5%). Медиана ВБП составила 44,5 месяца в группе DRd и 17,5 месяца в группе Rd.

Добавление даратумумаба** к режиму Rd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обоих группах (15% в обеих группах). Профиль безопасности комбинации DRd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и леналидомида** с низкими дозами дексаметазона**.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Эффективность добавления даратумумаба** к комбинации бортезомиба** с дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была оценена в крупном рандомизированном исследовании III фазы CASTOR. В исследуемой группе (DVd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (85%), чем в контрольной группе (Vd) (63%), в 3 раза больше пациентов достигали как минимум ПР (30% против 10%) и в 7 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 (14% против 2%). Медиана ВБП составила 16,7 месяца в группе DVd и 7,1 месяца в группе Vd, а при применении сразу в первом рецидиве - 27,0 месяца в группе DVd и 7,9 месяца в группе Vd.

Добавление даратумумаба** к режиму Vd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обоих группах (10% при применении DVd и 9% при применении Vd). Профиль безопасности комбинации DVd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и бортезомиба** с дексаметазоном**.

- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Эффективность анти-SLAMF7 моноклонального антитела элотузумаба была показана в рандомизированном исследовании III фазы ELOQUENT-2, в котором сравнивали элотузумаб и плацебо в комбинации с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. В исследование включались пациенты без документированной рефрактерности к леналидомиду**. Общая эффективность в группе, получавшей элотузумаб, составила 79%, в группе без элотузумаба - 66%; медианы ВБП - 19,4 мес. и 14,9 мес. соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4 степени в обеих группах были лимфоцитопения, нейтропения, пневмония и утомляемость. Инфузионные реакции (в большинстве случаев 1 и 2 степени) развились у 10% пациентов, получавших элотузумаб.

Следует отметить, что отличительной чертой иммуно-онкологических препаратов является отсроченный эффект и его длительное сохранение. Поэтому необходимо оценивать не только медиану, но и отдаленные результаты лечения. На сегодняшний день доступны данные 4-х летнего наблюдения пациентов из исследования ELOQUENT-2. В группе элотузумаба почти вдвое большее число пациентов все еще находились на лечении (17% по сравнению с 9%). Преимущество в ВБП сохранялось в течение 4-х лет наблюдения: количество пациентов без прогрессии составило 21% в группе элотузумаба и 14% в контрольной группе (относительное улучшение на 50%). Время до начала следующей терапии отличалось на 12 мес. в пользу пациентов, получавших элотузумаб (33 и 21 мес. соответственно).

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2020

Профессиональные ассоциации

Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление

1. Краткая информация

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):

В-клеточная злокачественная опухоль,
морфологический субстрат - плазматические клетки,
продуцирует моноклональный иммуноглобулин.

Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:

вирусных инфекций,
хронических заболеваний,
длительного воздействия токсических веществ,
радиации.

Особенности ММ связаны с:

перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
хромосомными делециями,
мутациями соматических генов,
хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.

Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.

1% среди всех ЗНО,
10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
менее 2% у пациентов моложе 40 лет.

2,78 на 100 тыс.,
4 075 заболевших,
2 587 умерли.

Средний возраст заболевших ≈70 лет.

С90.0 − множественная миелома

моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
плазмоклеточная (множественная) миелома;
варианты плазмоклеточной миеломы:
- вялотекущая (асимптоматическая),
- несекретирующая,
- плазмоклеточный лейкоз;
плазмоцитома.

Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.

Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.

Симптомы костных повреждений:

боль,
переломы,
компрессия спинного мозга,
радикулярные боли.

полиурия,
полидипсия,
тошнота,
рвота.

Симптомы почечной недостаточности:

тошнота,
рвота,
недомогание,
слабость.

периферическая нейропатия,
отеки,
органомегалия.

Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:

анемия,
геморрагический синдром.

Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:

частые инфекции,
пневмония.

синдром Рейно,
акроцианоз.

одышка,
транзиторные ишемические атаки,
тромбоз глубоких вен,
кровоизлияния в сетчатку глаза,
тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
носовые кровотечения.

Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:

1. Моноклональный протеин:

сыворотки крови ≥30 г/л и/или
500 мг в суточном анализе мочи и/или
10−59% клональных ПК в костном мозге.

2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.

Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:

1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:

a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.

2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.

в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
признаки CRAB-синдрома,
при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).

Тщательный сбор жалоб и анамнеза.

визуальный терапевтический осмотр,
терапевтические пальпация и аускультация,
определение общего состояния по ECOG,
осмотр миндалин и полости рта.

развернутый клинический анализ крови;
общий (клинический) анализ мочи;
количество белка в суточной моче;
биохимический анализ крови;
коагулограмма;
клиренс креатинина;
СКФ по СКD-EPI или MDRD.

Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:

электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.

Определение СЛЦ в крови:

несекретирующая ММ,
олигосекретирующая ММ,
вялотекущая миелома,
миелома легких цепей,
диализзависимая ХПН.

Для трансфузии определение:

группы крови по AB0,
антигена D системы Резус (резус-фактора),
фенотипа антигенов эритроцитов.

Определение антител в крови:

к вирусу гепатита C в крови;
к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.

Стернальная пункция:

миелограмма,
иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.

Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.

Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:

t(4;14),
t(14;16),
t(6;14),
del 17p13,
t(11;14),
del13,
плоидности и изменений хромосомы 1.

КТ:

всех отделов позвоночника,
грудной клетки,
таза.

При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.

Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.

МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:

на тлеющую миелому;
на солитарную плазмоцитому;
на компрессию спинного мозга.

При верифицированной ММ перед началом терапии:

ЭКГ;
эхо КГ;
УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
рентгенография или КТ органов грудной клетки;
ЭГДС.

консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)

3. Лечение

При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.

Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:

моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.

Программа с бортезомибом – VMP или VD
При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.

Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.

Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
Бортезомиб/дексаметазон (VD).

При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:

Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).

Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.

Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.

При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:

под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.

При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.

Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.

200 мг/м 2 ;
140 мг/м 2 при СКФ
140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.

Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.

После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:

начало через 3 мес. после контрольного обследования;
2−3 курса (VCD, VRD);
при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.

После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.

При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.

При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.

CRAB-симптомы клинического рецидива:

Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
Анемия (Hb
Костные поражения

Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.

При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:

Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон

При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:

помалидоид и дексаметазон,
монотерапия даратумумабом,
монотерапия карфилзомибом.

При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:

VMVP,
M2,
DHAP,
DCEP,
VD-PACE.

Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.

При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.

Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:

при неконтролируемом болевом синдроме,
при угрозах патологического перелома,
при компрессии спинного мозга.

Профилактика тошноты и рвоты.

При иммуноглобулине G

Обезболивание

При остром или хроническом болевом синдроме:

уточнение этиологии боли;
при воспалении - лечение очага воспаления;
применение наркотических и психотропных препаратов.

Диетотерапия

Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)

4. Реабилитация

индивидуальная программа;
учёт социальных и психологических проблем пациента.

5. Профилактика

Методов профилактики ММ не существует.

Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:

в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
рентгенография костей по клиническим показаниям.

После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.

6. Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:

центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
первичного гематологического/онкологического кабинета;
первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.

При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ для:

1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:

1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.

7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):

отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
плазматических клеток в миелограмме
мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.

Строгий полный ответ (строгая ПР):

ПР при нормальном соотношении СЛЦ
отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.

Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):

Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):

Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.

Читайте также: