Лечение хронического миелолейкоза иматинибом

Дж. Х. Липтон * , Д. Л. Форрест " , С. Гамбакорти-Пассэрини § , П. Лоневиль £ , Б. Лебер ‡ , Р. Тернер † (члены консенсусной группы)

Recommendations for the Management of Imatinib-resistant/Intolerant Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients with the Kinase Inhibitor, Sprycel® (Dasatinib)
J.H. Lipton * , D.L. Forrest " , C. Gambacorti-Passerini § , P. Laneuville £ , B. Leber ‡ , and R. Turner † (Consensus Group Members)

Адрес автора для переписки: Джефри Липтон (председатель консенсусной группы) Адрес электронной почты: Jeff.Lipton@uhh.on.ca

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) представляет собой злокачественное миелопролиферативное заболевание кроветворных стволовых клеток [1]. В типичном случае заболевание характеризуется неконтролируемым ростом миелоидных клеток в периферической крови и костном мозге [1]. В Канаде в 2001 году диагноз ХМЛ был поставлен 457 больным, а в 2003 году было отмечено 146 летальных исходов [2]. В настоящее время варианты прицельной (направленной) медикаментозной терапии ХМЛ в Канаде ограничены - для нее имеются только два препарата - дазатиниб и иматиниб. Дазатиниб был недавно разрешен в Канаде для лечения больных ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью на всех фазах заболевания, что дает второй вариант направленной лекарственной терапии. Кроме того, клинические исследования фазы II показали, что у больных хроническим миелолейкозом c резистентностью или непереносимостью иматиниба (ХФ-ХМЛ) уровни ответа на лечение по критерию "большого цитогенетического ответа" (БЦО= MCR) были несколько более высокими и более продолжительными при приеме дазатиниба, по сравнению с приемом иматиниба [3] в дозе 800 мг. В работе описаны существующие в настоящее время в Канаде варианты лечения/рекомендации по лечению больных дазатинибом, дозировки препарата, лечение побочных эффектов, а также меры предосторожности при его применении. Поскольку лечение ХМЛ это сложная область, консенсусная группа настойчиво рекомендует, чтобы больных, резистентных к иматинибу, и больных с его непереносимостью, лечили в центрах, имеющих опыт терапии ХМЛ, или же лечение проводили в контакте с такими центрами. Настоящие рекомендации консенсусной группы предназначаются исключительно в качестве ориентира для терапии. Лечение ХМЛ должно быть индивидуализированным для каждого больного и ориентировано на схему мониторинга, описанную в предыдущих Канадских рекомендациях по лечению ХМЛ [4].

Варианты лечения

Варианты лечения ХМЛ в Канаде:

Прицельная (направленная) лекарственная терапия (ингибиторы киназы, дазатиниб и иматиниб)
Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК)
Биологическая терапия (Интерферон (ИФН) +/-цитарабин)
Химиотерапия (гидроксимочевина, бусульфан, цитарабин)
Инфузии донорских лимфоцитов при рецидиве после аллогенной ТСК
Клинические исследования новых агентов

Направленная лекарственная терапия представляет собой новую и наиболее эффективную форму лечения, направленную конкретно на подавление причины ХМЛ, а именно, BCR-ABL-тирозинкиназы. Иматиниб (Гливек®) представляет собой единственный ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения ХМЛ в первой линии в Канаде. В настоящее время имеется также дазатиниб (СПРАЙСЕЛ®), показанный в качестве препарата второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению, или его непереносимости, включая применение иматиниб мезилата [5].

Рекомендации по лечению ХМЛ в Канаде в настоящее время не отражают появления дазатиниба в качестве терапии второй линии. На сегодняшний день Канадская консенсусная группа по лечению ХМЛ (CCGM-CML) рекомендует, чтобы иматиниб использовался в качестве терапии первой линии в минимальных дозах 400 мг/день, 600 мг/день и 800 мг/день в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации (ФА) и фазе бластного криза (БК) соответственно [4]. CCGM-CML решила, что мониторинг больных должен проводиться один раз в три месяца с помощью метода Q-RT-PCR или FISH, и любые решения по поводу изменения лечения должны основываться на достижении установленных критериев (таблица 1).

Таблица 1
Рекомендуемый мониторинг за больными хроническим миелолейкозом [4]

Ответ на лечение	Продолжительность лечения
CHR: Полный гематологический ответ	3 месяца
MCR: Большой цитогенетический ответ	12 месяцев
CCR: Полный цитогенетический ответ	18 месяцев
MMR: Большой молекулярный ответ	24 месяца

Если указанные критерии не достигаются, CCGM-CML рекомендует, чтобы больному была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток (если такая возможность имеется), повышена доза иматиниба до 800 мг/день или рассмотрена возможность применения протокола, утвержденного комиссией лечебного учреждения по исследованиям [4]. Изменение лечения также рекомендуется, если у больного отмечается прогрессирование заболевания, что определяется переходом от ХФ к ФА/БК, отмечается цитогенетическая эволюция клеток с Филадельфийской хромосомой (Ph+ клетки), происходит потеря CCR, увеличение уровней транскрипта на >0,5 логарифма, или появление мутаций ABL [4]. Альтернативные схемы лечения могут включать ТСК, повышение дозы иматиниба до 800 мг/день, переход на ИФН +/-цитарабин, лечение гидроксимочевиной или бусульфаном или же включение в группу по применению протокола, утвержденного комиссией лечебного учреждения по исследованиям [4].

Консенсусная группа, состоявшая из шести ведущих врачей, специализирующихся на изучении ХМЛ, была сформирована для пересмотра существующих канадских рекомендаций по лечению ХМЛ, и включения данных по новому ингибитору киназы дазатинибу. Поскольку, дазатиниб можно использовать в качестве второй линии терапии, то существует явная необходимость внести ясность в вопросы по его применению в Канаде.

Дазатиниб показан для лечения ХМЛ у взрослых (стадии ХФ, ФА или БК) в случае развития резистентности к предыдущей терапии или ее непереносимости, включая применение иматиниб мезилата [5]. Резистентность к иматинибу стала серьезной клинической проблемой при лечении ХМЛ [6,7]. Резистентность к иматинибу может быть следствием клональной пролиферации лейкозных клеток, содержащих точечные мутации в домене ABL-киназы 10. Эти мутации приводят к аминокислотным заменам, подавляющим связывание иматиниба с ABL. Также было показано, что резистентность к иматинибу возникает за счет геномной амплификации гена BCR-ABL и потенциально за счет гипер/гипо-экспрессии некоторых транспортеров, отвечающих за транспорт препарата из клетки и в клетку [8,11]. Далее, при распространенном ХМЛ, резистентность к иматинибу наблюдалась за счет клональной прогрессии, связанной с появлением новых хромосомных аномалий в клетках с положительной Филадельфийской хромосомой [12].

Резистентность к иматинибу может носить первичный (исходный) характер, или же быть вторичной (т.е. приобретенной). Первичная резистентность определяется как отсутствие эффекта с самого начала лечения препаратом, в то время как вторичная резистентность представляет собой потерю эффекта после того, как на лечение был получен ответ [13]. В исследовании IRIS с иматинибом и исследовании START с дазатинибом была разработана классификация резистентности и описан подбор больных за счет определенных протоколом конечных результатов (таблица 2).

Таблица 2
Резистентность к иматинибу, определенная протоколом

Протокол	Клиническое описание
Протокол IRIS	Прогрессирование заболевания Потеря CHR/MCR Повышение содержания лейкоцитов
Протоколы с дазатинибом	Повышение содержания лейкоцитов после начала применения иматиниба Недостижение CHR после 3-6 месяцев лечения иматинибом Потеря CHR в ходе лечения иматинибом Недостижение цитогенетического ответа через 6 месяцев лечения иматиниба Недостижение MCR после 12 месяцев лечения Потеря MCR в ходе лечения иматинибом Прогрессирование заболевания Отсутствие ответа на иматиниб после, как минимум, 4 недель лечения в дозе >600 мг/день

Рекомендуемый профиль резистентного к иматинибу больного для потенциального лечения дазатинибом можно резюмировать следующим образом:

Хронический миелолейкоз, хроническая фаза:

CHR через 3 месяца
Любого цитогенетического ответа через 6 месяцев
MCR через 12 месяцев##

- По выбору: больные, получавшие лечение иматинибом и не достигшие сформулированных выше критериев при дозе 400 мг/день, и не переносящие иматиниб в дозе 800 мг/день

## Большинство больных в ХФ-ХМЛ с MCR в течение 12 месяцев достигают CCR длительностью до 18 месяцев.

- Молекулярный рецидив (персистирующее увеличение уровня транскрипта на величину ≥ 0,5 логарифма)

- Цитогенетический рецидив (изменение в классе клеток или увеличение содержания Ph+ клеток на величину ≥ 30%)

Хронический миелолейкоз, фаза акселерации/бластный криз (ФА/БК-ХМЛ):

- Отсутствие ответа после ≥ 4 недель лечения при дозе > 600 мг/день

- Недостижение CHR в ФА или CHR/ОПЛ (отсутствие признаков лейкоза) при БК через 3 месяца §§

§§ Вопрос о лечении дазатинибом следует рассмотреть при неполном ответе через 1 месяц при отсутствии дальнейшего улучшения.

- Молекулярный рецидив (персистирующее увеличение уровня транскрипта на величину ≥ 0,5 логарифма)

- Цитогенетический рецидив (изменение в классе клеток или увеличение содержания Ph+ клеток на величину ≥ 30%)

- Как и ранее, следует соблюдать рекомендации CCGM-CML по мониторингу лечения

- Несмотря на международные споры по достижению CCR или MMR в связи с общей выживаемостью, мы продолжаем рекомендовать проводить молекулярный мониторинг, чтобы более определенно оценить эти конечные точки при длительных сроках, поскольку тенденции на ранних этапах могут говорить о потере ответа.

Непереносимость иматиниба

Дазатиниб показан больным с непереносимостью иматиниба [5]. Непереносимость иматиниба в пятилетнем исследовании IRIS была продемонстрирована у ряда больных, прекративших лечение иматинибом в качестве терапии первой линии за счет побочных эффектов, отсутствия эффективности, прогрессировании болезни и других причин [13]. Определение непереносимости иматиниба, как критерия для включения больного в исследование START с дазатинибом (больные с ХФ-ХМЛ), включает: негематологическую токсичность ≥ 3 степени, или гематологическую токсичность 4 степени продолжительностью более 7 дней, или же любую негематологическую токсичность 2 степени, продолжительностью более 39 дней [5,13-15]. В исследованиях START с дасатинибом при ФА/БК/ЛБ-ХМЛ непереносимость иматиниба определяется как состояние, требующее снижения дозы иматиниба менее 400 мг/день, или прекращения применения иматиниба в связи с его токсичностью [5,16].

Побочные эффекты, связанные с иматинибом, являются, в основном, легкими или умеренными (1 и 2 степень) [13,17-19]. Обычные побочные эффекты включают задержку жидкости в организме, миелосупрессию, тошноту, рвоту, чувство усталости, судороги, головные боли, боли в суставах, сыпь и повышение ферментов АлАТ/АсАТ [13,17-19], причем кумулятивная негематологическая токсичность 3-4 степени отмечалась у 41% больных в хронической фазе заболевания [17]. Миелосупрессия 3-4 степени отмечается чаще у больных ХМЛ на более поздних стадиях 19.

Рекомендуемый профиль больного с непереносимостью иматиниба, для возможного назначения дазатиниба можно описать следующим образом:

Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, не реагирующая на симптоматическое лечение или на коррекцию дозы до 300 мг.

Гематологическая токсичность 4 степени, продолжающаяся > 7 дней.

Продолжительная негематологическая токсичность 2 степени, с выраженной симптоматикой

Длительное снижение дозы до значений 70 лет чувствовали себя удовлетворительно при дозе 300 мг/день) или отмена препарата из-за токсичности (снижение дозы может варьировать, когда имеется возможность определять концентрации в сыворотке/плазме)

Следует придерживаться рекомендации CCGM-CML по мониторингу терапии

Подбор дозы дазатиниба

Результаты исследований I и II фазы показали, что азатиниб следует применять в дозе 70 мг два раза в день. Эта доза была повышена до 90 мг два раза в день у больных в ХФ и до 100 мг два раза в день у больных в ФА/БК по данным исследований START при плохом терапевтическом ответе. В исследованиях START при токсичности дазатиниба назначались более низкие дозы (50 мг и 40 мг два раза в день) [15-16,20-21]. Однако результаты недавних клинических исследований, проведенных в рамках фазы III показали, что эффективность дозы 100 мг один раз в день у больных в ХФ и 140 мг – у больных в ФА/БК аналогична, а токсичность меньше, по сравнению назначением препарата два раза в день, описанным в монографической публикации по препарату 22. В поддержку схем применения дазатиниба, использованных в фазе III, свидетельствует наблюдение, согласно которому среднесуточная доза у больных в ХФ относительно к исходной дозе составляла, приблизительно 100 мг/день [15]. Среднесуточная доза для больных ХМЛ на более поздней фазе была повышена и составляла 140 мг/день [16]. Кроме того, у больных, получавших препарат один раз в день отмечалась меньшая миелосупрессия, задержка жидкости в организме и желудочно-кишечные кровотечения по сравнению с больными, получавшими препарат два раза в день 23. Несмотря на показанное снижение побочных эффектов, для того, чтобы оценить продолжительность/устойчивость ответа при использовании указанных схем приема один раз в день потребуются более длительные сроки клинических наблюдений.

В других клинических исследованиях CHR и MCR наблюдались у больных в ХФ, принимавших дазатиниб один раз в день в дозах 15 мг/день и 50 мг/день соответственно [24]. CHR и MCR у больных в ФА отмечались при малых дозах, составлявших 35 мг два раза в день [24]. Кроме того, корректировка дозы в связи с побочными эффектами, такими как цитопения или кровотечение, могла эффективно достигаться за счет снижения дозы или временного перерыва в лечении [5,24].

Рекомендованная схема для больных ХМЛ, принимающих дазатиниб, резюмирована ниже:

100 мг один раз в день у больных ХМЛ в хронической фазе заболевания
140 мг один раз в день у больных в фазе акселерации или фазе бластного криза

Врач должен помнить, что при использовании схемы один раз в день, подавление BCR/ABL не будет непрерывным [25].

Лечение побочных эффектов дазатиниба

Применение дазатиниба, как и других ингибиторов тирозинкиназы, связано с рядом гематологических и негематологических побочных эффектов. Большинство эффектов, имеющих негематологический характер, носит легкий или умеренный характер – они включают головные боли, диарею, чувство усталости, одышку, кожные высыпание, астению, тошноту, выпот в плевральную полость и периферические отеки [5, 15-16, 20-21]. Наиболее частым гематологическим осложнением, наблюдаемом при применении дазатиниба, является миелосупрессия [5, 15-16, 20-21]. Однако большинство указанных выше осложнений, можно эффективно купировать за счет коррекции дозы, назначения сопутствующей терапии или иных действий.

Миелосупрессия является типичным и ожидаемым побочным эффектом у больных, принимающих дазатиниб, поскольку ген BCR-ABL главным образом отвечает за кроветворение у больных ХМЛ. Содержание Ph+-клеток повышается при прогрессировании ХМЛ, что объясняет повышение миелосупрессии у больных в ФА и БК. Миелосупрессия у больных, получающих дазатиниб, включает нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Частота миелосупрессии по результатам исследования START и фазы III с дазатинибом приведена соответственно в таблицах 3а и 3б.

Таблица 3а
Исходная и связанная с приемом препарата распространенность милосупрессии 3-4 степени в исследованиях START с дазатинибом [15-16,20].

Фаза ХМЛ	Нейтропения исходно	Нейтропения при лечении	Анемия исходно	Анемия при лечении	Тромбоцитопения исходно	Тромбоцитопения при лечении
Хроническая фаза, n = 387	Отсутствует*	47	Отсутствует	20	Отсутствует	47
Фаза акселерации, n = 174	18	91	89	99	45	97
Миелоидный-бластный криз, n = 109	18	64	16	25	43	64
Лимфоидный-бластный криз, n = 48	48	81	4	50	67	88

*Исходные данные по миелосупрессии для исследования START отсутствуют.

Монографическая публикация о препарате СПРАЙСЕЛ® была написана до опубликования клинических данных III фазы (прием дазатиниба 1 раз в день).

Таблица 3б
Исходная и связанная с приемом препарата распространенность миелосупрессии 3-4 степени в клинических исследованиях дазатиниба (фаза III) 23.

Мелосупрессию, связанную с лечением дазатинибом, можно эффективно купировать за счет коррекции доз дазатиниба [5]. Кроме того, новые клинические данные, полученные в фазе III, показали, что начало лечения дазатинибом по схеме один раз в день (100 мг/день) в отличие от схемы два раза в день (общая суточная доза 100 мг/день) приводит к меньшему числу случаев миелосупрессии у больных в ХФ [22].

Данные по коррекции дозы, специфически относящиеся к гематологической токсичности, как это следовало из клинических исследований фазы III, резюмированы в таблицах 4а и 4б.

Таблица 4а
Изменения дозы дазатиниба при гематологической токсичности при ХФ-ХМЛ [26].

Врач-онкогематолог Михаил Фоминых про хронический миелоидный лейкоз

Михаил Фоминых — научный сотрудник Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург. Практикующий онкогематолог, который посвятил свою научную деятельность хроническому миелолейкозу, и в 2016 году защитил на эту тему диссертацию. В ходе дискуссии он раскрыл основные симптомы ХМЛ, рассказал про зоны риска и ограничения, а также объяснил, можно ли родить здорового ребенка с таким диагнозом.

Зачастую самого человека ничего особо не беспокоит. Очень часто пациент попадает к нам от другого специалиста: терапевта или хирурга. Люди сдают плановые анализы и выясняется, что у них повышенное количество белых кровяных телец. Обнаружив повышенные лейкоциты, терапевт или хирург направляет пациента к гематологу.

Если говорить о симптоматике, то это может быть повышенная усталость, потливость, немотивированные подъемы температуры тела до 38 без явных признаков инфекции, тяжесть в левом подреберье за счет того, что селезенка увеличивается в размере. Если следить за здоровьем и каждый год сдавать анализы, то хронический миелоидный лейкоз можно выявить на ранней стадии. На сегодняшний день 95% случаев ХМЛ диагностируется в хронической фазе и только 5% - в запущенных, продвинутых. Это фазы акселерации и бластного криза, когда начинают проявляться симптомы опухолевой интоксикации.

Самый яркий симптом ранней стадии ХМЛ - немотивированная потеря массы тела в течение полугода. Если вы не сидите на диете и не работаете над снижением веса, но теряете килограммы, а помимо этого наблюдается повышенная потливость и температура выше 38 - это повод насторожиться и пойти сдать анализы.

ХМЛ в "продвинутой" стадии проявляется слабостью и повышенной утомляемостью вследствие анемии, может появляться повышенная кровоточивость из десен или из носа, появление синяков. В принципе, эти симптомы характерны для всех гематологических болезней, которые связаны с поражением костного мозга.

На сегодняшний день норма лейкоцитов составляет от 4 до 9 на десять в девятой степени в литре. Но нужно понимать, что эти цифры зависят от многих факторов: перенесенная инфекция, операция. Только по количеству лейкоцитов никто не скажет, что у вас лейкоз - в любом случае необходимо будет провести дополнительное обследование. Если повышенный лейкоцитоз 10-11 проявляется однократно - это еще не повод бежать к гематологу, так как это может быть вполне нормальная реакция организма на перенесенную вирусную или бактериальную инфекцию. Но если в течение трех месяцев наблюдается лейкоцитоз выше 15, то это повод обратиться к гематологу. Мы рекомендуем наблюдать за показателями крови и сдавать анализы хотя бы раз в год, чтобы вовремя выявить сбой и начать лечение, если оно необходимо.

Наследственность здесь не играет абсолютно никакой роли. Если у родителей был ХМЛ, то далеко не факт, что он будет у детей: наследственная теория пока не нашла подтверждения. То же самое касается всех остальных существующих теорий: вирусной, бактериальной.

Не так давно произошла ужасная история, когда больных лейкозом детей выселяли из квартир, потому что жители дома считали, будто рак может передаваться воздушно-капельным путем. Это, разумеется, не так: онкологические заболевания не передаются таким способом. Если бы онкологические болезни передавались воздушно-капельным путем, то я и другие врачи-онкологи уже, наверное, поумирали бы: своего первого онкологического пациента я увидел на третьем курсе, за 15 лет практики я повидал их тысячи и пока, к счастью, жив, здоров и не имею никакого онкологического диагноза.

После получения ионизирующего излучения риск действительно повышается: после Чернобыля, Хиросимы и Нагасаки отмечался всплеск развития острых лейкозов. Это подтвержденный факт, но наследственность на возникновение лейкозов никаким образом не влияет. Другие теории пока тоже не нашли подтверждения. Врачи, к сожалению, пока не выявили причину.

Да, это именно так. Я сейчас сижу перед вами, а вы сидите за своими гаджетами, и внутри каждого организма прямо в это время происходит энное количество мутаций. Это случается, пока мы спим, едим, идем по улице. Пока наша иммунная система справляется с возникающими мутациями, все хорошо. Когда возникает сбой и система перестает справляться, начинает развиваться опухолевый процесс. В случае с гематологическими болезнями, для этого достаточно мутации одной клетки. И это действительно, как кирпич на голову. Хронический лейкоз возникает спонтанно, мы не можем его спрогнозировать.

В первой линии терапии назначается Иматиниб. Если до 1999-го года после постановки диагноза пациенты проживали 3-4 года, то сегодня можно говорить о 20-летней выживаемости. Пациенты с ХМЛ продолжают жить полноценной спокойной жизнью и умирают также, как их сверстники от сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и так далее. Лечение Иматинибом происходит амбулаторно. Пациент получает препарат в аптеке, принимает дома и живет, в общем, как совершенно обычный человек. Помимо Иматиниба, существуют препараты второго и третьего поколения. И даже уже четвертого, они пока проходят клинические исследования.

При лечении новыми препаратами, которые проходят клинические исследования, необходимо применять контрацептивы, потому что мы пока не знаем, как эти новые лекарства могут повлиять на плод. В случае с уже хорошо известными, необходимо принимать решение совместно с лечащим врачом, гематологом и гинекологом, ведущим беременность. Например, у Екатерины Юрьевны Челышевой, которая работает в НМИЦ гематологии, огромный опыт и большой регистр пациенток с хроническим миелолейкозом, которые забеременели и родили здоровых детишек. Если ситуация позволяет безопасно отменить терапию на время зачатия и хотя бы первый триместр, необходим ежемесячный мониторинг. Если мы видим, что молекулярный ответ потерян, то по жизненно важным показаниям терапию придется вернуть.

Полная отмена происходит, к сожалению, не так быстро, как нам хотелось бы. В случае с ингибиторами тирозинкиназы первого поколения – чуть дольше. Со вторым поколением – чуть раньше: примерно от трех до пяти лет постоянного приема. Достигаем молекулярного ответа, отменяем терапию, и там - пожалуйста. Снимаем ограничения в плане беременности и вообще, в принципе, большинство ограничений. Это обычный выздоровевший человек, излеченный от онкологического заболевания. Беременеть – можно. Единственное, что требуется - постоянный мониторинг со стороны именно гематолога.

Лечение препаратами второго и последующих поколений позволяют сохранить репродуктивные функции, хотя раньше это казалось нонсенсом. Сейчас даже в рекомендациях по лечению онкологических заболеваний рекомендовано обсудить с пациентами их репродуктивные планы, и только после этого назначать препарат. Сегодня существуют препараты, которые не так сильно влияют на фертильность, и у женщины остается возможность забеременеть и выносить здорового ребенка. Сейчас сохранение репродуктивных функций является нормой и одной из целей при лечении больных с ХМЛ. Это ли не счастье?

Я так радужно говорю о том, что все победили, все выиграли, но чтобы этого добиться, необходимо тесное сотрудничество между лечащим врачом и самим пациентом. Какие-либо изменения в жизни необходимо обсуждать с лечащим врачом, нельзя принимать решения самостоятельно - только после консультации с лечащим врачом.

Единственное строгое ограничение, которое действительно существует, - это употребление грейпфрутового сока. Это категорически запрещено. Если упростить, грейпфрутовой сок влияет на усваиваемость препаратов с ингибиторами тирозинкиназы, и они становятся неэффективными: то есть, ты принимаешь лекарство, а оно не действует так, как должно. Также существует ряд препаратов, которые могут усиливать эффект препаратов или снижать его, поэтому перед началом лечения у гематолога необходимо сообщить о всех лекарствах, которые вы принимаете постоянно. Если длительность приема препаратов не превышает неделю, то это ни на что не влияет, но если терапию назначают на постоянной основе, то может возникнуть конфликт. Особенно это касается гипотензивных препаратов для нормализации давления.

Если говорить о спорте, то можно постепенно возвращаться к нему после того, как всё - размеры селезенки, анализ крови, общее самочувствие - нормализуется. Умеренные физические нагрузки - это пожалуйста. Наши коллеги из США недавно провели исследования, которые доказали, что занятия йогой, дыхательные упражнения, цигун позитивно сказываются на качестве жизни пациентов с миелопролиферативными заболеваниями.

Этот вопрос до конца неясен. Раньше каждый онкологический диагноз ставил крест на любой физиотерапии, любом санаторно-курортном лечении. Сейчас единственное, что я запрещаю всем, и не только своим пациентам, но и здоровым здоровым людям – избегать повышенного излучения солнечных лучей. В море купайтесь, сколько влезет, но от солнца следует закрываться. И мы сейчас говорим не только о тех, кто находится в ремиссии, но и о тех, кто находится на лечении, принимает медикаменты. Если чувствуете себя хорошо, анализ крови нормальный, то море - пожалуйста. Но вот активного солнца следует избегать - это пагубно сказывается на всех без исключения. Повышенное воздействие солнечных лучей, ультрафиолета повышает риск развития меланомы. Это доказано.

Хронический миелолейкоз - это заболевание, с которым можно жить, и мы этому учим. Существуют школы для диабетиков, школы для больных с артериальной гипертензией, а мы теперь проводим школы для больных с хроническим миелолейкозом: читаем лекции, консультируем больных, образовываем, чтобы они знали про болезнь больше, чем мы. При ХМЛ необходимо мониторить свое состояние и раз в полгода сдавать контрольные анализы. Сейчас проводятся общемировые исследования по поводу возможности полной отмены терапии. Примерно половине пациентов терапию отменяют. В другой половине случаев в течение первого полугода, к сожалению, приходится вернуться к терапии, потому что возникает рецидив. Все очень индивидуально.

13 марта 2020 г. 9:07

Пациенты с раком имеют подавленную иммунную систему и более восприимчивы к инфекциям.

12 марта 2020 г. 8:26

Исследователи представили структуру и механизм белков, которые экспрессируются при различных формах рака и связаны с плохим прогнозом пациента.

9 марта 2020 г. 12:07

В низких дозах тетродотоксин заменяет опиоиды для облегчения боли, связанной с раком.

5 марта 2020 г. 14:24

Новый метод картирования сил, которые кластеры клеток оказывают на микроокружение, может помочь в изучении развития тканей и метастазирования рака.

В процессе лечения миелолейкоза хронического в клинике Ассута применяют несколько методов – таргетную терапию, химиотерапию, облучение и пересадку стволовых клеток. Выбор вариантов терапии обусловлен фазой ХМЛ.

Таргетная терапия

Целевая терапия представляет собой базовый метод в лечении данного заболевания.

Патологические клетки имеют онкоген BCR-ABL, который производит белок (вид тирозинкиназы), способствующий росту и развитию болезни. Препараты, известные как ингибиторы тирозинкиназы, направленные на подавление активности белка, являются стандартом лечения миелолейкоза хронического:

Иматиниб (Гливек)
Дазатиниб (Спрайсел®)
Тасигна (Нилотиниб)
Bosutinib (Bosulif®)
Понатиниб (Iclusig)

Все они могут привести к серьезным и даже смертельным последствиям при взаимодействии с некоторыми биодобавками или даже продуктами (грейпфрутом или гранатом). По этой причине врач должен иметь список лекарств и биологически активных добавок, которые принимает пациент.

Кроме того, ингибиторы тирозинкиназы способны нанести вред плоду, если лечение осуществляется во время беременности. Эти препараты демонстрируют большую эффективность при лечении миелолейкоза в хронической фазе, но они также могут помочь пациентам на более поздних стадиях заболевания в течение некоторого времени.

Это было первое лекарственное средство, направленное на угнетение активности белка BCR-ABL, и быстро стало стандартом лечения пациентов с ХМЛ. Иматиниб известен как ингибитор тирозинкиназы первого поколения.

Почти у всех больных с ХМЛ организм отвечает на лечение гливеком на протяжении многих лет. Избавить от заболевания это лекарство не может, поэтому пациенты должны принимать его неопределенный срок или пока не перестанет оказывать воздействие. Прием иматиниба осуществляется перорально, как правило, один раз в день с пищей.

Общие нежелательные последствия терапии включают расстройства пищеварительного тракта (диарею, тошноту) мышечные боли и утомляемость. В основном они достаточно мягкие. У 30% людей отмечаются кожные высыпания с зудом. При необходимости большинство этих симптомов можно эффективно лечить.

Еще одним распространенным побочным эффектом является накопление жидкости вокруг глаз, в области ног или живота, в редких случаях - в легких или вокруг сердца, что может вызвать проблемы с дыханием. Некоторые исследования предполагают, что скопление жидкости провоцируется воздействием иматиниба на сердце, хотя наблюдается редко. Пока неясно, насколько это серьезно, и уйдет ли побочный эффект, если лечение остановят. В случае если пациент принимает иматиниб и отмечает внезапное увеличение веса или скопление жидкости в любой точке тела, затрудненное дыхание, следует обязательно рассказать об этом врачу.

Другое возможное нежелательное последствие приема – снижение количества белых клеток крови и тромбоцитов. Если это происходит в начале лечения, то причина может заключаться в развитие злокачественного процесса. В таком случае показатели крови с течением времени придут в норму. Когда анализы показывают очень низкие уровни клеток крови, врач на короткое время может рекомендовать остановить терапию. В прошлом при недостатке эритроцитов применяли фактор роста, способствующий их выработке - эритропоэтин (Procrit®) или дарбэпоэтин (Аранесп°), но сейчас данные препараты задействуют все реже. Вместо этого могут понизить дозу иматиниба для улучшения показателей крови.

У некоторых пациентов иматиниб перестает оказывать действие. Это состояние называют устойчивостью. Предполагают, что причиной являются мутации в генах клеток ХМЛ. Иногда ее преодолевают путем увеличения дозы лекарства. Но в ряде случаев возникает потребность в смене медикамента.

Другое противоопухолевое средство, направленное на действие белка BCR-ABL. Его называют препаратом второго поколения, т.к. дазатиниб появился после гливека. Прием осуществляется перорально, чаще одна таблетка в день. Показания:

Первоначальное лечение миелолейкоза.
Непереносимость побочных действий иматиниба.
Неэффективность лечения иматинибом.

Потенциальные побочные эффекты:

накопление жидкости;
снижение количества кровяных клеток;
расстройства ЖКТ;
высыпания на коже;
плеврит – скопление жидкости вокруг легких – серьезное осложнение. Чаще всего он встречается у пациентов, которые принимают лекарство два раза в день. Жидкость могут дренировать посредством иглы, а также уменьшать дозу лекарства.

Противоопухолевый препарат из класса ингибиторов тирозинкиназы, его также относят ко второму поколению. Показания к применению:

Первоначальное или отправное лечение миелолейкоза.
Противопоказания или устойчивость к гливеку.

Побочные эффекты достаточно мягкие, но, тем не менее, может развиваться скопление жидкости, сокращение клеток крови, нарушения в работе пищеварительного тракта (тошнота, диарея). Также нилотиниб способен повлиять на ритм сердца, вызывая синдром удлиненного интервала QT. Обычно при этом не наблюдается каких-либо симптомов, но последствия могут быть серьезными и даже закончится летальным исходом. Поэтому пациентам следует делать кардиограмму перед приемом нилотиниба, а затем в процессе лечения. Эта проблема с сердечным ритмом иногда возникает в результате взаимодействия данного лекарства с другими медикаментами или биодобавками, поэтому важно, чтобы врач был осведомлен о приеме различных лекарственных и нелекарственных средств.

Босутиниб (bosutinib) – препарат, ингибирующий активность тирозинкиназы.

Отрицательные явления приема обычно слабо выражены. К ним относят расстройства ЖКТ (диарею, болевые ощущения, рвоту, тошноту), высыпания, слабость и утомляемость, низкий уровень кровяных клеток крови. Реже босутиниб способен стать причиной скопления жидкости, серьезных аллергических реакций и трудностей в работе печени. Постоянно выполняются анализы крови, проверяющие функционирование печени и показатели крови.

Это препарат нового поколения из категории ингибиторов, подавляющих активность тирозинкиназы. Способен спровоцировать серьезные осложнения, поэтому рекомендуется пациентам с ХМЛ в случаях, когда другие лекарственные средства из данной группы не оказывают действия, или злокачественные клетки обладают генетической мутацией T315I, развивающейся при лечении ингибиторами и создающей устойчивость к их действию.

Основная часть нежелательных последствий лечения достаточно слабо выражена – утомляемость, высыпания, головные боли, болевые ощущения в животе. Часто наблюдается повышенное давление крови, возможно, потребуется назначение лекарственных средств. Отмечается значительная вероятность тромбоза, что может спровоцировать инсульты и инфаркты, закупорку артерий конечностей (в редких случаях возникает необходимость ампутации). При лечении тромбоза могут потребоваться операции или другие процедуры. Данный риск выше у больных пожилого возраста, когда имеет место высокое кровяное давление, повышенное содержание холестерина или диабет, а также после инфаркта, инсульта или нарушений кровообращения.

В более редких случаях понатиниб способен повредить сердце, спровоцировав хроническую сердечную недостаточность, ухудшить работу печени (печеночную недостаточность), поджелудочной железы (панкреатит).

Лечение хронического миелолейкоза интерфероном

Интерфероны представляют собой семейство веществ (белков-гликопротеидов), которые вырабатываются естественным путем иммунной системой. Интерферон-Альфа наиболее часто используется в лечении миелолейкоза хронического (ХМЛ). Это вещество уменьшает рост и деление лейкозных клеток. Интерферон когда-то считался лучшим средством при ХМЛ, но иматиниб (Гливек®) доказал большую эффективность. Теперь ингибиторы тирозинкиназы являются основой лечения, и интерферон используется редко.

Обычно его назначают в виде ежедневных подкожных инъекций. В процессе лечения миелолейкоза хронического интерферон дают в течение нескольких лет.

Препарат может вызвать некоторые побочные эффекты. Они включают в себя "гриппоподобные" симптомы - боли в мышцах и костях, лихорадку, головные боли, усталость, тошноту и рвоту. Могут наблюдаться проблемы с мышлением и сосредоточением. Возможно снижение уровня клеток крови. Эти эффекты продолжаются до тех пор, как препарат используется, с течением времени состояние нормализуется. Тем не менее, некоторым пациентам бывает тяжело справляться с этими нежелательными последствиями лечения, что может потребовать прекращения терапии.

Химиотерапия при лечении миелолейкоза хронического в Ассуте

Химиотерапия применяет противораковые препараты, которые поступают в организм внутривенно или перорально. Эти лекарства попадают в кровоток и достигают всех участков тела, поэтому данный метод является полезным при лейкозе, поскольку он воздействует на весь организм. Любой препарат, который используется с целью лечения рака (включая ингибиторы тирозинкиназы), могут относить к химиопрепаратам, но в данном аспекте химиотерапия рассматривается как применение обычных цитостатических средств, которые убивают быстрорастущие и быстро делящиеся клетки.

Химиотерапия когда-то была одним из основных методов лечения миелолейкоза хронического, сегодня она используется гораздо реже, поскольку доступны такие ингибиторы тирозинкиназы, как иматиниб (Гливек®). Его рекомендуют в тех случаях, когда оказывается неэффективной таргетная терапия. Кроме того, цитостатики применяют как часть лечения при трансплантации стволовых клеток.

Гидроксикарбамид (гидроксимочевина) принимается в виде таблеток, может помочь снизить очень высокий уровень лейкоцитов и уменьшить увеличенные размеры селезенки. К другим цитостатикам при ХМЛ относят цитарабин (Ара-с), бусульфан, циклофосфамид (цитоксан®) и винкристин (онковин).

Omacetaxine (Synribo®) был одобрен для лечения миелолейкоза хронического, резистентного к применению ингибиторов тирозинкиназы. Он может помочь некоторым пациентам с мутацией T315I.

Помимо уничтожения злокачественных клеток химиопрепараты затрагивают здоровые клетки в организме, которые быстро делятся и растут. Это приводит к таким отрицательным явлениям, как расстройства пищеварительного тракта (рвота, тошнота, утрата аппетита), язвенное поражение полости рта, выпадение волос; пониженные уровни лейкоцитов (риск инфицирования), эритроцитов (анемия), тромбоцитов (тромбоцитопения).

Выраженность и число побочных эффектов обусловлено типом и дозой цитостатиков, продолжительностью их приема.

К примеру, винкристин может вызвать повреждение нервов (невропатию), что приводит к покалыванию, онемению, болевых ощущениям в конечностях. Бусульфан в редких случаях способен спровоцировать повреждение легких. Перед началом лечения команда врачей, работающая с пациентом, рассказывает о препаратах и их побочных действиях. По преимуществу симптомы наблюдаются в течение короткого времени, но иногда они приобретают постоянный характер. Когда данные признаки возникают, очень важно сообщать об этом специалистам, поскольку они могут применить меры по уменьшению или предотвращению побочных эффектов.

Если после лечения миелолейкоза химиотерапией количество лейкоцитов снижается до критического, врачи могут назначить лекарства, известные как факторы роста - Нейпоген и ГМ-КСФ (Leukine®), способствующие увеличению белых клеток крови и уменьшающих вероятность инфекции.

При низком содержании тромбоцитов назначаются соответствующие препараты, и может быть проведено переливание эритроцитарной массы.

Лучевая терапия в лечении миелолейкоза хронического в Ассуте

Радиотерапия – это лечение злокачественных заболеваний с помощью высокоэнергетических лучей или их частиц. Обычно лучевая терапия не является частью основного лечения хронического миелоидного лейкоза, но применяется в определенных ситуациях.

При возникновении опухолей внутренних органов развиваются симптомы, к примеру, если увеличивается селезенка. Вызываемое ею давление на другие органы способно повлиять на аппетит. Если с целью уменьшения данных признаков оказывается неэффективной химиотерапия, рассматривается в качестве варианта облучение селезенки.

Лучевая терапия принесет пользу при лечении болей в костях, вызванных ростом лейкозных клеток в костном мозге.

Иногда перед трансплантацией стволовых клеток дают радиотерапию в малых дозах на организм в целом.

Основные краткосрочные побочные эффекты лучевой терапии отчасти зависят от того, какая область подвергалась обработке:

Усталость – распространенное нежелательное последствие лечения миелолейкоза хронического.
Изменения кожного покрова в области терапии варьируются от легкого покраснения до образования волдырей и шелушения.
Если излучение направлено на зону головы или шеи, возможно воспаление слизистой оболочки полости рта и горла.
Облучение живота или таза может вызвать тошноту, рвоту и/или диарею.
Когда лучевой терапии подвергаются большие участки тела, возможно повреждение костного мозга и, соответственно, снижение показателей крови.

Хирургия в лечении миелолейкоза хронического в Ассуте

Лейкозные клетки имеют тенденцию к широкому распространению по всему костному мозгу и другим органам, поэтому хирургия не применяется в лечении миелолейкоза. В процессе диагностики также редко играет какую-либо роль, так как анализ крови или аспират костного мозга и биопсия, как правило, дают нужную информацию для подтверждения диагноза.

Если лейкоз распространяется на селезенку, орган может стать достаточно большим и оказывать давление на близлежащие органы, вызывая симптомы. Когда химиотерапия или облучение не помогают сократить размеры селезенки, ее могут удалить хирургическим путем. Эта операция называется спленэктомия.

Также спленэктомия может повысить уровень клеток крови и снизить потребность в донорской крови. Одна из функций органа – удаление старых клеток крови из кровотока. Лейкоз или другие заболевания способны стать причиной излишней активности селезенки, что приведет к недостатку эритроцитов или тромбоцитов. У некоторых пациентов резекция органа повышает количество эритроцитов и тромбоцитов в крови.

У большинства людей не возникает проблем после удаления селезенки. Увеличивается риск определенных бактериальных инфекций, поэтому врачи часто рекомендуют специальные вакцины.

Трансплантации стволовых клеток для лечения миелолейкоза хронического

Обычные дозы цитостатиков вызывают повреждения костного мозга, поскольку его клетки также быстро делятся, как и злокачественные. Хотя высокодозная химиотерапия более эффективна в лечении лейкоза, ее не рекомендуют, поскольку это вызовет критический дефицит клеток крови.

При пересадке стволовых клеток повышенные дозы цитостатических средств дают, чтобы уничтожить патологические клетки. Также иногда назначается облучение всего тела. Данное лечение миелолейкоза избавляет от раковых клеток, но и повреждает здоровые клетки костного мозга. Процедура трансплантации восстанавливает орган.

Гемопоэтические стволовые клетки получают из периферической крови или костного мозга. Пересадка костного мозга в большей степени была распространена в прошлом, сейчас она все больше заменяется трансплантацией стволовых клеток из периферической крови.

Аутологичная пересадка предполагает использование собственных гемопоэтических клеток из крови или костного мозга. Сложность в том, что патологические клетки могут быть изъяты вместе с остальными.
Аллогенная пересадка применяет донорские стволовые клетки. Донор должен обладать сходной генетической структурой. Хорошим вариантом является близкий родственник – сестра или брат. Редко возможно найти совместимого донора, который не является родственником.

Вторая процедура является основной при лечении миелолейкоза хронического. Тем не менее, она способна вызывать очень серьезные нежелательные последствия, поэтому не рассматривается для пациентов пожилого возраста или тех, кто имеет иные тяжелые заболевания.

При таких современных препаратах, как иматиниб, пересадка стволовых клеток в лечении миелолейкоза хронического используется все реже. Врачи рекомендуют ее молодым пациентам, особенно детям. Преимуществом является наличие совместимого донора – брата или сестры. Трансплантацию также советуют, когда ХМЛ не реагирует на таргетные препараты.

Лечение острого лимфобластного лейкоза в Израиле

Лечение острого лимфобластного лейкоза в Израиле посредством химиотерапии, стероидов, факторов роста, лучевой терапии и трансплантации костного мозга или стволовых клеток.

Лечение рака в Израиле

Вам требуется лечение рака в Израиле? Звоните в Ассуту. Мы гарантируем оперативное решение проблем со здоровьем.

ЗАЯВКА НА ЛЕЧЕНИЕ

Отправляя форму Вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности

Читайте также: